Hematologia/Hupes-Universidade Federal da Bahia CTMO/Hemoba
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- Marcela Fagundes Cortês
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1 SINDROMES MIELODISPLÁSICAS Bases do Diagnóstico e Classificação Marco Aurélio Salvino Marco Aurélio Salvino Hematologia/Hupes-Universidade Federal da Bahia CTMO/Hemoba
2 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS 1- Definição i 2- Epidemiologia 3- Fisiopatologia 4- Critérios diagnóstico -aspectos citomorfológicos -aspectos histomorfológicos -aspectos citogenéticos -exames complementares 5- Classificação Organização Mundial de Saúde(OMS) 6- Score Internacional Prognóstico das SMD (IPSS)
3 Síndromes Mielodisplásicas - Definição grupo heterogênio de doenças clonais de precursores hematopoéticos da medula óssea; caracterizada por: defeito maturativo; hematopoese inefetiva: citopenias aumento fenômenos apoptóticos dos precursores hematopoeticos; risco variável de transformação leucêmica; variável frequencia de alterações citogenéticas;
4 USA:15.000/ casos SMD adulto/ano (+ freq. LMA) SMD- Epidemiologia: SMD Incidencia SMD / /ano -LRF
5 SMD- Epidemiologia: Incidencia SMD / /ano-França SMD-homens
6 SMD- Doença da semente ou do solo???
7 SMD- Doença da semente ou do solo???
8 Síndromes Mielodisplásicas - Fisiopatologia Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationships among the bone marrow failure syndromes, leukemia, and autoimmune diseases Young, N. S. et al. Blood 2006;108:
9 SMD - Fisiopatologia Desequilíbrio entre meio ambiente medular e clone maligno: lesão stem cell: rearranjo molecular mutação molecular alt. Cromossômica supressao gênica (metilação) Apoptose: apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial) apoptose + hiperproliferação progressão para LMA Proteínas pró-apoptóticas: C-Myc p53 Bax Bad Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2 Bcl-xL alterações do estroma: produção de citocinas e sinalizadores (TNF-α,TGF-ß,IL-1-b,γ-interferon) aumento da angiogenese desarranjos imunológicos (autoimunidade)
10 SMD-Fisiopatologia -Desbalanço entre meio ambiente medular e clone maligno: --lesão stem cell: Azacitidina ---rearranjo cromossômico ---mutação cromossomica ---inibição de genes supressores(hipermetilação) ---Apoptose: apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial) apoptose aum. Blastos:progressão para LMA -Proteínas pró-apoptóticas: C-Myc p53 Bax Bad -Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2 Bcl-xL quimioterapia --alterações do estroma: Talidomida,lenalidomida ---produção de citocinas e sinalizadores (TNF-a,TGF-b,IL-1-b,y-interferon) ---aumento da angiogenese Antilinfoglobulina, l Ciclosporina,... --desarranjos imunológicos (autoimunidade)
11 SMD - ETIOLOGIA SMD Primárias (de novo) Etiologia: -maioria dos casos: Idiopática -ocasionalmente: Familial ou genética SMD Secundárias Etiologia: -radioterapia prévia -quimioterapia prévia -exposição à agentes tóxicos (agrotóxicos, solventes, benzeno,...) Alterações Mielodisplasicas Benignas (geralmente reversíveis) Etiologia: -deficiências nutricionais, anorexia, sd. consuptivas -exposição a agentes tóxicos (arsênico,chumbo,...), drogas, fatores de crescimento -etilismo -disfunções endócrinas -disfunções inflamatórias i crônicas -infecções virais (HIV) -doenças auto-imunes -doença hepática, renal
12 Síndromes Mielodisplásicas - Instrumentos Diagnóstico Baseia-se em: hemograma (citopenias variadas) morfologia e colorações de medula óssea histologia de medula óssea alterações citogenéticas Auxiliares: morfologia de sangue periférico alterações em citometria de fluxo (imunofenotipagem) exclusão de outras patologias
13 Síndromes Mielodisplásicas- Critérios diagnósticos: 1- uma ou mais citopenias 2- citopenias com no mínimo >2-6 meses de estabilidade 3- atipias medulares em >10% (em pelo menos uma série) 4- demonstração de clonalidade: alterações citogenéticas alterações à citometria de fluxo marcadores moleculares exclusão de outras patologias
14 SMD - Diagrama Investigação Diagnóstica Suspeita Clinica -Seguimento Afastar causas não clonais Citologia M.O. Biopsia M.O. Citogenética
