IMUNIDADE AOS TUMORES IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

IMUNIDADE AOS TUMORES IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

IMUNIDADE AOS TUMORES

Neoplasias Histórico Classificação : linhagem celular, histomorfologia e comportamento clínicobiológico.

Carcinogênese experimental Luz ultravioleta DMBA Radiação ionizante

Co-carcinogênese Transformação - imortalidade em cultura de células Iniciação - mutagênese *xeroderma pigmentoso, HPV, Rous sarcoma-virus (v-src) Promoção

Oncogenes Howard Temin (1971) : protooncogenes (c-onc) e v-onc Bishop & Varmus - Proto-oncogene Csrc (Rous Sarcoma)

Oncogenes : proliferação celular Fatores de crescimento ( GF ) - sis ( PDGF ) Receptores de GF - fms (CSF-1) ; erbb (EGF); neu ( EGF - receptor)

Signal trnsducers - src ; Haras ; N-ras; K-ras Fatores de transcrição - jun; fos ; myc

Oncogenes : proliferação celular (supressores) RB - retinoblastoma p53 - Ca cólon, Ca pulmonar DCC - Ca cólon NF1 - Neurofibromatose

Oncogenes e apoptose bcl-2 - gene anti-apoptose vírus Epstein -Barr (EBV)

Apoptose Controle da vida média das cels. Neutrófilo: 5 X 10 5 (circulação) - vida média = 1 dia Apoptose das cels. Progenitoras Descontrole da apoptose: neoplasias hematopoiéticas

Apoptose: gene-regulation Gene bcl-2 - inibe apoptose ativação de linf. B e linf. T: receptores para citocinas e proteína Bcl-2 = apoptose faz/apo-1 - induz apoptose

Proto-oncogenes Oncogenes

Oncogenes virais Proto-oncogenes Transformação Vírus, radiação mutagênicos, DMBA Oncogenes cels Amplificação Translocação

Carcinoma de cólon Epitélio Adenoma APC DCC K-ras p53 Hiperplasia Carcinoma

Ag TUMORAIS TSTA: tumor - specific transplantation Ag TATAs: tumor-associated transplantion Ag

Baixa imunogenicidade T CD8 CD28 LFA-1 TCR

Endocitose e degradação do Ag

Supressão tumor-induzida TGF-β

TATAs e TSTAs Ag oncofetais : α fetoproteína (AFP) ; Ag carcinoembrionário (CEA), MAGE-1 - Melan A - MART- 1 Proteínas oncogênicas: Neu (Ca mama) Proto-oncogene TSTA: ras (Ca próstata)

Tumor resposta imune CTL s MHC I Fc NK Ac sup. Tumoral (ADCC) Ex: Síndrome Chediak-Higashi MØ ativados

Morte MHC I Cel. tumoral

Mediadores da atividade citotóxica O 2 -, OH, O 2, H 2 O 2, HOCl NO, N O 2, HN O 2 TNF-α, lisozima, enzimas hidrolíticas

MØ ativado MHC I NO O 2 Receptor TNF-α MHC II TNF-α

IMUNOTERAPIA x CÂNCER Transfecção : genes B7 e GM-CSF Citocina-terapia : IFNs, TNFs Anticorpos monoclonais Adjuvantes: BCG Vacina: cels. tumorais irradiadas BCG

IMUNOTERAPIA - IFN IFN-α - leucemias, linfomas, mieloma, Kaposi, mama. IFN-α - MHC I IFN-γ - MHC I e II, NK, MØ, T C

IMUNOTERAPIA - TNF TNF-α e TNF-β - necrose angiogênese Efeitos colaterais Caquexia

Ac monoclonal NK Ac Tumor

IMUNOTOXINA Toxina Ac Tumor

AC quimioterapia radioterapia

Ag tumorais: reconhecimento via linfócito T Transplante Nude Normal A Normal B Crescimento

Imunização: TSTA - T CD8 A Tumor irradiado A a B

IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

Classificação Auto-enxerto Isoenxerto - gêmeos idênticos, camundongos singênicos Aloenxerto - espécie = Xenoenxerto - espécie

Rejeição - Linfócito T Medawar - II guerra mundial, 1945 paper (experimental) CD4 + e CD8 + Especificidade e memória

Aloenxerto 6 dias 10 dias

Rejeição MHC e Ag H menores Histocompatível e histoincompatível

Ag H menores - peptídeos MHC I Autoproteína

Rejeição hiperaguda Endotélio enxerto branco

Receptor singênico MHC a MHC a Sobrevivência

Receptor alogênico MHC a MHC b 11 a 15 dias 1º conjunto de rejeição

Receptor alogênico MHC a MHC b 6 a 8 dias 2º conjunto de rejeição

Transferência adotiva Linf. T nude Rejeição

Prova cruzada Tipagem HLA

Terapia imunossupressora Azatioprina - anti-mitótico Ciclofosfamida - anti-mitótico CsA e Rapamicina -corticosteróides Ac monoclonais - anti-cd3; anti- ILsR; anti ICAM-1, anti-lfa-1

Microquimerismo Indução da tolerância - corticosteróide Transplante renal - descontinuidade da terapia imunossupressora

Xenotransplante primatas e porco Perigo: xenozoonoses Animais transgênicos: expressão de DAF (prevenção da ativação de C3 e C5)