A IMPORTÂNCIA DA HEMOGLOBINA GLICADA NA MONITORIZAÇÃO GLICÊMICA EM PACIENTES PORTADORES DE DIABETES

A IMPORTÂNCIA DA HEMOGLOBINA GLICADA NA MONITORIZAÇÃO GLICÊMICA EM PACIENTES PORTADORES DE DIABETES 1 Andressa Magda Faria, 2 Tania Regina Tozetto Mendoza, 1- Curso de Farmácia da Uniban Brasil, 2- Docente da Uniban Brasil, E mail: andressamf@ibest.com.br RESUMO O diabetes mellitus inclui um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, resultante de defeitos na secreção de insulina e/ou em sua ação. É uma situação clínica muito freqüente, acometendo cerca de 7% da população mundial. No paciente portador da doença, os níveis de glicose sangüíneos, persistentemente elevados são extremamente tóxicos ao organismo, sendo que o descontrole permanente resulta, no decorrer dos anos, em alterações micro e macrovasculares que levam à disfunção, dano ou falência de vários órgãos. As complicações crônicas compreendem a nefropatia, retinopatia e a neuropatia. A alta prevalência da doença combinada com suas complicações crônicas tornam-a um sério problema de saúde pública. Considerando esses dados e com base nos estudos literários, este trabalho investiga a importância da monitorização do controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes. Conclui-se que a monitorização do controle glicêmico através da medição de hemoglobina glicada é importante no que diz respeito à redução dos riscos de desenvolvimento e progressão das complicações crônicas do diabetes, além de permitir que sejam estabelecidas metas adequadas de tratamento precoce. Palavras-chave: Diabetes mellitus. Complicações crônicas. Monitorização do controle glicêmico. 48

INTRODUÇÃO Atualmente o diabetes é considerado uma das principais síndromes de evolução crônica que acometem o homem moderno. Caracteriza-se por uma deficiência absoluta ou relativa de insulina, resistência à insulina ou ambas. Tanto a hiperglicemia crônica como a desregulação metabólica resultante podem estar associadas a complicações em vários órgãos, principalmente rins, olhos, nervos e vasos sangüíneos (Milech, 2004; Kumar, 2005). A grande maioria dos casos de diabetes mellitus se enquadra em duas grandes categorias: - Diabetes do tipo 1, o qual é caracterizado por uma deficiência absoluta ou relativa de insulina decorrente da destruição das células β pancreáticas. Em geral, os pacientes acometidos por esse tipo de diabetes são crianças ou adolescentes e não-obesos quando os sintomas aparecem pela primeira vez (Wyngaarden, 1993; Milech, 2004). - Diabetes do tipo 2, que é acompanhado de resistência à insulina, a qual precede a manifestação clínica da doença e comprometimento da secreção de insulina. Freqüentemente é associado à obesidade e surge na via adulta, tendo uma evolução progressiva de sua incidência com a idade, à medida que a função das células β decai (Wyngaarden, 1993; Milech, 2004). De acordo com o cenário descrito pelo Atlas da Federação Internacional de Diabetes, lançado durante o 19º Congresso Mundial de Diabetes, a epidemia global de diabetes afeta 246 milhões de pessoas no mundo e até 2025 a estimativa é a de 380 milhões de pessoas afetadas, isto é, 7% da população adulta mundial (Congresso Mundial de Diabetes, 2006). O número de portadores da doença aumenta devido ao crescimento da população, idade, urbanização e predomínio crescente de obesidade e inatividade física (Wild, 2004). Em março e abril de 2001 foi realizada a Campanha Nacional de detecção de casos suspeitos de diabetes mellitus, constituindo o primeiro levantamento desse tipo realizado pelos serviços de saúde no Brasil. De um total de 5507 municípios participantes, 4446 enviaram dados ao Ministério da Saúde. Nesses municípios, foram testados 20 milhões de pessoas, identificando-se 3,3 milhões de suspeitos de diabetes mellitus, o que corresponde a 16% do total da população testada. Tais resultados confirmaram o diabetes como um dos principais problemas de saúde no Brasil, além do fato que a prevenção de diabetes do tipo 2 deve receber prioridade (Barbosa, 2001). Conforme dados recentemente obtidos através de estudos realizados na região de Ribeirão Preto (interior do estado de São Paulo), pode-se estimar que ainda neste século o Brasil contará com um número aproximado de 11 milhões de indivíduos com diabetes mellitus (Gomes, 2006). 49

