MÓDULO TEMÁTICO Diagnóstico e tratamento da nefropatia diabética Autoras: Maria Teresa Zanella* Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP/EPM, Professora Titular da Disciplina de Endocrinologia Sandra Roberta Gouvêa Ferreira Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP/EPM, Professora Livre-Docente do Departamento de Medicina Preventiva *Endereço para correspondência: Hospital do Rim e Hipertensão Rua Borges Lagoa, 960 Vila Clementino 04038-002 São Paulo SP E-mail: tereza.zanella@hrim.com.br Introdução A nefropatia diabética vem adquirindo cada vez mais importância como causa de insuficiência renal no mundo ocidental. Nos Estados Unidos, mostra-se como a principal causa de insuficiência renal, sendo que entre 1994 e 1998 40% dos pacientes que necessitaram de tratamento dialítico eram portadores de nefropatia diabética 1. Além disso, a incidência de insuficiência renal terminal em pacientes diabéticos do tipo 2 vem aumentando rapidamente em muitas regiões em todo o mundo. A síndrome clínica conhecida como nefropatia diabética se caracteriza por albuminúria persistente, elevação da pressão arterial, declínio progressivo da função renal e alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular, particularmente nos portadores de DM-2 2. Desde os estudos experimentais conduzidos por Hostetter et al. em 1982, é bem conhecido o fato de que o aumento da pressão hidráulica intraglomerular tem um papel importante na gênese e progressão da nefropatia diabética 3. Existem inúmeras evidências sugerindo que no diabete o sistema vascular é altamente suscetível aos efeitos deletérios de níveis elevados da pressão arterial, particularmente no que se refere ao rim, onde algumas alterações hemodinâmicas contribuem para a maior suscetibilidade à lesão vascular determinada pela elevação dos níveis pressóricos. A perda da capacidade de auto-regulação do fluxo sangüíneo renal com conseqüente elevação no gradiente de pressão hidráulica transcapilar glomerular 4, a variabilidade pressórica aumentada nas 24 horas e a hipertensão arterial noturna dependente da neuropatia autonômica e que se transmite para o capilar glomerular 5 são alguns dos fatores que contribuem para a progressão da doença renal. Além desses fatores ditos hemodinâmicos, fatores metabólicos dependentes da hiperglicemia contribuem para a progressão da lesão renal 2. Em particular a síntese aumentada da angiotensina II no diabete, por sua influência tanto sobre os mecanismos hemodinâmicos como metabólicos, tem se mostrado como fator determinante no desenvolvimento da nefropatia diabética 2. Por outro lado, ensaios clínicos de longa duração têm demonstrado a importância do controle dos níveis glicêmicos 6,7 e da pressão arterial 8, bem como do bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina 9,10 na prevenção da nefropatia diabética e na velocidade de progressão da lesão renal. 11 Sem título-6 11
História clínica e diagnóstico Podemos reconhecer cinco estágios no desenvolvimento da nefropatia diabética. O primeiro estágio compreende o período de descompensação metabólica que ocorre por ocasião do diagnóstico do diabete nos pacientes com diabete do tipo 1. Nessa fase, a hiperfiltração é acompanhada de hipertrofia glomerular e aumento do volume renal. O controle dos níveis glicêmicos resulta em reversão das alterações estruturais e no estágio seguinte o paciente permanece assintomático, podendo apresentar ou não aumento na taxa de filtração glomerular. A persistência da hiperfiltração glomerular, que em geral se associa a um controle precário dos níveis glicêmicos, favorece o desenvolvimento da nefropatia diabética. Como foi demonstrado pelos estudos multicêntricos americano e europeu em pacientes com DM do tipo 1 e tipo 2, respectivamente o Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) 6 e o UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 7, o controle rígido dos níveis glicêmicos na fase II reduz o risco de desenvolvimento da nefropatia diabética. Na fase III observa-se a ocorrência de microalbuminúria, definida como o aumento da excreção urinária de albumina que se mantém entre 20 e 200 µg/min. Essa alteração, quando persistente, caracteriza a nefropatia diabética incipiente. Nessa fase, como também demonstrado pelo DCCT, o controle rígido dos níveis glicêmicos pode prevenir