Aspectos atuais na prática clínica

Aspectos atuais na prática clínica Dr. Roberto Soler Chefe do Departamento de HPB - SBU

Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, declaro que: Nos últimos dois anos: Tenho sido conferencista dos laboratórios Astellas, Aché e GSK. Para esta palestra recebi patrocínio do Laboratório Aché.

Prevalência LUTS x Idade Verhamme KMC et al. Eur Urol 2002;42:323 328

A HPB é a 4 a condição mais diagnosticada nos homens acima de 50 anos nos EUA National Managed Care Benchmark DAC e Hiperlipidemia Hipertensão Diabetes tipo 2 HPB Osteoartrite Arritmia Catarata DRGE Bursite 8,8% 8,6% 8,4% 8,0% Câncer de Próstata 7,8% 13,5% 13,3% 17,5% 45,2% 51,3% Issa MM et al. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S83 9 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% Prevalência (%)

Etiologia multifatorial da LUTS As causas mais importantes dos LUTS em pacientes com sintomas incomodados... Poliúria noturna Bexiga Hipoativa (UAB) Bexiga Neurogênica Tumor vesical Bexiga Hiperativa (OAB) Estenose uretral Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) LUTS * Outros Prostatite Corpo estranho ITU * LUTS= sintomas do trato urinário Inferior Oelke, M. et al. Eur Urol, 64(1): 118-40, 2013.

A HPB É UMA DOENÇA PROGRESSIVA

Estudos que avaliaram a história natural da HPB Estudo N Seguimento Olmsted County Study (USA) 471 2115 42 meses 6 anos Baltimore Long Study of Aging (USA) 537 Transversal MTOPS 3047 5.5 anos Forth Valley Study (Scotland) 217 3 anos Veterans Affairs Hospitals (USA) 556 60 meses Health Professionals F-up Study (USA) 6100 Tranversal Urology Practice Study (USA) 500 4 anos 2-Year Combined Finasteride Data 4222 2 anos The PLESS Study (USA) 3040 4 anos

Incidência acumulada (%) Natureza progressiva da HPB Braço do grupo placebo do estudo MTOPS 25 Progressão da BPH (17%) 20 15 10 5 Piora no I-PSS > 4 pontos (14%) Cirurgia (6%) 0 RUA (2%) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 Estudo placebo-controlado N: 3047 homens com LUTS Seguimento: 5 anos Anos de randomização McConnell et al. N Engl J Med. 2003;349:2387 2398.

Idade associa-se com piora dos sintomas Olmsted County Study Chute, CG. et al. J Urol, 150(1): 85-9, 1993.

Risco Relativo de RUA (não adjustedo) Risco Relativo de RUA (não adjustedo) Severidade dos Sintomas e Q máx X RUA 4.0 4.0 3.9 3.2 3.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.0 I-PSS 7 I-PSS >7 0.0 Qmáx >12 ml/s Qmáx 12 ml/s Jacobsen SJ et al. J Urol 1997;158:481 487.

Incidência (eventos por 100 Pessoas-ano) VP associa-se com progressão clínica MTOPS (braço placebo) Volume prostático - VP <31 cc 31 cc 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 p<0.0001 p=0.001 p=0.034 p=0.0005 3.4 5.6 Progressão HPB 3.0 4.3 Aumento do I-PSS 4 1.0 0.3 0.6 RUA 2.0 Cirurgia Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422 1427. 15

Incidência (eventos por 100 Pessoas-ano) PSA associa-se com progressão da HPB MTOPS (braço placebo) Nível PSA <1.6 ng/ml 1.6 ng/ml 8.0 p=0.0002 p=0.0281 p=0.029 p=0.018 6.0 4.0 5.9 3.1 2.8 4.5 2.0 0.3 1.0 0.8 1.8 0.0 Progressão HPB Aumento do I-PSS 4 RUA Cirurgia Adaptado de Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422 1427. 16

Fatores de Risco para progressão da HPB Variáveis de base Idade > 62 anos¹ LUTS (I-PSS > 12)² Fluxo baixo (Q max < 12 ml/s)² VR elevado (RPM > 300mL)³ VP > 40 cc³ PSA > 1,6 ng/ml¹ Variáveis dinâmicas Piora no I-PSS > 4 pontos³ Persistência de sintomas incomodos na vigência de tratamento³ Aumento no VR independente do tratamento³ 1. McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387 2398 2. Emberton M et al. IJCP. 2008;62:1076-1086 3. Emberton M et al. BJU Int. 2011;107:876-880.