A alta prevalência do diabetes mellitus combinada com suas complicações crônicas tornama um sério problema de saúde pública (Panarotto, 2005). De acordo com evidências experimentais e clínicas sugere-se que a etiologia das complicações crônicas do diabetes mellitus decorre das alterações metabólicas, especialmente a hiperglicemia. Compreendem a retinopatia, nefropatia e neuropatia e em sua grande maioria aparecem aproximadamente 15 a 20 anos após o início da hiperglicemia e são responsáveis pela maior parte da morbidade e mortalidade dos pacientes diabéticos (Gross, 1999; Kumar, 2005). O diabetes é hoje uma das principais causas de incapacitação física para o trabalho, levando o seu portador a ser 25 vezes mais propenso à cegueira, 17 vezes mais susceptível à nefropatia, com chances cinco vezes maiores de uma amputação de membros e o dobro de risco de uma doença cardiovascular (Lerco, 2003). Frente a estes números alarmantes, é de extrema importância a existência de programas que visem um bom controle metabólico do diabetes. A United Kingdon Prospective Diabetes Study deixou evidente que o bom controle metabólico da doença permite a prevenção de suas complicações ou o retardo de sua progressão, o que resulta em melhoria na qualidade de vida dos indivíduos e redução nos custos para o setor de saúde (Milech, 2004). Nas últimas três décadas houve o reconhecimento da importância da monitorização do controle glicêmico, fato este que revolucionou o tratamento do diabetes. A dosagem de hemoglobina glicada é um dos parâmetros para o controle mais solicitados e trata-se do método de referência para tal monitorização (Milech, 2004). OBJETIVO Investigar a importância da monitorização do controle glicêmico em pacientes com diabetes através da pesquisa de métodos de controle, prevenção, manejo e tratamento. METODOLOGIA Este estudo trata-se de uma revisão bibliográfica, onde foram utilizados materiais atuais para a realização do mesmo. Os materiais utilizados para o desenvolvimento da pesquisa incluem: livros, sites científicos e artigos especializados. A pesquisa dos artigos científicos ocorreu através de bases de dados disponíveis pela internet (EBSCO, PubMed, MEDLINE-BIREME, SCIELO), além de periódicos existentes na biblioteca da Universidade Bandeirante de São Paulo. Utilizou-se artigos publicados em revistas nacionais e estrangeiras, sendo estes artigos, traduzidos para a língua vernácula e adequados ao objetivo do trabalho. 50

MONITORIZAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO O diagnóstico precoce e a monitorização do controle glicêmico constituem medidas de extrema importância para a redução das complicações crônicas do diabetes mellitus (Gross, 2002). O diagnóstico do diabetes mellitus é baseado fundamentalmente nas alterações da glicemia de jejum ou após uma sobrecarga de glicose por via oral (Gross, 2002; Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2003). Pacientes que apresentam glicemia > 200 mg/dl, após 2 horas de sobrecarga com 75g de glicose têm riscos elevados de desenvolver a doença e quando o enfoque é a glicemia de jejum, valores acima de 126 mg/dl se correlacionam bem com os valores de 2 horas após sobrecarga acima de 200 mg/dl (Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2004). A dosagem de hemoglobina glicada, frutosamina, glicemia e glicosúria constituem métodos que podem ser utilizados para a monitorização do controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes, entretanto a dosagem de hemoglobina glicada trata-se do método de referência para a referida monitorização (Gross, 2002). A dosagem da glicose plasmática não é eficiente no sentido de avaliar o controle glicêmico durante um intervalo de tempo prolongado, ao passo que a dosagem da hemoglobina glicada proporciona informações do controle glicêmico a médio e longo prazos (Bem, 2006). Para melhor entendimento, inicialmente será definida a molécula de hemoglobina, para posteriormente contextualizar a importância do processo de glicação. A estrutura da hemoglobina é formada por quatro cadeias polipeptídicas, ou cadeias globínicas, tratando-se dessa forma de uma estrutura quaternária; além de quatro núcleos pirrólicos, apresentando em seu centro um átomo de ferro, os quais formam o grupo heme. As quatro cadeias de globina são representadas pelas cadeias α, β, δ, γ e possuem uma estrutura muito semelhante (Lorenzi, 1992; ZAGO, 2004). A síntese dessas cadeias é realizada por genes específicos encontrados nos braços curtos dos cromossomos 11 e 16 (Rapaport, 1990; Zago, 2004). Seis tipos diferentes de hemoglobina são produzidos no ser humano. A primeira molécula tetrâmera, formada nas quatro semanas de gestação é denominada de hemoglobina Gower-1. As hemoglobinas Gower-2 e Portland constituem as outras duas hemoglobinas embrionárias sintetizadas até a 12ª semana. Após esse período, dá-se início à fase fetal, onde a hemoglobina fetal (HbF) é predominante. Próximo ao nascimento a produção de HbF vai sendo substituída de maneira progressiva pela síntese de hemoglobina do adulto (HbA) (Rapaport, 1990). A formação da hemoglobina glicada ocorre através se uma reação não-enzimática entre a glicose sangüínea e o aminoácido valina N-terminal da cadeia β da HbA. A ligação entre a HbA e a 51

glicose é contínua, lenta e irreversível. Entretanto, o primeiro estágio da reação é reversível e dá origem a um composto intermediário denominado de base de Schiff, aldimina ou ainda pré-a1c. O segundo estágio resulta num composto estável tipo cetoamina, não mais dissociável, agora denominado de A1c (Camargo, 2004). Quanto à nomenclatura, os termos hemoglobina glicada ou A1c são os mais recomendados, porém existem outros termos, tais como hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina e HbA1c (Goldstein, 2004). A percentagem de A1c depende de vários fatores, tais como concentração média de glicose no sangue, tempo de duração da exposição da hemoglobina à glicose e tempo de meia vida dos eritrócitos (Gross, 2002). Vários estudos, mais notavelmente o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) definiram quantitativamente a relação entre a A1c e a glicemia média (tabela 1). Em geral a cada 1% de variação da A1c corresponde a uma variação de 35 mg/dl (1,95 mmol/l) na glicemia média (Goldstein, 2004). O nível de A1c é resultante do contato da glicose com a hemácia durante toda a sua meiavida de aproximadamente 120 dias. No entanto, a glicose dos 30 dias precedentes à dosagem de A1c contribui com praticamente 50% da A1c, enquanto os níveis glicêmicos dos últimos dois a quatro meses apresentam contribuição de aproximadamente 25%. Dessa forma, a hemoglobina glicada reflete o contato glicêmico do indivíduo diabético durante o período de 60 a 90 dias anteriores à realização do exame, permitindo verificar se o tratamento adotado pelo médico está surtindo efeito no controle do diabetes (Bem, 2006). Em um indivíduo não-diabético, os níveis de A1c são definidos em torno de 4 a 6%, enquanto que no paciente diabético com descontrole acentuado estes níveis podem ser duas a três vezes maiores (Bem, 2006). 52

