Associação de ADO Pode Tudo? Dra Silmara A. Oliveira Leite CEPEM-Centro de Educação e Pesquisa Endocrinologia & Metabologia, HCV-PR International Fellowship em Diabetes, IDC, MN,USA Doutora em Ciências Médicas, EPM-UNIFESP
Declaração de Conflitos de Interesse
Pensando na Escolha do Tratamento do DM2 1.Eficácia 2.Segurança 3.Experiência Clínica Robusta 4.Efeito no peso 5.Risco de Hipoglicemia 6.Potencial Beneficio CV GLP-1RA 7.Satisfação do Paciente 8.Custo 9.Diretrizes
Conduta? 1. Metformina 2. Sulfonilureia 3. Pioglitazona 4. Acarbose 5. Inibidores de SGLT2 6. idpp4 7. Repaglinida 8. Análogos de GLP1 9. Insulinas
Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Eficácia de antidiabéticos em monoterapia ESTUDO QUE DEU ORIGEM AO ALGORITMO DO ADA/EASD 2009 Nathan D. N Engl J Med.2007; 356(5):437-40
Opções terapêuticas para o tratamento do DM2 no SUS Intervenção A1c * Vantagens Desvantagens dieta e exercícios 1% a 2% baixo custo + melhora de vários parâmetros pouca aderência após os primeiros meses monoterapia com metformina 1% a 2% neutralidade sobre o peso + baixo custo efeitos GI + acidose lática (rara) monoterapia com sulfonilureias 1% a 2% baixo custo ganho de peso + hipoglicemia ** * monoterapia ** as SU mais novas (glimepirida e gliclazida) causam menos hipoglicemias Nathan D, et al. Diabetologia.2007; 51(1):8-11.
Fisiopatologia do DM2
Metformina + SU
Apoptose de Células beta
Terapia baseada em GLP-1: mecanismo fisiológico com baixo risco de hipoglicemia e ganho de peso Ingestão alimentar Intestino GLP-1 e GIP ativos Pâncreas Insulina GLP-1 e GIP: Liberação de insulina pelas células, dependente de glicose Utilização de glicose pelos músculos e tecido adiposo Homeostase glicêmica Absorção de nutrientes GLP-1 e GIP inativados DPP-4 Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32. Glucagon GLP-1: Supressão da liberação de glucagon pelas células, dependente de glicose Produção hepática de glicose
Metformina + idpp4
Alteração média ajustada na glicemia pós prandial (EP) (m 24g/dl) a partir do bsal até a semana 24 Linagliptina reduz a glicemia pós-prandial em associação a metformina 30,0 20,0 10,0 0,0-10,0-20,0-30,0-40,0-50,0-60,0-70,0-80,0 18,0 Placebo Linagliptina (corrigida por placebo) -66,6 *** n = 21 GPP basal média 273,6 78 270 (***p<0.0001) versus placebo. Nota: teste de refeição padrão Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.