ou pelo menos retardar a evolução da nefropatia diabética para seus estágios mais avançados. Estudos longitudinais confirmam que a pressão arterial não se eleva com o passar do tempo em pacientes normoalbuminúricos, mas aumenta naqueles que apresentam microalbuminúria. Na fase microalbuminúrica, os aumentos dos níveis pressóricos não são em geral acentuados, mas, ainda que dentro da faixa de normalidade, a pressão arterial é em média mais elevada que aquela que se observa quando a excreção urinária de albumina é normal 2. O aumento da pressão arterial se torna evidente na fase IV, também chamada de macroalbuminúrica, quando os valores da excreção urinária de albumina são persistentemente iguais ou maiores que 200 µg/min. Embora não se tenha estabelecido se a hipertensão é causa ou conseqüência da lesão renal, não existem dúvidas de que a elevação da pressão arterial acelera a evolução da nefropatia diabética e que o tratamento anti-hipertensivo efetivo reduz de forma marcante a velocidade de queda da filtração glomerular 2. Os efeitos benéficos do tratamento anti-hipertensivo são tão evidentes na evolução da doença renal no diabético que o tratamento agressivo da hipertensão arterial tem indicação precisa nos pacientes diabéticos com nefropatia. Prevenção e tratamento As estratégias de tratamento incluem prevenção primária, secundária e terciária. Consideramos prevenção primária as medidas terapêuticas que podem ser adotadas para o tratamento de qualquer paciente diabético que apresente valores normais da excreção urinária de albumina. A prevenção secundária inclui as medidas terapêuticas adotadas para impedir que pacientes com alto risco de desenvolver nefropatia clínica, ou seja, aqueles com microalbuminúria, evoluam para a fase proteinúrica. Finalmente, a prevenção terciária inclui as medidas necessárias para retardar a evolução da fase proteinúrica para a insuficiência renal. Prevenção primária Na prevenção primária, duas estratégias terapêuticas principais foram avaliadas: controle mais rígido dos níveis glicêmicos e redução da pressão arterial. A metanálise realizada por Wang et al. 11 avaliando sete estudos randomizados com 266 pacientes diabéticos do tipo 1, normo (20%) e microalbuminúricos (80%), comparou os efeitos de um controle rígido dos níveis glicêmicos e do controle convencional sobre o risco de progressão para a nefropatia clínica. Os resultados mostraram que o risco de progressão, definido como aumento na taxa de excreção urinária de albumina, apresentou uma redução de 66% (razão da chance 0,34; 95% IC, 0,20 a 0,58). Resultados semelhantes foram observados em pacientes diabéticos do tipo 1 incluídos no DCCT 6. Embora o controle glicêmico mais rígido tenha reduzido em 39% e 54% a ocorrência de microalbuminúria e proteinúria respectivamente, 16% dos pacientes do grupo de prevenção primária e 26% do grupo de prevenção secundária apresentaram progressão de lesão renal durante os nove anos em que foram tratados de forma intensiva para controle dos níveis glicêmicos. Esses resultados demonstram que o controle exclusivo da glicemia não é suficiente para impedir o desenvolvimento da nefropatia diabética. Nos pacientes portadores de DM do tipo 2, os resultados do estudo UKPDS 7 mostraram que o controle glicêmico mais rígido, que levou a média da hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) a um valor 0,9% abaixo daquele observado no grupo tratado de forma convencional, reduziu a ocorrência de qualquer complicação microvascular do diabete em 25% e o desenvolvimento da microalbuminúria em 33% em um período médio de observação de 12 anos. Prevenção secundária Os valores da taxa de excreção urinária de albumina, os níveis da pressão arterial, o controle glicêmico e os níveis séricos do colesterol foram identificados como fatores de risco passíveis de serem modificados e que atuam como marcadores de progressão da fase microalbuminúrica para a fase proteinúrica da nefropatia diabética. Em especial, o controle da pressão arterial utilizando-se inibidores da enzima conversora da angiotensina II (IECA) tem se mostrado efetivo para deter a progressão da doença renal. A metanálise que incluiu 12 ensaios clínicos em 698 pacientes diabéticos do tipo 1 microalbuminúricos e seguidos por um período mínimo de um ano mostrou, em relação ao grupo placebo, a eficiência dos IECA em reduzir em 62% [razão da chance 0,38 (95% IC, 0,25 a 0,57)] o risco de progressão para a fase proteinúrica 9. Após dois anos de seguimento, a excreção urinária de albumina dos pacientes em uso de IECA se mostrou 50% inferior àquela observada no grupo em uso de placebo. 12 HIPERTENSÃO Sem título-6 12
