artigo I Carlos Catarino Imidapril Hipertensão Arterial (HTA) População Mundial 11% 11% 11% 67% s h o r t r e p o r t

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1 s h o r t r e p o r t IMIDAPRIL Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais? Carlos Catarino IECA em doses elevadas: quanto mais baixa for a pressão arterial, melhor é o prognóstico Norman M. Kaplan

2 s h o r t r e p o r t Imidapril Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais? Carlos Catarino ISBN: EAN Depósito Legal nº 1ª Edição, Linda-a-Velha, Maio de 2005 IECA em doses elevadas: quanto mais baixa for a pressão arterial, melhor é o prognóstico Norman M. Kaplan 2005 Vale & Vale Editores, Lda Rua Antero de Quental, 5B Linda-a-Velha Portugal Telf: (351) Fax: (351) saudecardio@saude-cardio.net Concepção gráfica: Atlas - Serviços Criativos, Lda Oeiras - Portugal Impressão: Gazela - Publicidade e Artes Gráficas, Lda Queluz - Portugal Reservados todos os direitos Impresso em Portugal

3 Carlos Catarino Cardiologista, Serviço de Cardiologia do Hospital Garcia de Orta. Imidapril - Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais? Nos países desenvolvidos a hipertensão arterial (HTA) representa um dos maiores problemas de saúde pública, estimando-se que afecte um terço (24 a 36%) da população terço não se trata e outro terço está incorrectamente tratada (2,3,4), apesar de cada vez maior eficácia dos fármacos anti-hipertensores. (5) adulta. (1) Desta população afectada, pelo menos um Hipertensão Arterial (HTA) População Mundial Pop. Não Afectada 11% Pop. Afectada sem Tratamento 11% Pop. Afectada com Tratamento Incorrecto Pop. Afectada com Tratamento 11% 67% short report 03

4 Embora tenha havido enormes progressos na compreensão da fisiopatologia da hipertensão arterial e do seu tratamento farmacológico, os índices gerais de controlo continuam baixos. Estudos americanos mostram que menos de 30% dos hipertensos conseguem atingir a meta de controlo de 140 / 90 mmhg. A HTA afecta quase metade da população portuguesa, mas apenas 39% estão a ser tratados, destes, só 11% estão controlados. È o mais comum factor de risco cardiovascular que pode ser modificado por medidas de terapêuticas farmacológicas e não farmacológicas. População Portuguesa Pop. Não Afectada 50% 50% Pop. Afectada pela HTA Pop. Afectada pela HTA Não Tratada 61% 39% Pop. Afectada pela HTA Tratada 11% Pop. Afectada pela HTA Tratada Não Controlada 89% Pop. Afectada pela HTA Tratada Controlada 04 Imidapril - Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais?

5 A hipertensão arterial está directamente ligada ao aumento de risco de ocorrência de doença coronária, acidentes vasculares cerebrais e insuficiência renal e é um dos principais pilares da síndrome metabólica. Comparando com indivíduos normotensos, doentes com HTA têm o dobro do risco de doença coronária e de doença arterial periférica, enquanto o risco de enfarte e de insuficiência cardíaca está aumentado quatro vezes. A HTA parece ser uma manifestação tardia de um complexo síndrome hipertensivo, este poderá incluir a HTA, dislipidé-mia, insulino-resistência, hiperinsulinémia, intolerância à glicose, hiperglicémia ou diabetes mellitus, obesidade central ou portal, anomalias renais, hiperuricémia, proliferação anormal do músculo liso, alteração no transporte (membranopatia) do metabolismo do Na+, K+, Ca+ e Mg+. O estudo Hipertension Optimum Treatment (HOT) estabeleceu com clareza a relação directa entre a diminuição da tensão arterial e a redução do risco cardiovascular associado à hipertensão. (6) Estudo HOT Tensão Arterial Risco Cardiovascular (Associado à HTA) Doentes com HTA 2x Doença Coronária Doença Arterial Periférica RISCO 4x Enfarte Insuficiência Cardíaca short report 05

