Neoplasias Hematológicas.

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1 Neoplasias Hematológicas. Marcos Fleury Faculdade de Farmácia UFRJ Neoplasias Hematológicas. São doenças causadas pela proliferação descontrolada de células c hematológicas malignas ou incapacidade da medula de produzir a quantidade de células c adequada. Podem ser estudadas através s da microscopia ótica, colorações especiais, reações imunológicas (citometria), técnicas t citogenéticas ticas (cariotipagem), e PCR. A medula óssea é a principal afetada nestas enfermidades e seu exame é necessário para o diagnóstico.

2 Neoplasias Hematológicas. Normal Neoplasia QT Óbito Neoplasias Hematológicas. Remissão hematológica ausência de doença à inspeção citológica (baixa sensibilidade). Carga tumoral quantidade de células c malignas num dado momento da doença. Sintomatologia quando o clone maligno atinge de a células. Sem tratamento células incompatível com a vida. Doença a residual vigilância imunológica. Imunodeficiências e transplantes risco de desenvolvimento de neoplasias de células c B (50X).

3 Neoplasias Hematológicas x Morte Detecção clínica Remissão hematológica Remissão citogenética tica Remissão imunológica (citometria) Remissão molecular (PCR) (Zago MA, 2001) Neoplasias Hematológicas. Detecção de Doença a Residual MínimaM Morfologia - sensibilidade (1cel/100), especificidade. Falso negativo. Imunofenotipagem marcadores peculiares (1 cel/ ) com 3 marcadores (1cel/ ). Citogenética tica - especificidade (ex. cromossomo Ph), baixa sensibilidade (1cel/100). Hibridização in situ Fluorescente (Fish) sonda + fluorocromo. PCR - sensibilidade (1 cel/10 6 ). Localiza alterações cromossomiais ou seqüências anormais

4 Neoplasias Hematológicas. Normal Proliferação Diferenciação Oncogene Antioncogene Neoplasia Apoptose Regulador da apoptose Oncogenes Crescimento celular Anti-oncogenes Supressores de tumor Neoplasias Hematológicas. leucócitos malignos (MO e SP) Substâncias inibidoras Inibição física Fisiopatologia das Leucemias Infiltração de órgãos Fígado, baço, linfonodos, meninges pele e testículos Insuficiência medular Anemia Neutropenia Trombocitopenia

5 Neoplasias Hematológicas. Apresentação Doença Aguda Doença Crônicas Início Curso clínico Idade Leucometria Celularidade Neutropenia Anemia Plaquetas Organomegalia Agudo Semanas Todas N,A ou D Blastos Presente Presente Diminuídas Discreta Insidioso Anos Adultos A Maduras Ausente Presente N ou A Severa Neoplasias Hematológicas: Classificação. Neoplasias Hematológicas Leucemias Agudas Síndromes Mielo-proliferativas Síndromes Mielo-displásicas Síndromes Linfo-proliferativas

6 Leucemias agudas. As leucemias agudas resultam de uma proliferação clonal de células c imaturas, com pouca ou nenhuma maturação na medula óssea (blastos). De acordo com o grupo FAB, a presença a de mais de 25% de blastos na MO é considerado como critério rio diagnóstico de LA. Antígenos determinantes CD13, CD33, CD117 e mieloperoxidase. Anormalidades citogenéticas ticas caracterizam alguns dos subtipos. A classificação é feita pela morfologia, citoquímica, citogenética tica e imunofenotipagem. Leucemias agudas. Significado da leucemia aguda em adulto. É uma urgência hematológica. É fatal em semanas sem tratatmento. Alta taxa de mortalidade durante a quimioterapia. A notificação deve ser feita imediatamente se houver suspeita da doença.