Os IECA em pacientes microalbuminúricos não só se mostram benéficos no sentido de prevenir a progressão para a fase clínica da nefropatia diabética mas também se associam à preservação do ritmo de filtração glomerular. Nossa experiência, como a de outros, tem demonstrado que o efeito antiproteinúrico dos inibidores da ECA independe exclusivamente do efeito anti-hipertensivo 12. Estudos experimentais em ratos sugeriram inicialmente que esse efeito antiproteinúrico poderia depender de alterações na hemodinâmica intra-renal. Através da inibição da formação da angiotensina II, os inibidores da ECA acarretariam uma vasodilatação preferencial da arteríola eferente, que teria como conseqüência uma diminuição da pressão capilar intraglomerular e diminuição da albuminúria. Embora esse mecanismo possa estar operante em humanos, nossas observações em pacientes com DM-1 tratados com captopril não evidenciam essa alteração na hemodinâmica renal. Assim como em outros estudos, nossos resultados são compatíveis com uma ação dos inibidores da ECA na membrana glomerular, aumentando a seletividade à passagem das macromoléculas 12. Em pacientes diabéticos do tipo 2 normotensos e microalbuminúricos, Ravid et al. demonstraram que apenas 12% dos pacientes em uso de IECA progrediram para nefropatia clínica, percentual inferior àquele de 42% observado no grupo placebo 13. Em pacientes hipertensos com diabete tipo 2 e microalbuminúria, estudos mais prolongados demonstraram que o tratamento anti-hipertensivo com IECA, antagonistas de cálcio diidropiridínicos de longa ação e betabloqueadores tem efeitos semelhantes no que diz respeito à progressão para a nefropatia clínica. Entretanto, estudos mais recentes têm demonstrado que o bloqueio do sistema renina-angiotensina com um antagonista da angiotensina II (AII) traz resultados superiores àqueles obtidos com outros agentes anti-hipertensivos. O estudo IRMA2 14 teve como principal objetivo determinar se o bloqueio do sistema renina-angiotensina com irbesartana, um antagonista da AII, poderia impedir a progressão da doença renal da fase microalbuminúrica para a fase proteinúrica. Pretendia-se avaliar também se um eventual efeito protetor dependia da ação anti-hipertensiva da droga ou da dose administrada. Nesse estudo, 590 pacientes diabéticos tipo 2 com hipertensão arterial e microalbuminúria, sem déficit de função renal, com idade variando entre 30 e 70 anos, foram randomizados para receber irbesartana 150 mg/dia ou 300 mg/dia ou placebo. O objetivo era reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 130/85 mmhg. O uso de outros agentes anti-hipertensivos, com exceção de antagonistas da angiotensina II ou inibidores da enzima conversora, foi permitido nos três grupos para a obtenção de níveis semelhantes da pressão arterial. Os pacientes assim tratados foram observados por um período médio de dois anos. O desfecho primário era a ocorrência da proteinúria clínica definida como excreção urinária de albumina acima de 200 µg/min ou aumento de 30% na excreção urinária de albumina. A pressão arterial atingiu valores muito semelhantes nos três grupos, embora, em média, em nenhum deles se conseguisse atingir a meta de controle. Durante os dois anos de seguimento, 15% dos pacientes tratados com placebo associado à terapia anti-hipertensiva convencional progrediram para a nefropatia diabética, em comparação com 10% e 5% nos grupos tratados com irbesartana 150 mg e 300 mg respectivamente. Esses dados mostram claramente que, apesar dos níveis pressóricos atingidos não diferirem, houve uma redução de 70% no risco de progressão da fase microalbuminúrica para a fase proteinúrica da doença renal com a administração de 300 mg de irbesartana por dois anos. Conclui-se, portanto, que o antagonista da AII exerce um efeito renoprotetor independentemente de sua ação anti-hipertensiva, porém dependente da dose administrada. Os efeitos do bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina com um IECA e um antagonista da AII foram