6 Doença Cardiovascular Causas de Morte na População Mundial 30% Doença Cardiovascular Outras Causas 70% Para a World Health Report, (7) a doença cardiovascular é responsável por cerca de 30% das mortes a nível mundial. Tratamento da hipertensão Estudos epidemiológicos (8,9) têm revelado que o tratamento da HTA reduz significativamente o aparecimento de acidente vascular cerebral (AVC) ao mesmo tempo que tem sido difícil documentar igual eficácia no que diz respeito à doença coronária. No que diz respeito à doença coronária a revisão dos 17 estudos clínicos efectuada por Mac-Mahon (10), evidenciou alguma da controvérsia que existe neste campo. Muitos destes estudos, utilizaram diuréticos e betabloqueantes, com o impacto metabólico negativo que lhes é reconhecido, interfeririam com os factores de risco vascular, prejudicando por tal motivo a redução da doença coronária. A necessidade de uma maior agressividade no tratamento da HTA foi-nos recentemente relembrada no Dia Europeu do AVC. Em Portugal morrem 3 pacientes por hora vítima desta doença e a HTA é um dos factores de risco mais importantes. Em doentes hipertensos é conveniente evitar o stress emocional, controlar o peso e as alterações do metabolismo lipídico, estabelecer um plano de exercícios de 3 a 5 vezes por semana, suspender o hábito de fumar e adoptar uma dieta hipossódica, já que o volume de líquido extracelular depende em grande parte do seu contéudo em sódio. Em termos gerais, considera-se dieta hipossódica aquela que contém menos de 5 gramas de sal diários ou menos de 2 gramas de sódio. Vários factores necessitam de se ter em conta quando se pondera iniciar medicação anti-hipertensiva, particularmente nos idosos. Uma ocasional elevação da pressão arterial não é indicação para tratamento. Repetidas medidas da pressão arterial são necessárias e a pressão arterial deve ser efectuada com o paciente deitado e em pé. Doenças concomitantes estão muitas vezes presentes nos doentes idosos, e frequentemente requerem medicação. O agente escolhido deve ter evidência neste grupo etário, deve ser bem tolerado, idealmente tomado uma vez ao dia e ter um perfil metabólico que não exacerbe as doenças existentes, potenciando assim o máximo da compliance. Todas as guidelines reconhecem a necessidade de baixar 06 Imidapril - Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais?