Na década de 90, dois principais grupos de estudo, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) analisaram o papel do controle intensivo da glicemia no desenvolvimento das complicações crônicas do diabetes mellitus e definiram que os níveis de A1c acima de 7% estão associados intimamente a um risco maior de desenvolver retinopatia, nefropatia, neuropatia e microalbuminúria (figura 1) (Camargo, 2004). Ainda foi estabelecido que para cada 1% de decréscimo absoluto de A1c ocorre diminuição de 35%, 25% e 7% no risco de complicações microvasculares, mortes relacionadas ao diabetes mellitus e mortes em geral, respectivamente. Sendo assim, a A1c trata-se de um marcador de risco de complicações no diabetes mellitus (Stratton, 2000). No ano de 2004, o Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada (GIP- A) publicou um documento oficial acerca da importância da A1c para a monitorização do controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes mellitus, aonde foram estabelecidas algumas recomendações, tais como (Sumita, 2006): - a dosagem de A1c deve ser realizada pelo menos duas vezes ao ano por todos os pacientes diabéticos e a cada três meses por pacientes que se submeterem a alterações do esquema terapêutico ou que não estejam atingindo um controle adequado da doença; - os testes de A1c são indicados tanto para os pacientes portadores de diabetes do tipo 1 como para os de tipo 2, sendo que 7% é o limite indicado para o efetivo controle; 53

- nos pacientes idosos, um nível de A1c de 8%, acima do valor indicado de 7% é mais apropriado, visto que nestes pacientes os riscos de um controle glicêmico intensivo são maiores do que os benefícios; - durante a gravidez é muito mais eficiente o controle rígido dos níveis de glicemia de jejum e pós-prandiais do que os níveis de A1c. A dosagem de A1c trata-se do exame mais informativo disponível atualmente a respeito da prevenção de complicações crônicas do diabetes mellitus, sendo assim fundamental no acompanhamento dos pacientes diabéticos (Bem, 2006). Existem mais de 20 métodos diferentes para a dosagem de A1c. Eles medem a A1c baseados nas diferenças físicas, químicas ou imunológicas existentes entre a fração glicada (A1 ou HbA1c) e a não glicada (HbA0) (Gross, 2002). A classificação dos métodos se dá através de dois grandes grupos: métodos baseados na diferença de carga e métodos baseados em ligações específicas (Camargo, 2004). Métodos baseados em diferença de carga: A cromatografia de troca iônica, disponível em minicolunas ou sistemas de high performance liquid chromatography (HPLC) e a eletroforese partem deste princípio. A presença da glicose ligada ao grupo amino lateral da cadeia α faz com que a carga total da hemoglobina seja modificada, o que leva a uma migração mais rápida da fração glicada em um campo elétrico ou em resinas de troca iônica, permitindo dessa forma a separação das frações. O DCCT recomenda o HPLC como o método de referência para dosagem de A1c (Camargo, 2004; Bem, 2006). Métodos baseados em ligações específicas: São métodos que utilizam a diferença estrutural ou química entre a hemoglobina glicada e hemoglobina não-glicada para separar as frações. São subdivididos em cromatografia de afinidade, métodos imunológicos, além do método enzimático (Camargo, 2004). A cromatografia de afinidade tem como base a reação do ácido fenilborônico ou derivados com os grupos 1,2 cis-diol, resultantes da ligação da hemoglobina com a molécula de glicose. Este método quantifica a hemoglobina glicada total (Gross, 2002; Bem, 2006). Os métodos imunológicos utilizam anticorpos direcionados ao N-terminal glicado da hemoglobina, sendo específicos para a fração HbA1c. Compreendem a imunoturbidimetria e imunoaglutinação (Camargo, 2004). Recentemente houve a descrição de um método que utiliza enzimas do tipo proteases para digerir a hemoglobina originando frutosil-aminoácido. Através da ação de uma oxidase, este composto produz peróxido de hidrogênio, o qual na presença de peroxidase reage com cromogênio. Dessa forma, a hemoglobina total é medida espectrofotometricamente e o resultado é dado através da relação glicohemoglobina/hemoglobina total (Camargo, 2004). Dependendo dos métodos utilizados, existem fatores que podem afetar ou interferir nos resultados. Estes podem ser de ordem pré-analítica como de ordem clínica (Bem, 2006). 54