também avaliados. A combinação do lisinopril com o candersartan se mostrou mais eficiente do que cada um dos agentes isoladamente, tanto no que diz respeito à redução dos níveis pressóricos como na redução da taxa de excreção de albumina 15. Contrastando com o que se observou nos estudos de prevenção primária, o controle rígido da glicemia não se tem mostrado eficiente para impedir a progressão da doença renal para a fase proteinúrica em pacientes diabéticos do tipo 1. É possível que em parte tais resultados se devam a um tempo relativamente curto de observação, uma vez que o estudo UKPDS 7 em pacientes diabéticos do tipo 2, com duração de 15 anos, foi capaz de demonstrar um efeito benéfico do controle glicêmico rígido no que diz respeito ao desenvolvimento da macroproteinúria e à elevação dos níveis de creatinina sérica. Prevenção terciária Estudos experimentais em vários modelos animais e também em humanos sugerem que a proteinúria por si só é um fator importante de lesão renal 2. Na maioria dos ensaios clínicos nos quais uma determinada intervenção resulta em redução da progressão da doença renal, tanto em pacientes diabéticos como em não-diabéticos, observa-se uma redução concomitante na proteinúria 2. Assim, na avaliação dos efeitos de proteção renal de um determinado tratamento é importante levar em consideração seus efeitos sobre a proteinúria. Os efeitos antiproteinúricos dos IECA são bem conhecidos e parecem depender da redução da produção da angiotensina II. Diferenças individuais parecem ter influência sobre esse efeito antiproteinúrico e, segundo alguns estudos prospectivos, a redução inicial na excreção urinária de proteína tem um valor preditivo no que diz respeito ao declínio futuro da filtração glomerular 2. Devido às propriedades antialbuminúricas que se somam às anti-hipertensivas e que, a longo prazo, conferem maior proteção renal, os inibidores da ECA têm sido reconhecidos nos últimos dez anos como os agentes anti-hipertensivos mais indicados no tratamento de pacientes diabéticos portadores de nefropatia diabética. Estudos de Bjork et al. em diabéticos do tipo 1 demonstraram claramente que, em relação ao metoprolol, o enalapril é dotado de uma capacidade de reduzir de forma mais efetiva a excreção urinária de albumina e de uma 13 Sem título-6 13
capacidade de preservação da função renal evidentemente maior 16. Também, como demonstrado por Lewis et al., o uso de uma associação de anti-hipertensivos que incluía o captopril em cerca de 200 pacientes com DM tipo 1 e nefropatia diabética clinicamente manifesta, com proteinúria superior a 0,5 g nas 24 horas, seguidos por um período de quatro anos, resultou em menor deterioração da função renal quando comparada àquela observada em igual número de pacientes que obtiveram controle dos níveis pressóricos através de medicação anti-hipertensiva que não incluía inibidores da enzima conversora 10. Em diabéticos tipo 2 proteinúricos, estudos incluindo número restrito de pacientes não demonstraram diferenças significantes entre os IECA e outros agentes anti-hipertensivos no que diz respeito à preservação da função renal, embora não existam dúvidas quanto aos benefícios obtidos com o controle da pressão arterial. Reduções na excreção urinária de albumina semelhantes àquelas observadas com um IECA têm sido documentadas durante o uso de antagonistas da AII. Além disso, correlações positivas têm sido demonstradas entre as reduções na excreção urinária de proteínas obtidas com um IECA e com um antagonista da AII. Em outras palavras, pacientes que respondem favoravelmente a uma das classes desses agentes também respondem de forma favorável à outra 17. Com o objetivo de testar se o bloqueio do sistema reninaangiotensina com antagonistas da AII em pacientes diabéticos hipertensos com proteinúria e elevação dos níveis de creatinina traria benefícios semelhantes aos obtidos por Lewis com os IECA em pacientes diabéticos do tipo 1, dois grandes ensaios clínicos tiveram seus resultados publicados recentemente. O estudo Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) teve como principal objetivo avaliar os efeitos tanto do bloqueio do sistema renina-angiotensina com irbesartana quanto com um antagonista dos canais de cálcio, a amlodipina, sobre a progressão da nefropatia diabética. Foram estudados 1.715 pacientes