7 a pressão arterial para valores inferiores a 140 / 90 mmhg em doentes sem evidência de outros riscos vasculares. A tensão arterial desejável nos indivíduos com doença coronária, diabetes ou com insuficiência renal, deve ser inferior a 125 / 75 mmhg. As guidelines da Sociedade Europeia de Hipertensão referem que todos os agentes anti-hipertensores têm um papel, os diuréticos são favorecidos em alguns grupos de doentes, incluindo aqueles com insuficiência cardíaca congestiva, os idosos e pessoas de origem africana. O objectivo do tratamento farmacológico é diminuir o volume extracelular e a resistência vascular periférica. São utilizados diuréticos pela sua capacidade de inibir a reabsorção renal de água e electrólitos e secundariamente por diminuir o conteúdo iónico da musculatura lisa da parede arterial. A eficácia anti-hipertensora dos beta-bloqueantes é reconhecida, a sua acção está ligada ao bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos ao nível cardiovascular e ao nível do sistema renina-angiotensina-aldosterona, ponderar a sua prescrição particularmente nos adultos jovens e em doentes com cardiopatia isquémica concomitante. Cuidados nos doentes diabéticos, porque podem mascarar os sinais adrenérgicos de hipoglicémia e favorecem hipoglicémias mais importantes e mais prolongadas, a prescrever um beta-bloqueante é preciso utilizar um cardioselectivo, o mesmo cuidado nos doentes com arteriopatia periférica dos membros inferiores. Atender sempre às contra-indicações, principalmente: bloqueio aurículo-ventricular sem pacing bradicardia inferior a 50 batimentos por minuto insuficiência cardíaca descompensada asma de esforço síndrome de Raynaud Os antagonistas dos canais de cálcio (ACC) e os vasodilatadores diminuem a resistência vascular periférica, e estes últimos são utilizados com os beta-bloqueantes para reduzirem a taquicardia reflexa. Como grupo, os antagonistas do cálcio são particularmente eficazes nos pacientes mais idosos e nos indivíduos de raça negra, sendo a amlodipina a única dihidropiridina que pode ser utilizada na insuficiência cardíaca sistólica. As guidelines europeias recomendam-na particularmente para os hipertensos idosos, HTA sistólica isolada, HTA em paciente com cardiopatia isquémica, com doença vascular periférica ou ateroesclerose carotídea. Muitos doentes requerem mais que uma medicação para o controlo da pressão arterial, factores favorecem a combinação de um diurético e IECA ou ARA II. Os inibidores do enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA II) são eficazes quando o sistema renina-angiotensina está activado, mas também são utilizados na hipertensão primária. Os IECA são anti-hipertensores eficazes tanto na HTA essencial como na renovascular. Foi já demonstrado a sua eficácia sobre a morbi-mortalidade cardiovascular no hipertenso idoso e nos indivíduos com risco cardiovascular elevado. A sua acção sobre a protecção renal, principalmente no diabético, implica que sejam particularmente indicados nestas circunstâncias. Os IECAs bloqueiam a actividade do sistema reninaangiotensina-aldosterona inibindo a enzima de conversão da angiotensina. Este enzima é responsável pela transformação da angiotensina I em angiotensina II; pela degradação da bradicinina, substância vasodilatadora e natriurética, num peptídeo inactivo. Os IECAs reduzem a TA através de diversos mecanismos: 1) Bloqueio da formação de angiotensina II, o que implica: um efeito vasodilatador directo uma diminuição da secreção de aldosterona nas supra-renais com efeito natriurético e de retenção de potássio. um efeito intra-renal directo com a descida da volemia 2) Inibição da degradação da bradicinina por inibição da cinase II e potencialização do efeito vasodilatador desta substância. 3) Estimulação da produção de prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2 e PGE2). No estudo CAPP (11) os doentes foram submetidos a um regime com captopril e outros fármacos (principalmente short report 07