7 Leucemia linfoblástica aguda. Representa cerca de 75% das leucemias em crianças. as. Os linfoblastos são 2 a 3 vezes maiores que os linfócitos com citoplasma escasso de coloração azul-pálida, lida, cromatina densa, uniforme e nucléolo pouco aparente. LLA: Classificação FAB L1 L2 L3 Tamanho pequeno. pequeno. grande. Núcleo regular, com ou irregular, sem endentação. endentado. regular,oval ou redondo. Cromatina fina ou em grumos. fina. homogênea. Nucléolo invisível. vel. 1 ou 2 visíveis. veis. 1 ou 2 visíveis. veis. Citoplasma escasso, levemente azulado. moderado, levemente azulado. hiperbasófilo e vacuolizado.

8 Leucemia linfoblástica aguda. L1 Leucemia linfoblástica aguda. L2

9 Leucemia linfoblástica aguda. L3 LLA: Classificação imunológica. L1 L2 L3 Célula Pré-B B precoce 90% 10% 0% Célula Pré-B 90% 10% 0% Célula B 10% 15% 75% Célula T 95% 5% 0%

10 LLA: Aspectos clínicos. Cansaço 92% Dor óssea ou articular 79% Febre sem infecção 71% Perda de peso 66% Púrpura 51% Infecção 17% LLA: Aspectos laboratoriais. Anemia normocrômica Ht < 30% 65% e normocítica. Ht > 30% 35% Plaquetas. < 50 62% (x10 9 /L) % >150 8% Leucometria < 10 40% (x 10 9 /L) % % >100 11% Granulócitos < 1 73% (x 10 9 /L) 1-2 9% > 2 18%

11 LLA: Diferenciação linfóide. ide. Linhagem B - 80 a 85% dos casos. Linhagem T 15 % dos casos. Importância terapêutica no reconhecimento de leucemias derivadas s de precursores B ou linfócitos B ou T maduros. Citogenética tica e genética molecular análise do cariótipo evidenciando alterações estruturais em 80 % dos casos (inversões, deleções e translocações) Leucemia mieloblástica aguda. Morfologia. Blastos com características mielóides, ides, alguns exibindo bastonetes de Auer.

12 Leucemia mieloblástica aguda. Classificação morfológica dos blastos mielóides. ides. Blastos Tipo I Apresentam pouca diferenciação, sem granulações citoplasmáticas. ticas. Blastos Tipo II Alguma diferenciação presente; pequena quantidade de granulações citoplasmáticas. ticas. Blastos Tipo III Células bem diferenciadas apresentando evidente granulação no citoplasma. LMA: Classificação FAB. Classificação % de casos Prognóstico M0 - Mínima diferenciação 5% Ruim M1 - Sem maturação 15% Médio M2 - Com maturação 25% Bom M3 Promielocítica 15% Muito bom M4 - Mielomonocítica 20% Médio M5 - Monocítica 10% Médio M6 Eritroleucemia 5% Ruim M7 Megacarioblástica 5% Ruim

13 Leucemia mieloblástica aguda. M0 M0 - Mínima diferenciação 30% das células c nucleadas são blastos Tipo I. < 3% dos blastos são MP / SB positivos. 20% dos blastos são positivos para antígenos mielóides ides e negativos para Ag linfóides. ides. Leucemia mieloblástica aguda. M1 M1 Sem maturação 30% das células c nucleadas são blastos Tipo I e Tipo II 90% das células c não eritróides ides são blastos. 3% dos blastos são positivos para SB / MP.

14 Leucemia mieloblástica aguda. M2 M2 Com maturação 30% das células c nucleadas são blastos Tipo I e Tipo II < 90% das células c não eritróides ides são blastos. 10% das células c não eritróides ides são promielócitos ou granulócitos mais maduros. < 20% das células c não eritróides ides são da linhagem monocítica. > 85% das células c leucêmicas são positivas para SB / MP. Leucemia mieloblástica aguda. M3 M3 - Promielocítica hipergranular 30% dos blastos são promielócitos hipergranulares. Bastonetes de Auer isolados ou múltiplos. m > 85% das células c leucêmicas são positivas para SB / MP.