TRATAMENTO

Opções de tratamento medicamentoso Alfabloqueador Inibidor da 5-alfa redutase Inibidor da 5-fosfodiesterase Antimuscarínicos Agonistas Beta 3 Associações 60 % LUTS moderado no momento do diagnóstico 1 v 49 % LUTS moderado a intenso 2 1. Carballido J et al. Eur Urol Suppl 2012; 11;98-9. 2. Naslund, MJ. et al. Int J Clin Pract, 2007; 61(9): 1437-1445.

Tratamento medicamentoso M-LUTS/HPB M-LUTS (sem indicação de cirurgia) Não Sintomas que incomodam? Sim Não Poliúria noturna predominante Sim Não Sintomas de armazenamento predominante Sim Não Volume prostático > 40 cc? Sim Educação + mudança de hábito de vida com ou sem 1 -bloqueador Não Tratamento de longo período? Sintoma de armazenamento residual Sim Seguimento c/ ou s/ educação + mudança OMS, de Genebra, hábito de 1999 vida Antimuscarínico Educação + mudança de hábito de vida com ou sem i5-ar 1 bloqueador / i5pde Educação + mudança de hábito de vida com ou sem antimuscarínico Educação + mudança de hábito de vida com ou sem desmopressina Adaptado de Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015).

Terapia Medicamentosa da HPB: Monoterapia A partir de intensidade de sintomas, risco para progressão e presença de DE LUTS moderado/ intenso e próstata < 40g Alfa bloqueador LUTS leve/moderado e próstata > 40g 5 ARIs LUTS moderado/intenso e próstata < 40g com (ou sem) DE Tadalafila LUTS de armazenamento predominante Antimuscarínico ou Agonista β3 Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)

Terapia Medicamentosa da HPB: Associação A partir de intensidade de sintomas, volume prostático (fatores de progressão), presença de DE, predominância de LUTS de armazenamento LUTS moderado/ intenso e Próstata < 40g com (ou sem) DE Alfabloqueador + Tadalafila LUTS moderado/ intenso e Próstata > 40g Alfabloqueador + 5 ARIs LUTS moderado/intenso e Próstata > 40g com DE 5 ARIs +Tadalafila LUTS de armazenamento após Alfabloqueador Alfabloqueador + Antimuscarínico Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)

Distribuição dos receptores alfa-adrenérgicos Próstata Normal HPB

i5 -Redutase: Ação farmacológica 5AR Tipo II Dutasterida Finasterida x x Testosterona DHT 5AR Tipo I x Dutasterida 5-AR = 5-α redutase; DHT = diidrotestosterona Redução do tamanho da próstata Steers W. et cols Urology. 2001;58 (suppl 6A):17 24. Bartsch G. et al. Eur Urol. 2000;37:367 380.

i5 -Redutase: Comparação Farmacológica Receptor inibido (5AR) DHT sérica Finasterida Tipo II ~70% Dutasterida Tipo I e II >90% Testo sérica PSA sérico Volume da próstata 14%-20% PSA total ~50%; PSA livre ~50% Razão L/T mantida 20%-30% 15%-26% Posologia 5 mg 0.5 mg Roehrborn CG et al. Urology. 2002;60:434-441.

Estudos comparativos Dutasterida vs Finasterida Metanálise 21 artigos, 29.094 indivíduos 1 Não houve diferença quanto a segurança, Q máx., redução da próstata. Dutasterida foi superior na diminuição dos sintomas ( I-PSS). Problemas de Ejaculação 2 Dutasterida e Finasterida são semelhantes, acima do placebo A terapia combinada (Alfabloq. + inibidor 5AR) aumenta o risco em 3 x. Yin T et al. Am J Ther, 2015 Gacci M et al. J Sex Med 2014, 11 (6) 1556-66

Dutasterida em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos I-PSS < 8 825 Placebo vs 792 Dutasterida Placebo: progressão 36% Dutasterida: progressão 21% Redução do risco absoluto 15%, relativo 41%, NNT 7 Dutasterida pode diminuir o risco de progressão em homens assintomáticos e I-PSS < 8. v Toren P, et al BMJ. 2013 Apr 15;346:f2109

Terapia i5ar: Início Precoce ou Tardio? Estudos ARIA 3001; ARIA 3002 e ARIB 3003 7 6 5 4 3 Double blind 1º fase/ 2º fase Placebo/Dutasterida Dutasterida/Dutasterida 4.6% Open-Label 6.7% 50% 3.3% 2 1 0 1.9% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Período de estudo [meses] Debruyne, F. et al. Eur Urol 46:488-495, 2004.