Quanto aos fatores de ordem pré-analítica, a fração lábil tem um papel importante, quando não é eliminada ou quantificada de forma adequada pelo método que está sendo usado, nos valores de A1c. Assim, deve haver um pré-tratamento da amostra, o qual pode ser feito de forma a incubar o sangue total por 6 horas a 37 C, eliminando dessa maneira a fração lábil. A conservação da amostra também constitui um fator pré-analítico e deve ser feita sob refrigeração por até 10 dias, quando a amostra não puder ser imediatamente analisada ou então armazenamento a longo prazo sob a temperatura de -80 C (Camargo, 2004). Quanto aos fatores clínicos cabe citar: - patologias que modificam a sobrevida das hemácias alteram os resultados de hemoglobina glicada realizados por qualquer método. Doenças como anemia hemolítica ou estados hemorrágicos podem resultar em valores inapropriadamente diminuídos pelo fato de encurtarem a sobrevida das hemácias, ao passo que patologias que aumentam a vida média das hemácias, tais como anemias por carência de ferro, vitamina B12 ou folatos, podem resultar em valores inapropriadamente elevados (Sumita, 2006); - a presença de hemoglobinas anômalas, tais como HbS e HbC resulta em valores falsamente elevados ou rebaixados de hemoglobina glicada em consonância com a metodologia empregada. - a hemoglobina carbamilada, resultante da reação entre hemoglobina e uréia em pacientes com quadro de uremia intensa pode tratar-se de uma fonte significativa de erro nas dosagens de hemoglobina glicada (Bem, 2006); - drogas como aspirina e álcool podem levar à síntese de um derivado de hemoglobina acetilado, o qual em decorrência de sua carga elétrica migra junto com a hemoglobina glicada em métodos baseados em diferença de carga, culminando em valores falsamente elevados (Camargo, 2004); - o uso prolongado de vitamina C e E pode originar resultados falsamente diminuídos, pelo fato destas vitaminas inibirem a glicação da hemoglobina (Bem, 2006). Em frente a este grande número de fatores que podem afetar os diferentes métodos de dosagem de A1c, cada laboratório deve ter conhecimento e estar atento às fontes de erros que podem alterar os resultados, uma vez que resultados exatos e precisos na determinação da A1c constituem ponto de honra dos laboratórios clínicos (Bem, 2006). Prevenção e tratamento Atualmente, a prevenção do diabetes do tipo 1 não tem uma base racional que possa ter aplicação em toda a população, contudo existem proposições que baseiam-se no estímulo da amamentação exclusiva durante os primeiros meses de vida (Milech, 2004). Em relação ao diabetes 55