15 Leucemia mieloblástica aguda. M3V M3V - Promielocítica microgranular 30% dos blastos são promielócitos microgranulares. Bastonetes de Auer são raros. > 85% das células c leucêmicas são SB / MP (+). Leucemia mieloblástica aguda. M4 M4 - Mielomonocítica 30% das células c nucleadas são blastos Tipo I e Tipo II. 30% de mieloblastos, promielócitos, mielócitos e granulócitos mais maduros. < 80% das células c não eritróides ides são monoblastos, promonócitos ou monócitos. > 20% dos blastos são SB / MP (+). > 20% dos blastos são αnae e αnbe (+).

16 Leucemia mieloblástica aguda. M4E M4E Mielomonocítica com eosinofilia Igual a M4 com eosinofilia anormal. Eosinófilos com grandes grânulos basofílicos anormais CAE (+). Leucemia mieloblástica aguda. M5A M5A - Monocítica 30% das células c nucleadas são blastos. 80% das células c não eritróides ides são monoblastos, promonócitos ou monócitos. 80% das células c monocíticas são monoblastos. < 20% das células c leucêmicas são CAE (+) 80% das células c leucêmicas são αnae e αnbe (+).

17 Leucemia mieloblástica aguda. M5B M5B Monocítica Diferenciada 30% das células c nucleadas são blastos. 80% das células c não eritróides ides são monoblastos, promonócitos ou monócitos. < 80% das células c monocíticas são monoblastos. < 20% das células c leucêmicas são CAE (+) 80% das células c leucêmicas são αnae e αnbe (+). Leucemia mieloblástica aguda. M6 M6 - Eritroleucemia 50% das células c nucleadas são eritroblastos. 30% das células c não eritróides ides são blastos. Muitas células c precursoras são PAS (+).

18 Leucemia mieloblástica aguda. M7 M7 - Megacarioblástica 30% das células c nucleadas são megacarioblastos ou células c leucêmicas. Glicoptns I b ou II b / III a (+) (imunocitoquímica). mica). LMA: Aspectos Clínicos Cansaço o na quase totalidade dos pacientes. Dor óssea ou articular em até 20% dos pacientes Febre sem infecção em 20% dos casos Mais da metade dos pacientes apresentam perda de peso. Manifestações hemorrágicas em mais de 50% dos casos. A infecção é uma intercorrência freqüente ente A sobrevida é de cerca de 50% independente da forma de tratamento, QT ou TMO.

19 LMA: Aspectos Laboratoriais Anemia normocrômica e normocítica em mais de 90% dos casos. Reticulocitopenia. Presença a de eritroblastos. Trombocitopenia plaquetas < 50 x 10 9 /L em mais da metade dos pacientes. Macroplaquetas. Plaquetas hipogranulares (hipofuncionais). Leucometria normal em cerca de metade dos pacientes. Leucócitos citos acima de 100 x 10 9 /L em 20% dos pacientes. Mais de 50% dos pacientes com menos de 1 x 10 9 /L granulócitos. Mieloblastos quase sempre presentes; raros em pacientes leucopênicos. Prognóstico Na infância 75 a 90% alcançam am a remissão após s a indução embora a aplasia profunda seja necessária. Cerca de 50% apresentam 5 anos de sobrevida livre de doença. Com a remissão o TMO deve ser considerado 60 70% atingindo a remissão a longo prazo ou cura. Leucometria > 100 x 10 3 /ml representa pior prognóstico. LMA M3 hemorragias durante a indução.