15 SMD - Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Deve ser considerado: d Praticamente nenhum achado morfológico único e isoladamente é diagnóstico de SMD (subjetividade e experiência); Atipias presentes em pelo menos 10% da linhagem; Tempo de acompanhamento muitas vezes é necessário para definição Fatores que dificultam o diagnóstico das alterações displásicas (B.Bain): poucas atipias específicas evidenciam clonalidade: ex.:bastonete de Auer frequentes artefatos freqüentes atipias não clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV, LES,... contagem citológica: 100 x 500 células (aumento intervalo de confiança)
16 SMD - Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Sangue Periférico: citopenias prolongadas: Hemoglob. <11g/dL neutropenia <1500/mm plaquetopenia <100.00/mm (exceto Sindr. 5q-) monocitose >1000/mm reticulopenia
17 Sangue Periférico: SMD- Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) alterações série eritrocitária: dimorfismo macrocitose ovalocítica anisocromia, policromasia poiquilocitose +/- ertitroblastos,dacriócitos alterações dos granulócitos: hipogranulação e hipossegmentação (formas pelgeróides) disgranulação fragmentação cromatina mieloblastos alterações plaquetárias: megaplaquetas plaquetose (sindr. 5q-)
18 SMD - Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Medula Óssea (ideal contar >300 células): (esfregaço fino e representativo) celularidade (conferir a celularidade com a da BMO): maioria i dos casos hipercelular l para a idade; d <10% dos casos: medula hipocelular (neste caso SP é myo importa 15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco, BMO importa Esfregaço medular hipercelular
19 SMD- Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Citopatologia Medula Óssea (com colorações para Ferro, e outras s/n: MPO, SudanBlack, Pas) Série Eritróide: retardo maturativo; assincronismo maturativo núcleo-citoplasma; formas megaloblastóides; mitoses anômalas; multinuclearidadae; cariorrexis (apoptose); falhas de hemoglobinização, i vacuolização citoplasmática; pontes internucleares, fragmentos nucleares; formas bizarras, atípicas; sideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastos (>5granulos ou 1/3 circunferencia nuclear)
20 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Eritróide terações Megaloblastóides Celulas aneuplóide Figuras Mitóticas
21 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Eritróide Cariorrexis Hiperplasia eritroide e eritrodisplasia
22 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Eritróide Alt.Megaloblasticas Sideroblastos anel eritro multinucleado eritro binucleado
23 Medula Óssea SMD - Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Série Granulocítica: hiperplasia; retardo maturativo; assincronismo maturativo nucleo-citoplasma; alterações megaloblastóides; disgranulação; formas pelgeróides (hiposegmentação, hipogranulação); fragmentos nucleares, formas bizarras, atípicas; mieloblastos tipo I,II,III; +/- eosinofilia, com alterações grosseiras
24 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Granulocítica e: Núcleo bizarro a/b: hipogranulação; c: gigantismo celular; d: mieloblasto
25 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Granulocítica eudo-pelger-huet Mieloblastos tipo I,II,III
26 SMD - Diagnóstico Citopatológico: (experiência do patologista em morfologia, colorações) Medula Óssea Série Megacariocítica: microformas; (contar pelo menos 10 megas) núcleos fragmentados; bilobados; monoformas grandes ou pequenas Obs: BMO muitas vezes importante (hipocelularidade da série) Micromegacariócitos
27 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Série Megacariocítica Micromegacariocitos tipicos Separação lobular
28 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Biopsia de Medula Óssea celularidade: - maioria dos casos (>70%) hipercelular para a idade (avaliar celularidade setorial); - <10% dos casos: medula hipocelular. morfologias: - presença de ALIPs (focos imaturos não paratrabecularesmieloblastos eobastosouou promielocitos po eoctos>5); - alteração megacariocíticas (microformas, monoformas, bilobadas, lobos fragmentados), agrupamentos. arquitetura: - 15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco- reticulina - focos de edema, hemorragias, ectasia vascular
29 SMD - Diagnóstico Citopatológico: Celularidade Biopsia Medula Ossea SMD Hipercelular SMD Hipocelular SMD Hiperfibrótica(reticulina)
30 SMD - Achados Citogenéticos -valor da citogenética: auxilio diagnóstico, prognóstico, classificação, acompanhamento evolutivo, escolha terapêutica e melhor entendimento da biologia da doença. -alterações cromossômicas em até 50% dos casos da SMD primária (ao diagnóstico), >80% dos casos de SMD secundária!