Metformina + SU + idpp4
Linagliptina: Redução adicional da HbA1c em pacientes não controlados com metformina+sulfonilureia Média ajustada da HbA1c (%) (EP) - 0,62% HbA1c basal 8,14% HbA1c basal 8,15% Metformina*+ SU+ Placebo (n=262) Linagliptina 5 mg+ Metformina+ SU* (n=778) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 Basal Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 24 *Dose de Metformina 1500 mg (P<0.0001) HbA1c basal ~ 8.15 (variação de 7-10%) Owens DR et al., Diabet Med. 2011 Jul 22. Epub ahead of print
Metformina + idpp4 + Pioglitazona
Média ajustada da HbA1c (%) (EP) Linagliptina: Redução da HbA1c em combinação inicial com pioglitazona 8,7 HbA1c basal 8,58% Pioglitazona 30 mg+ Placebo (n=128) HbA1c basal 8,6% Linagliptina 5 mg+pioglitazona 30 mg 1x/d (n=252) 8,5 8,3 8,1 7,9 7,7 7,5 Basal Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 24 (P<0.0001) Gomis R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):653-61. HbA1c basal ~ 8.6 (variação de 7-10%)
SU + Pioglitazona
Visão geral dos medicamentos antidiabéticos orais: limitações e vantagens Efeito no peso Risco de hipo Limitações Efeito na resistência à insulina Efeito na secreção de insulina Metformina x Distúrbios gastrintestinais, contra-indicação em doença renal/hepática Inibidores de α- Glicosidase x Desconforto gastintestinal Sulfonilureias Glinidas Tiazolidinedionas x Hipoglicemia, Ganho de peso Hipoglicemia Ganho de peso Ganho de peso, Retenção hídrica Inibidores de DPP-4 x Desconforto abdominal, com dor, amilasemia e aumento de lipase * Inibidores de SGLT2 X Pcte deve ter taxa de filtração glomerular acima de 45 empa, dapa e cana 100mg Fonseca, V., et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Apr 11; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281 303; UKPDS. Lancet. 1998; 352:837 853; Aschner P, et al. Diabetes Care.2006;29(12):2632-7; ADA and EASD Consensus statement. Diabetes Care. 2009;32:193 203; Nesto RW, et al. Circulation 2003;108:2941 2948; Matthaei S, et al. Endocrine Reviews. 2000;21:585 618; Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol. 2001;109:S265 S287. De Fronzo et al. Diab Obes Metab 14:5-14, 2012
SU + Pioglitazona
SU + Repaglinida + Pioglitazona
SU + Metformina + isglt2
Meta análise do tratamento para Diabetes Tipo2 seguido da falência de SU+MET e a combinação da terceira droga Inibidores de SGLT2 demonstraram queda de A1c de 0,86% com perda de peso estatisticamente significativa quando comparada a outros ADOs Redução da pressão arterial Similar risco de hipoglicemia Na célula Alfa o SGLT2 faz parte do sensor de glicose e sua inibição estimula a secreção de glucagon estimula a lipólise durante a neoglicogenese hepática 1266-P; 75th Scientific sessions, ADA 2015
Cuidados com a segurança dos novos medicamentos 24
Possíveis mecanismos relacionados a Cetoacidose Normoglicêmica e os Inibidores de SGLT2 isglt2 promovem a secreção de glucagon Redução da dose de insulina SGLT diminuem a excreção de corpos cetônicos Depleção de volume Menor dose de insulina pode ser insuficiente para inibir a lipólise Taylor et al. J Clin Endocrinol. Metab, doi: 10.1210/jc.2015-1884
isglt2 + idpp4
Pioglitazona + isglt2
Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
GLP-1 Modula várias funções fisiológicas Pâncreas: Síntese e secreção de insulina Estômago Pâncreas Esvaziamento gástrico Cérebro Neuroproteção Neurogênese e memória Apetite Proliferação da célula Apoptose da célula Artéria Secreção de glucagon GLP-1 Função endotelial e vasodilatação dependente do endotélio Fígado Produção de glicose Sensibilidade à insulina e captação de glicose Músculo Trato GI Coração Cardioproteção (diminui o dano causado pela isquemia) Débito cardíaco (aumenta FC e contratilidade miocárdica) Captação de glicose pelo miocárdio 1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006 Mar;3(3):153-65. 2. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42.
Variação nas células beta ao longo da vida Leite SA.O; Vieira SC; TristãoLJ: Patogenese do pâncreas no diabetes tipo 2; Capítulo 8; Livro Diabetes Mellitus,3ª ed.2014
Declíneo na Função da Célula com a Progressão Diabetes : UKPDS 100 75 Tto: Insulina, Metformina, Sulfonilurea -Cell Function (%) 50 25 IGT Hiperglicemia Pos-prandial Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Diabetes Tipo2 Fase III 0 Fase II -12-10 -6-2 0 2 6 10 14 Anos de Diagnostico Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
25 de abril/2015 Tratamento da Glicemia no Ambiente Hospitalar: O Papel do Endocrinologista e do Hospitalista 25 de junho/2015 Complicações Crônicas do Diabetes 26 de setembro/2015 Suplementação e Atividade Física: Mitos e Verdades Reposição Hormonal na Sarcopenia 07 de novembro/2015 Ecos do 15º International Thyroid Meeting - Orlando USA
Muito Obrigada! 33