20 Prognóstico Adultos De 60 a 70% alcançam am a remissão ( pior acima de 60 anos). Pacientes idosos não toleram o tratamento. O exame citogenético tico é chave para o prognóstico. A remissão é menos frequente na LMA pós p s SMD ou QT. O TMO deve ser considerado. Os períodos de remissão são mais curtos que nas crianças. as. Cerca de 15 a 25% sobreviverão por 3 anos e podem alcançar ar a cura. LMA M3 remissão em 70 a 90% dos casos. Síndromes mieloproliferativas As SMP se originam de uma proliferação clonal das stem cell na medula óssea. A stem cell pode amadurecer seguindo uma ou mais linhagem celular ( mielóide, ide, eritróide ide ou megacariocitária ria ). São de curso crônico e a classificação é feita segundo a linhagem predominante na qual a maturação ocorre. Síndromes Mielo-proliferativas Leucemia Mielóide ide Crônica Trombocitemia Essencial Policitemia Vera Metaplasia Mielóide ide Agnogênica

21 Leucemia Mielóide ide Crônica. Morfologia Aumento dos basófilos, neutrófilos, plaquetas e precursores mielóides. ides. Cromossomo Filadélfia lfia t(9;22) Leukos haima Leucemia Mielóide ide Crônica.

22 Leucemia Mielóide ide Crônica. Cromossomo Philadelphia BCR-ABL Tirosino-cinase alongada. Regulação da divisão celular. FISH Fluorescence in situ hybridization. Normal Anormal Leucemia Mielóide ide Crônica. Fase crônica O diagnóstico acontece geralmente nesta fase. Sintomatologia discreta a maturação celular ocorre. Não ocorrem sangramentos ou infecções. Anemia discreta ou inexistente. Leucocitose com neutrófilos em todas as fases de maturação. Basofilia relativa e absoluta. Hiperplaquetemia com macroplaquetas.

23 Leucemia Mielóide ide Crônica. Fase acelerada. Perda da resposta ao tratamento. A anemia se instala ou progride. A leucometria pode diminuir ou aumentar. Plaquetopenia. Aumento do número n de blastos. Leucemia Mielóide ide Crônica. Crise blástica Aumento dos blastos no SP e na MO. Diminuição de plaquetas, neutrófilos e hemácias. Sangramentos, infecções e anemia. Dor óssea e esplenomegalia. Similar em sinais e sintomas a uma LA.

24 Síndromes Linfoproliferativas. As SLP são originadas de uma proliferação clonal de linfócitos anormais. A proliferação de linfócitos pode ocorrer em qualquer parte do corpo, entretanto, é mais comum na MO, linfonodos, baço o ou trato gastro-intestinal. A morfologia dos linfócitos é característica do sítio s onde ocorre a proliferação. Síndromes Linfoproliferativas. Síndromes Linfo-proliferativas Leucemia Linfóide ide Crônica Mieloma Múltiplo Leucemia Pró- Linfocítica Linfoma Leucemizado Hairy Cell Leukemia

25 Mieloma Múltiplo. M É uma neoplasia de células c plasmáticas B que produzem uma imunoglobulina monoclonal. Acomete pessoas com idade média m de 65 anos (80%) embora possa ocorrer ocasionalmente na segunda década d de vida. A exposição à radiação e a infecção por vírus HHV-8 8 estão associadas a um aumento na incidência de mieloma. A sintomatologia é heterogênea e depende basicamente da intensidade da doença. Mieloma Múltiplo. M Características laboratoriais Infiltração medular de plasmócitos com reflexos no sangue periférico. rico. O número n de plasmócitos tende a aumentar com a evolução da doença. Anemia normocrômica e normocítica e rouleaux. A trombocitopenia não é significativa. Hipercalcemia. Niveis de LDH, β2-microglobulina e PC Reativa monitoram o crescimento do tumor.

26 Mieloma Múltiplo. M Características laboratoriais Secreção de Ig monoclonal detectável por imunoeletroforese (IgG 60%, IgA 20%, cadeias leves - 20%) Normal Mieloma Mieloma Múltiplo. M Plasmócitos Núcleo excêntrico, oval ou redondo. Citoplasma abundante, azul intenso, levemente granulado. Sistema de Golgi evidente.

27 Mieloma Múltiplo. M Leucemia Linfocítica Crônica. É uma doença a neoplásica caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B maduros (CD5+) no sangue periférico, rico, na medula óssea e nos tecidos linfóides. ides. 50% dos pacientes exibem em suas células c alterações cromossomiais das quais a del 13q é a mais freqüente. ente. Sua incidência aumenta com a idade e é cerca de 3 vezes maior em homens. A LLC representa cerca de 30% de todas as leucemias.

