Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística

Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística Dra. Fabíola Villac Adde Unidade de Pneumologia Instituto da Criança Hospital das Clínicas FMUSP APAM 23/06/12

Fibrose Cística Situação no Brasil Doença orfã, apesar de tão grave quanto o câncer infantil - pouco conhecida - sub-diagnosticada - diagnósticos tardios pior prognóstico Teste do pezinho: em SP desde Fev/10 diagnósticos

Mediana de sobrevida de pacientes com Fibrose Cística C (CF Foundation Data Registry) Médiana de sobrevida (anos) 40 30 20 10 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Ano AJRCCM 2006; 173:475-82

Fibrose Cística Definição Doença genética, que envolve as glândulas exócrinas e evolui de forma crônica e progressiva

Alteração genética Produção de proteína defeituosa (CFTR) Transporte inadequado do cloro nas células

Consequências: - níveis de sódio s e cloro no suor - viscosidade das secreções gl.. mucosas: ductos pancreáticos, brônquios, fígado, f intestino obstrução ductos perda da função glandular

Infecção ão: : facilidade à colonização e infecção dos brônquios por bactérias específicas Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia S.maltophilia Outros: Haemophilus influenzae, E.coli, klebsiella, Serratia, Achromobacter Virus

Quadro Clínico Vias aéreas a superiores * Sinusite crônica * Polipose nasal Vias aéreas a inferiores * Tosse crônica * Pneumonias de repetição * Bronquiolite persistente * Atelectasias * Bronquiectasias

Pâncreas Insuficiência pancreática em ~ 85% pctes não há liberação das enzimas digestivas (lipase, proteases, amilase) e bicarbonato no intestino má digestão da gordura, proteínas e carboidratos perda de nutrientes nas fezes diarréia crônica desnutrição deficiência de vitaminas

Nutricional necessidades calóricas baixa ingestão perdas energéticas pelas fezes desnutrição protéico ico-calórica

Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF + BD, NaCl7%, dornase alfa, antibióticos Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória Azitromicina

Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fisioterapia respiratória diária Exercícios Reabilitação pulmonar Oxigenoterapia Transplante Pulmonar

Fibrose Cística Tratamento Doença pancreática 1 Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras refeições habituais diversos pequenos lanches suplementos nutricionais hipercalóricos

Fibrose Cística Tratamento Doença pancreática 2 Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição

Fibrose Cística Tratamento Doença pancreática 3 Uso de vitaminas diariamente -SourceCF -Protovit 4- Dieta hipercalórica por gastrostomia, à noite, em casos selecionados

Mensagens importantes sobre Nutrição em FC É mais fácil prevenir a desnutrição do que tratá-la quando ela já se instalou Pacientes bem nutridos melhor pulmão e melhor qualidade de vida Comer bem faz parte do tratamento da fibrose cística

Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística

Novos antibióticos ticos inalatórios e formulações em póp Aztreonam inalatório Nova alternativa de droga nebulizada anti- pseudomonas

3 inalações ao dia (~3 min.cada) 28 dias meses alternados

Tobramicina em pó Respir Care 2009; 54:754-67

Antibióticos inalatórios em estudo - Ciprofloxacina - Levofloxacina - Slit Amicacina

Drogas mucoativas Denufosol Lancovutide Ann Pharmacother 2011; 45:49-59 59

Substâncias ativadoras de canais de cloro alternativos Estimula secreção de cloro do epitélio respiratório rio através s da estimulação de canais de cloro alternativos Denufosol: : resultados ruins Lancovutide: em estudo

Drogas mucoativas NaCl 7% - estudo em crianças as < 5 anos Manitol inalatório Ann Pharmacother 2011; 45:49-59 59

Estudo em 324 pctes (Australia, Nova Zelandia, Irlanda, Reino Unido) - Manitol x Placebo - 26 semanas Melhora significativa na função pulmonar - 6,5% (diferença de 93 ml com placebo) 35% risco de exacerbações

Estudo em 305 pctes (EUA, Am.Sul, Europa) - Manitol x Placebo - 26 semanas Melhora na função pulmonar - 8,2% ( 106 ml comparado a antes do tratamento) risco de exacerbações (NS)

Efeitos adversos do manitol - Tosse - Hemoptise - Dor de garganta

Aprovado na Europa para adultos

Transporte de sódio e cloro nas células Cl - 2 Cl - Camp Na + Cl - K + Na + Ca 2+ Na + ~ K + (-) Amiloride K +

Classes de mutações do gene FC (CFTR)

Desenvolvimento de moléculas pequenas Correção farmacológica do CFTR de acordo com a classe de mutação: melhorar o transporte, expressão e função do CFTR

Nov/2011 Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos ( potenciador )

Nov/2011 Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado para avaliar o ivacaftor (VX-770), um potenciador do CFTR, em pctes com FC 12a e pelo menos uma mutação G551D

Nov/2011 Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes Grupo placebo = 78 pacientes Duração: 48 sem Idade média = 25,5 a Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

Resultados Ivacftor x Placebo Após s 24 sem: diferença a de 10,6% no VEF1 Manutenção da melhora por 48 sem. 55% risco de exacerbações após s 48 sem.

Resultados Ivacftor x Placebo QQV-FC (domínio respiratório): rio): diferença a de 8,6 pontos Nutricional: diferença a de ganho peso = 2,7 Kg Cloro no suor: diferença a de -48,1 mmol/l

Efeitos colaterais Resultados - Semelhantes entre os grupos - Ivacaftor: enzimas hepáticas em 1 caso (interrompido estudo) e hipoglicemia em 2 -+ frequente no ivacaftor: : dor de cabeça, a, resfriado, obstrução nasal, rash,, tontura

Conclusões Ivacftor levou a melhora da função pulmonar jáj em 2 sem., que foi mantida por 48 sem. Tb observou-se melhora em: Seguro - exacerbações - sintomas respiratórios rios - peso - cloro no suor

Custo alto: US$ 294.000/ano = 24.500/mês

Outras moléculas em estudo VX 809 para DF508

Vacina Anti-Pseudomonas Estudos iniciais resultados ruins Década de 90 Vacina de lipopolissacárides + exotoxina: melhores resultados, mas testada em poucos pacientes Últimos anos - eficácia estudo maior: sem

Vetores - adenovírus - AAV - lipídios catiônicos Terapia Genética Transferência genética: transitória ria múltiplas doses Mais estudos necessários

Conclusões Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos básicos b da FC Manter o pulmão bom com os tratamentos disponíveis e nutrição adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentos

Conclusões Pacientes jáj com colonização crônica por pseudomonas novos antibióticos ticos inalatórios rios,, formulações em pó facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas para bactérias resistentes

Conclusões Novas drogas mucotivas chegando manitol Vacina anti-pseudomonas pseudomonas: : perspectiva Terapia genética: mais estudos necessários Transplante pulmonar: alternativa para casos com doença a pulmonar avançada ada

Conclusões Grande perspectiva Terapias moduladoras do processamento do CFTR