do tipo 2 vários estudos conduzidos pelo mundo têm confirmado que a redução na incidência de diabetes do tipo 2 está diretamente associada com as mudanças no estilo de vida, as quais se dão através de uma dieta balanceada e exercícios físicos regulares, visando combater o excesso de peso (Bazotte, 2005). O tratamento do diabetes do tipo 1 se dá através da reposição de insulina, em conjunto com as medidas não-medicamentosas, como ingestão equilibrada de alimentos e atividade física (Milech, 2004). Quanto ao diabetes mellitus do tipo 2 o tratamento atual consiste em dieta hipocalórica, aumento da prática de exercícios físicos ou uso de medicações, porém a conduta inicial terapêutica deve ser baseada nas medidas não-medicamentosas, uma vez que 70 a 80% dos pacientes portadores de diabetes do tipo 2 estão acima do peso (Araujo, 2000; Milech, 2004). Quanto às drogas disponíveis no mercado, podem ser classificadas de acordo com a sua atividade, seja de corrigir a insuficiência insulínica (secretagogos de insulina); a resistência insulínica (metformina e tiazolidinedionas) ou diminuir a absorção de glicose (inibidores da alfa-glicosidase) (Page, 2004). É importante ainda atentar para o fato de que o controle do diabetes do tipo 2 ao longo dos anos requer não mais um só agente, mas uma terapia combinada. A combinação consiste da adição de um segundo antidiabético oral ou mesmo da insulina à dose máxima da terapia inicial (Milech, 2004). DISCUSSÃO Nas últimas décadas, o diabetes mellitus tem se tornado um sério e crescente problema de saúde pública nos países desenvolvidos e em desenvolvimento (Gomes, 2006). Segundo (Barreto, 1997) no Brasil a população idosa tende a aumentar e considerando que o diabetes mellitus é mais freqüentemente diagnosticado entre 45 e 55 anos e idade, cabe aos serviços de saúde grande responsabilidade na prevenção da doença. Ainda, segundo (Mathias, 2004) o coeficiente de mortalidade aumentou de 72 para 137,6 óbitos por 100.000 habitantes idosos do município de Maringá, PR, no período de 1979 a 1998, o que leva à conclusão de que realmente a prevenção deve ser realizada de forma imediata. Segundo (Camargo, 2004) os níveis glicêmicos constituem um fator determinante no desenvolvimento e progressão das complicações crônicas do diabetes mellitus, assim a monitorização do controle glicêmico pode ser realizada para controlar este quadro de complicações. Segundo (Gross, 2002; Camargo, 2004; Bem, 2006) a dosagem de hemoglobina glicada trata-se do método mais eficiente para a monitorização do controle glicêmico. Porém, (Panarotto, 2005) relatam que a utilização da dosagem de hemoglobina glicada apresenta, na prática clínica, alguns problemas, tais como: o tempo de vida média da hemácia é menor em mulheres e em 56

indivíduos com certos tipos de anemia, e pode ser menor em diabéticos; pode existir uma variabilidade natural no processo de glicação da hemoglobina entre os indivíduos; a concentração de hemoglobina glicada não reflete o controle glicêmico de maneira linear durante um período de 90 dias e os métodos analíticos de hemoglobina glicada diferem entre os laboratórios. É importante ressaltar ainda que a determinação dos níveis de hemoglobina glicada não é indicada para o diagnóstico do diabetes mellitus, mas sim para a avaliação do controle glicêmico em médio e longo prazos, sendo que os dois estudos importantes DCCT e UKPDS, demonstraram que quanto menor é a taxa de hemoglobina glicada (< 7%) menor é a chance de desenvolver as complicações crônicas do diabetes mellitus (Bem, 2006). A presença de desordens da hemoglobina é considerada um importante fator de interferência na dosagem de hemoglobina glicada, uma vez que induz a resultados falsamente elevados ou diminuídos, de acordo com a metodologia aplicada (Camargo, 2004). Segundo (Backes, 2005) no Brasil, existem aproximadamente 10 milhões de indivíduos heterozigotos para os genes da HbS e HbC. A explicação para o elevado número de indivíduos portadores destas hemoglobinas variantes tem como base a característica miscigenação entre os povos colonizadores no país. Além dessas desordens da hemoglobina, as anemias carenciais (ferropriva e megaloblástica) também afetam muitos indivíduos no Brasil e constituem potentes interferentes na dosagem de hemoglobina glicada, resultando em valores diminuídos. Assim, em frente a estes dados é extremamente importante que os laboratórios tenham cautela e atenção em relação às hemoglobinopatias e outras fontes de erros que podem alterar os resultados de hemoglobina glicada. Segundo (Voltarelli, 2004) o transplante de células-tronco hematopoéticas tem se mostrado eficiente em impedir a destruição das células β pancreáticas e induzir respostas clínicas significativas e prolongadas no diabetes mellitus do tipo 1, figurando, dessa forma, como uma terapia promissora, que deve ser dirigida a pacientes com diagnóstico recente e, portanto, ainda com uma reserva celular adequada de células β pancreáticas. CONCLUSÃO O estudo realizado permitiu concluir que a monitorização do controle glicêmico através da medição de hemoglobina glicada é de extrema importância para a redução dos riscos de desenvolvimento e progressão das complicações crônicas do diabetes, além de permitir que sejam estabelecidas metas adequadas de tratamento precoce. Referencias bibliográficas 57

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