31 SMD - Achados Citogenéticos
32 SMD - Achados Citogenéticos Greenberg, P. et al. Blood 1997; 89:
33 SMD - Achados Citogenéticos Grupo de Baixo Risco Risco Risco Risco Intermediário Elevado Cariótipo Normal, del Y, 5q-, 20q- As demais alterações Complexas (>3), Crom. 7, i(17q)
34 SMD - Classificação OMS Tipo Sangue Periferico Medula Ossea Anemia Refratária (RA) Anemia, Blastos raros ou ausentes Displasia linhagem eritroide, <5%blastos Anemia Refrataria com Anemia Displasia linhagem eritroide sideroblastos em anel (ARSA) blastos ausentes 15% sideroblastos em anel, < 5% blastos Citopenia refrataria com displasia multilinear (CRMD) Bi ou pancitopenia Blastos <1% Displasia em 2/3 linhagens < 5% blastos Citopenia refrataria com displasia multilinear e sideroblastos em anel (CRDMSA) Bi ou pancito <1%blastos Displasia em 2/3 linhagens < 5% blastos >15% sideroblastos em anel Anemia refrataria com excesso de Bi ou pancito Displasia i uni ou multiminhagem i blastos-1 (AREB-1) Blastos <5 5 9% blasts < 1 x 10 9 /L monocitos Anemia refrataria com excesso de blastos -2 (AREB-2) Bi ou pancito 5 19% blastos < 1 x 10 9 /L monocitos Displasia uni ou multilinhagem 10 19% 19% blastos SMS, inclassificável Citopenias variáveis Displasia unilinhagem < 5% blastos SMD 5q- Anemia, plaq nl ou elevadas < 5% blasts Megas em numero normal ou elevado, com nucleos unilobulados < 5% blasts del (5q)
35 SMD - Sindrome del(5q) Cytogenetic Abnormalities Detected by Fluorescence in Situ Hybridization in Patients with Myelodysplasia Heaney M and Golde D. N Engl J Med 1999;340:164
36 International Prognostic Scoring System Prognostic (IPSS) Score Variable BM blasts % < Karyotype yp Good Intermediate Poor - - No. of cytopenias** 0 or 1 2 or **Hb <10 g/dl. ANC <1800/uL. Plat <100,000/uL. IPSS Risk Categories: Category Low Int-1 Int-2 High Score (pts) 0 0,5-1,0 1,5-2,0 >2,0 Sobrevida mediana em anos 5,8 3,5 1,2 0,4
37 SMD: Sobrevida de acordo com IPSS Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
38 SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem Complementar Alterações encontradas: CD56+ granulocitos CD56+ monocitos CD13/CD16 pattern anormal granulocitos Bright CD2+ blastos mieloides expressão de antigênica não mielóide, pela linhagem mielóides (ex, B-cell antigen CD22, CD5 or T-cell antigen CD7) coexpressão de antigenos nos blastos.outras..
39 SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem Stetler-Stevenson, M. et al. Blood 2001;98:
40 Hematologia Hupes/UFBA Gloria Bomfim Marcia Lima Lais Guimarães Karla Mota Cristiane Requião Herbert Henrique Marinho Marques Angela Zanette Murilo Neves Marco Aurelio Salvino Francinele Andrade Ana Lúzia Schriefer Juliana Santos
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