28 Leucemia Linfocítica Crônica. Características clínicas 90% dos pacientes têm mais de 50 anos. 25% dos pacientes são assintomáticos ticos ao diagnóstico. Linfadenopatia e linfocitose absoluta. Cansaço o aos esforços, os, fadiga e indisposição. Exacerbação das doenças características da idade Esplenomegalia em 50% dos pacientes. As citopenias têm origem principalmente na infiltração medular e na expressão intermitente de auto-anticorpos. anticorpos. Leucemia Linfocítica Crônica. Aspectos laboratoriais Linfocitose monoclonal superior a 5000 / µl. Ao diagnóstico a linfocitose geralmente ultrapassa os / µl. Linfócitos de morfologia aparentemente normal, podendo exibir nucléolo. Presença a de restos nucleares fragilidade mecânica. Anemia normocrômica e normocítica em 15% dos pacientes. Teste de Coombs positivo em 20% dos pacientes devido a presença a de auto-anticorpos anticorpos (IgG anti-hem hemácias). Trombocitopenia.

29 Leucemia Linfocítica Crônica. Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Definição. São causadas por um defeito adquirido no DNA de um ou, mais provavelmente, vários v cromossomos do progenitor hemopoético (stem cell multipotente), podendo evoluir para uma leucemia mieloblástica aguda. Etiologia. Agentes químicos (benzeno), radiação / radioterapia, quimioterapia (agentes alquilantes).

30 Síndromes Mielodisplásicas. sicas. As SMD resultam da falência da MO na produção do número n adequado de células circulantes. A falência da MO é o resultado de um dano genético adquirido. As anormalidades citogenéticas ticas podem ser freqüentemente entemente observadas. Nas SMD podem ser observadas alterações nas linhagens granulocítica, eritrocítica tica e/ou megacariocítica. Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Classificação FAB SMD - Anemia refratária. ria. - Anemia refratária ria com sideroblastos. - Anemia refratária ria com excesso de blastos. - Anemia refratária ria com excesso de blastos em diferenciação. - Leucemia mielo-monoc monocítica crônica.

31 Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Aspectos Laboratoriais Anemia normocítica ou macrocítica. Poiquilocitose com macro-oval ovalócitos, hemácias em lágrima. l Ponteado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly e eritroblastos. Contagem de reticulócitos citos normal ou baixa. Trombocitopenia ou trombocitose com macroplaquetas. Linfocitopenia, anomalia de Pelger-Hu Huët. Medula óssea hipercelular. Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Aspectos Laboratoriais Anemia em 90 % dos casos. Pancitopenia em 50 % dos casos. Anemia e trombocitopenia em 25 % dos casos. Anemia e neutropenia em 10 % dos casos.

32 Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Anemia Refratária ria 1/3 das SMD. Não progressiva por anos ou décadas. d Pancitopenia (Hm + Leuc ou Hm + Leuc + Plaq.) Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Anemia Refratária ria Sideroblástica. Anemia refratária ria com defeito na síntese s do heme. Presença a de sideroblastos em anel. Sideroblastos precursores eritróides ides apresentando acúmulo de ferro mitocondrial. Eritropoese ineficaz. Níveis aumentados de ferro tecidual. Microcitose e hipocromia em graus variados. Dupla população eritrocitária. ria.

33 Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Anemia refratária ria com excesso de blastos. Anemia associada a presença a de blastos na MO. Pancitopenia em graus variados. Leucemia mielóide ide com poucos blastos Síndromes Mielodisplásicas. sicas. Anemia refratária ria com excesso de blastos.

34 Síndromes Mielodisplásicas. sicas. ** Anemia refratária ria com blastos em transformação. OBRIGADO! Marcos Fleury Faculdade de Farmácia UFRJ