8 diurético e betabloqueante), para além da eficácia antihipertensora dos fármacos, um achado deste estudo foi a menor incidência de diabetes no grupo tratado com captopril. Na perspectiva de que a morbilidade e mortalidade cardiovascular estará fundamentalmente relacionada com os sistemas renina-angiotensina-aldosterona e simpático. Os Inibidores do Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) apresentam um comportamento benéfico na diminuição das doenças cardiovasculares, sem que isso esteja somente relacionado com a diminuição da pressão, mantêm viva a ideia de que por detrás disto estará um efeito cardioprotector específico desta classe de fármacos. A inibição do sistema renina-angiotensina permite, não só o controlo da tensão arterial, mas pode proteger os orgãosalvo de lesão, incluindo a vasculatura, o coração, o cérebro e os rins. Geralmente, é aceite, que quanto mais baixa a pressão arterial, melhor o prognóstico, particularmente nos doentes diabéticos e/ou com insuficiência renal. Mas, para atingir o objectivo da redução da pressão arterial e o efeito protector cardiovascular, muitas vezes, são necessárias altas doses de IECA. (12) As guidelines geralmente recomendam IECA para os doentes com ICC, disfunção sistólica pós-enfarte do miocárdio e nefropatia diabética, sendo actualmente recomendados também na doença coronária estável e nos doentes com antecedentes de AVC, reservando os Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARA II) para os doentes que não toleram os IECA (13, 14, 15). Diminuição significativa da angiotensina II e aumento da actividade do sistema da bradicinina óxido nítrico, este produz efeitos vasodilatadores e por redução do consumo de oxigénio pelo miocárdio, poderá contribuir para a actividade cardioprotectora Os diversos IECAs diferem entre si quanto à potência, quanto à formação de metabolitos activos e quanto às propriedades farmacocinéticas: a nível da absorção, da distribuição, da metabolização e da eliminação. O Imidapril, apesar de ser quimicamente semelhante ao enalapril, inibe com elevada e mais afinidade a enzima de conversão. Apresenta boa absorção oral e é convertida a nível do fígado no seu metabolito activo, o imidaprilat, com uma duração de acção significativamente elevada durante as 24 horas. Relação vale / pico superior a 50% no tratamento da hipertensão arterial. Após 4 horas provoca uma inibição da enzima de conversão de aproximadamente 60-80%. (16,17) Estas propriedades indicam-no no tratamento da HTA essencial, da insuficiência cardíaca associada ou não a isquémia do miocárdio, e da nefropatia diabética. Demonstrou-se em ratos obesos (Zucker) que o Imidapril aumenta a sensibilidade à insulina.geralmente não dependente da dose e mais prevalente na mulher. É provavelmente devida à acumulação pulmonar de bradicinina, substância P e / ou prostaglandinas. Independente do seu efeito anti-hipertensor, o Imidapril reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo, aumenta ainda o fluxo sanguíneo renal, reduz a excreção urinária de albumina nos doentes com nefropatia diabética. Pode melhorar a capacidade endotelial de produção de óxido nítrico. Para além da eficácia,demonstrada em numerosos ensaios clínicos, demonstrou um perfil de segurança que sugere que em relação aos outros inibidores da enzima de conversão haverá uma menor incidência de tosse, o efeito adverso de maior incidência destes fármacos e que frequentemente causa a suspensão da sua administração. (18) Referências 1. Burt VL, Whelton P e col.; Prevalence of Hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutritional Examination Survey Hypertension 25: Berlowitz DR, Ash As e col.. Inadequate management of blood pressure in a hypertension population. N Eng J Med. 339: Guidelines Subcommittee World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertension. 17: British Hypertension Society Guidelines for hypertension management. BMJ. 319: Mosterd A, D Agostinho RB e col. Trends in the prevalence of hypertension, antihipertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to N Eng J Med. 340: , Hanson L e col.. HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: 08 Imidapril - Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são todos iguais?

9 principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT). Randomised trial. Lancet 351: Murray CLJ, Lopez AD: The global burden of disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from disease, injuries and risk factors in 1990 and projected to Harvard School of Public Health, on bealfh of the WHO and World Bank, Anthony Rodgers e col. Reducing the global burden of blood pressure related cardiovascular disease. J of Hypert 18 (suppl 1): S3-S Postnov YV. An approach to the explanation of cell membrane alteration in primary hypertension. Hypertension, 15: Mac-Mahoon e col.. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Lancet, 335: Hanson L e col. CAPP Study Group. Principal results of the captopril prevention project. Lancet in press. 12. Kaplan NM. Treatment of Hypertension: Drug Therapy. Chapter 7 in Kaplan`s Clinical Hypertension, 9th ed. NM Kaplan, ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006 (in press). 13. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC-7 report: JAMA 2003; 289: Guidelines Committee European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens, 2003; 21: Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): Summary. Br Med J 2004; 328: Hosoya K., Ishimitsu T. Protection of the cardiovascular system by Imidapril, a versatile Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor. Cardiovascular Drug Reviews 2002, Vol.20, Nº 2: Saruka T, et al. Imidapril hydrochloride in essential hypertension: a double-blind comparative study using enalapril maleate as a control. Journal of Hypertension. 1995,. 13, suppl 3: S23-S Sasaguri M, et al. Differential inhibition of bradikinin hydrolysis by four ACE inhibitors: a possible explanation for differences in induced coughing. Hypertension Res Vol 17: short report 09