diabéticos do tipo 2 e hipertensos com idade variando entre 30 e 70 anos, com excreção urinária de proteína superior a 900 mg/24 horas, níveis séricos de creatinina entre 1,0 e 3,0 mg/dl e pressão arterial acima de 135/85 mmhg. Objetivava-se nesse estudo reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 130/85 mmhg. Os pacientes foram randomizados para receber irbesartana, amlodipina ou placebo 18. O uso de medicação anti-hipertensiva que não contivesse antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da enzima conversora foi permitida nos três grupos para atingir a meta de controle da pressão arterial e os pacientes foram observados por um período médio de 2,6 anos. O estudo RENAAL ( Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan ), durante um período médio de 3,4 anos, comparou os efeitos do losartan (50 a 100 mg/dia) e de placebo, ambos associados a medicação anti-hipertensiva convencional que não contivesse outro antagonista de AII ou IECA, em 1.513 pacientes diabéticos do tipo 2, com excreção urinária de albumina superior ou igual a 300 mg por grama de creatinina ou ainda proteinúria superior a 0,5 g por dia e creatinina sérica entre 1,3 e 3 mg/dl 19. Nos dois estudos, o desfecho primário era composto, tendo sido avaliadas em conjunto a duplicação dos níveis séricos de creatinina, a necessidade de diálise ou transplante, caracterizando insuficiência renal terminal, e a ocorrência de mortes. Nos dois estudos, os níveis da pressão arterial não diferiram entre os grupos que foram comparados. Assim sendo, as diferenças obtidas entre os grupos independeram totalmente das reduções pressóricas. Durante os 2,6 anos de seguimento do IDNT, um menor número de pacientes (32%) no grupo irbesartana apresentou um ou mais eventos que compunham o desfecho primário composto, enquanto nos grupos amlodipina e placebo tais cifras se mostraram mais elevadas (41% e 39%). Isso representou uma redução significante de risco de ocorrência do desfecho primário no grupo irbesartana: 20% em relação ao grupo placebo e 23% em relação ao grupo amlodipina. Os grupos amlodipina e placebo não diferiram entre si. No estudo RENAAL, observou-se com o losartan uma redução de 16% na ocorrência do desfecho primário composto. Houve uma redução de 25% no risco de ocorrência da duplicação de creatinina e de 28% no risco de insuficiência renal terminal. Em nenhum dos dois estudos foi observada redução no número de mortes ou de eventos cardiovasculares nos grupos tratados com antagonistas de AII, embora no RENAAL o grupo em uso do losartan tenha apresentado uma redução significativa no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca de 32%. Esses dois estudos levaram à conclusão de que o tratamento da nefropatia no paciente diabético tipo 2, através do controle dos níveis da pressão arterial associado ao bloqueio do sistema renina-angiotensina com bloqueadores dos receptores AT 1 da angiotensina II, é uma terapêutica eficaz para retardar a progressão da doença renal. Os antagonistas da AII exercem efeito nefroprotetor independente do efeito anti-hipertensivo, oferecendo assim um benefício adicional. Modalidades terapêuticas futuras Algumas modalidades terapêuticas vêm sendo testadas no sentido de se conseguir melhor prevenção e tratamento da nefropatia diabética. Essas novas estratégias incluem os inibidores dos produtos finais de glicosilação, inibidores da proteina quinase-c, antagonismo do hormônio de crescimento, terapia antioxidante, a utilização de tiazolidinodionas, a terapia com glicosaminoglican, inibição da cicloxigenase 2 e o bloqueio do receptor da vasopressina. A maioria dos agentes foi testada apenas experimentalmente ou in vitro. A inibição dos produtos finais da glicosilação com a aminoguanidina foi testada em pacientes diabéticos do tipo 2 com nefropatia em um ensaio clínico que teve a duração de dois anos, no qual pôde ser observada redução da proteinúria, indicando possível proteção renal a mais longo prazo. No momento, as evidências indicam que a evolução natural da nefropatia diabética pode ser modificada de forma favorável através do controle glicêmico mais rígido e de terapia anti-hipertensiva eficiente que promova ao mesmo tempo o bloqueio do sistema renina-angiotensina. 14 HIPERTENSÃO Sem título-6 14
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