Taxas acima de 12 meses nos pacientes tratados com AB e i5ar (% de pacientes) Terapia com i5ar: Quando começar? 20.0% 19.0% 10.0% 0.0% 11. 2% Progressão clínica* 8.1% 14.0% 13.2% Precoce RUA* IHCIS 4.8% 9.5% Cirurgia* 10.2% Progressão clínica 7.0% 10.0% Tardio 6.3% 5.0% * P <0.001 P =0.0002 P =0.0006 P =0.0699 RUA Cirurgia PharMetrics Pacientes recebendo i5ar precocemente tiveram menor probabilidade de ter progressão clínica do que os que receberam tardiamente Naslund et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2663 2669

Tratamento Medicamentoso da HPB (CombAT) Modificação Média Ajustada do IPSS da linha de base (ITT, LOCF) 0 p<0.001 combo vs. dut -1 p<0.001 combo vs. tam -2-3 -4-5 -6-7 -2.8-3.4-4.5-4.4-4.8-4.8-4.0-4.7-5.4-4.2-4.5-5.6-4.8-4.5-4.4-4.3-4.8-4.9-5.0-4.9-6.0-6.0-6.2-6.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mês de Tratamento dutasterida tamsulosina terapia combinada Roehrborn CG et al. J Urol, 179: 616-621, 2008.

VPT e VPZT na Terapia Combinada (CombAT) Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31. p<0,001 para tamsulosina vs combinação; p=0,42 para dutasterida vs combinação; p=0,053 para dutasterida vs combinação.

Incidência (%) Incidência de RUA e cirurgia (CombAT) RRR 65.8% RRR 67.6% RRR 70.6% 15,0% 11,9% 10,0% 6,8% 7,8% 5,0% 4,2% 5,2% 2,2% 2,7% 2,4% 3,5% 0,0% RUA ou cirurgia RUA Necessidade de cirurgia Dut + Tan (n=1610) Dutasterida (n=1623) Tansulosina (n=1611) RRR = Redução do Risco Relativo Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31.

Combinação (tansulosina + dutasterida) CombAT 4 anos: Eventos Adversos Efeitos adversos Combinação (%) Dutasterida (%) Tansulosina (%) Qualquer EA relacionado com a droga 28 * 21 19 disfunção erétil 9 7 5 ejaculação retrógrada 4 <1 1 alteração (redução) de libido 4 3 2 falha da ejaculação 3 <1 <1 redução do volume ejaculado 2 <1 <1 perda de libido 2 1 1 tontura 2 <1 2 aumento mamário 2 2 <1 dor no mamilo 1 <1 <1 dor à palpação mamária 1 1 <1 Roehrborn CG et al. J Urol. 2008 Feb;179(2):616-21

PODE-SE INTERROMPER O ΑLFA-BLOQUEADOR APÓS O USO DA COMBINAÇÃO?

Critérios de Inclusão Idade > 45 anos I-PSS > 12 VP > 30cc (TR) 1,5 < PSA < 10 (ng/ml) Dados do estudo N: 327 DT36: 164 e DT24+D12: 163 Idade(67,6±7,1 e 66,9±7,5) I-PSS (16,4±5,8 e 16,5±5,2) PSA (4,3±2,2 e 4,3±2,3) DT24 + D12 Placebo run-in Combinação (Dutasterida + Tamsulosina) Dutasterida + Placebo Placebo Combinação DT36 4 semanas Single-blind Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66. 24 semanas Single-blind 12 semanas Double-blind 1 semana Single-blind

Pacientes (%) % pacientes melhor ou igual % pacientes pior Desfecho primário na semana 30 Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

Pacientes (%) Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66. % pacientes melhor ou igual % pacientes pior Desfecho primário na semana 30 de acordo com o escore do I-PSS

I-PSS Total Retirada do Alfabloqueador Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

Conclusões A HPB é uma doença progressiva Os fatores de risco para progressão são bem estabelecidos O uso de I5AR reduz o risco da progressão, mesmo em homens oligossintomáticos O α-bloqueador pode ser interrompido após período de establização com o uso de combinação (α-bloq + I5AR) na maioria dos homens

Obrigado!! Dr. Roberto Soler Chefe do Departamento de HPB - SBU