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11 Nornam M. Kaplan, MD UT Southwestern Medical Center, Dallas TX Imidapril - Inibidores da ECA em doses elevadas: quanto mais baixos forem os níveis da pressão arterial, melhor é o prognóstico Durante os últimos 10 anos, um facto sobre o tratamento da hipertensão tornou-se muito claro: quanto mais baixos forem os níveis da pressão arterial, melhor é o prognóstico para todas as consequências cardiovasculares da pressão arterial elevada (1). Em múltiplas meta-análises de resultados de todos ensaios controlados e randomizados em que foram usadas todas as classes de fármacos anti-hipertensores das muitas existentes, a conclusão geral é a de que, para a protecção global, o grau de redução dos níveis da pressão arterial é o determinante primário do benefício, independentemente da classe farmacológica usada para reduzir a pressão arterial (2,3). É claro que cada classe farmacológica apresenta indicações obrigatórias para condições concomitantes específicas, conforme é descrito em todas as directivas da comissão especializada publicadas durante os últimos anos (4,5,6). Os inibidores da ECA, em particular, são recomendados para todas as pessoas hipertensas que sofrem de insuficiência Quadro I. Indicações obrigatórias e indicações possíveis para várias classes de fármacos anti-hipertensores. Classe do fármaco Indicações obrigatórias Indicações possíveis Bloqueadores alfa Inibidores da enzima de conversão da angiotensina Bloqueadores do receptor da angiotensina II Bloqueadores beta Bloqueadores do canal do cálcio (dihidropiridina) Bloqueadores do canal do cálcio (limitadores de frequência) Tiazida ou diuréticos tiazídicos Hipertrofia prostática benigna Insuficiência cardíaca Doença renal crónica Disfunção ventricular esquerda, pós enfarte do Nefropatia diabética por miocárdio ou doença coronária estabelecida diabetes tipo 2 Nefropatia diabética por diabetes tipo 1 Doença renal proteinúrica Prevenção secundária do AVC Intolerância ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina Disfunção ventricular esquerda após enfarte Nefropatia diabética por diabetes tipo 2 do miocárdio Hipertensão com hipertrofia ventricular esquerda Intolerância a outros fármacos anti-hipertensores Insuficiência cardíaca em doentes intolerantes à enzima Doença renal proteinúrica, doença renal crónica de conversão da angiotensina, após enfarte do miocárdio Insuficiência renal Enfarte do miocárdio, angina Angina Doentes idosos, hipertensão sistólica isolada Angina Angina Doentes idosos Doentes idosos, hipertensão sistólica isolada, insuficiência cardíaca, prevenção secundária de AVC Fonte: Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): Summary. BMJ 2004;328: short report 11

12 cardíaca, disfunção ventricular esquerda, pós enfarte do miocárdio ou doença coronária estabelecida, nefropatia diabética por diabetes tipo 1 e AVC prévio (Quadro I). Resultados com uso de IECA s A importância do uso de doses adequadas de IECA s com vista à obtenção de uma completa cardioprotecção foi documentada em ensaios de tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca e nefropatias proteinúricas. Doses mais elevadas de IECA s mostraram fornecer uma melhor protecção em todas estas condições. Quanto à hipertensão, numerosos estudos demonstraram que as doses mais elevadas que produzem uma maior redução dos níveis da pressão arterial, proporcionam uma melhor protecção cardiovascular (1). Por exemplo, no ensaio alargado ALLHAT, foi necessário o uso de doses mais elevadas do IECA lisinopril em dois dos três doentes, para se obter uma maior redução nos níveis de PA para que o IECA fornecesse igual protecção à proporcionada pelas terapêuticas diuréticas com base nos BCC (7). No que concerne à insuficiência cardíaca, as doses mais elevadas do IECA enalapril foram mais eficazes do que as doses mais baixas (8). Em doentes que sofriam de nefropatia proteinúrica, não se observou nenhum benefício com o uso do IECA ramipril 2,5 mg/dia, enquanto foi demonstrado o benefício esperado com o uso de 10 mg/dia (9). De complementar interesse se reveste o facto de a adição do IECA trandolapril às terapêuticas-padrão em doentes que sofriam de doença coronária estável e função ventricular esquerda preservada, no ensaio Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition (PEACE), não ter proporcionado o benefício de sobrevivência adicional (10), conforme foi observado com o uso de ramipril no ensaio HOPE (11) ou com o uso de perindopril no ensaio EUROPA (12). Uma explicação lógica para esta ausência de benefícios adicionais estará no uso da dose mais baixa de 2 a 4 mg/dia, ministrada no ensaio PEACE do que propriamente na posterior titulação para doses mais elevadas, actualmente aceites (13). A adição de um BRA é melhor que uma dose aumentada de um IECA? Uma vez que a necessidade de uma inibição mais completa do sistema renina-angiotensina-aldosterona se tornou mais óbvia, múltiplos ensaios compararam os efeitos da adição de um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) a um IECA. A única área em que essa adição parece ser benéfica é no tratamento das nefropatias proteinúricas mas, mesmo nesses casos, os especialistas concluem que a administração de uma terapêutica combinada deverá estar, actualmente, reservada a grupos especiais de alto risco. São necessários posteriores estudos para confirmar estes resultados promissores. É possível que a terapêutica combinada possa aumentar o risco de hipercalemia, em particular quando é co-administrada com medicamentos como os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINE) ou a espironolactona. Na nossa opinião, os doentes que apresentam níveis de proteinúria > 1 g/dia, não obstante um controle óptimo da pressão arterial sob monoterapia com bloqueadores do SRA, constituem um grupo de alto risco que presumivelmente beneficiará de uma terapêutica combinada (14). Para além disso, outros especialistas concluem que a redução óptima da albuminúria poderá necessitar de uma titulação para além do alvo pré-definido para a PA (15). Quanto aos benefícios adicionais da combinação de IECA s com BRA s na hipertensão, não existem, actualmente, ensaios publicados que forneçam evidência de que estes sejam atingidos, muito menos quanto ao facto de a combinação fornecer melhores resultados. Como exemplo, o estudo Candesartan e Lisinopril Microalbuminuria (CALM II) (16) concluiu que Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre o uso de lisinopril 40 mg uma vez/dia [versus] lisinopril 20 mg combinado com candesartan 16 mg uma vez/dia, na redução da pressão arterial sistólica em doentes diabéticos hipertensos (16). Conclusões Uma vez que os novos IECA s, como o imidapril, são introduzidos num mercado já lotado, os clínicos deverão ter em conta duas características de um IECA quando fazem a sua escolha. Em primeiro lugar, será que facultará uma margem de liberdade, aumentando a dose no sentido de fornecer o máximo benefício, uma característica provavelmente comum a todos os IECA s? Em segundo lugar, será que o IECA fornece uma total cobertura de 24 horas? Neste caso, o benefício de um agente farmacológico 12 Imidapril - Inibidores da ECA em doses elevadas

13 de longa acção, como é o caso do imidapril, torna-se óbvio. O captopril, o enalapril e, em alguns doentes, o lisinopril, não fornecem cobertura de 24 horas e, por isso, necessitam de ser administrados duas ou três vezes por dia. A terapêutica num regime de uma vez por dia é claramente preferível para melhorar a adesão ao tratamento. Com doses adequadas, frequentemente elevadas, os IECA s como é o caso do imidapril, deverão fornecer uma completa protecção contra as consequências renais e cardiovasculares da hipertensão. Referências 1. Kaplan NM. Treatment of Hypertension: Drug Therapy. Chapter 7 in Kaplan's Clinical Hypertension, 9th ed. NM Kaplan, ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006 (in press). 2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: Results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362: Staessen JA, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: A quantitative overview updated until 1 March J Hypertens 2003;21: Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC-7 report. JAMA 2003;289: Guidelines Committee European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351: Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensinconverting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342: Fox KM. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362: Sica DA. New considerations relating to class effect with angiotensin-converting enzyme inhibitors the PEACE study. J Clin Hypertens 2005;7: Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: Pathophysiology and indications. Kidney Int 2005;67: Laverman GD, Andersen S, Rossing P, et al. Renoprotection with and without blood pressure reduction. Kidney Int 2005;67(Suppl):S54- S Andersen NH, Poulsen PL, Knudsen ST, et al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril with hypertensive patients with diabetes. Diabetes Care 2005;28: Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): Summary. Br Med J 2004;328: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345: Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. for the short report 13

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