Dextrocetamina na dor crônica e perspectivas. Prof. Dr. João Batista Garcia (MA) - UFMA -
1963 2012
Novos mecanismos Microglia dor neuropática Receptor TOLL (TLR3) ativa microglia e o desenvolvimento de alodinia Ketamina espinal em ratos expressão de genes proinflamatórios por suprimir os sinais de transdução recebidos por TLR3, resultando em efeito anti-alodinico Neurosignals, março 2011 Mei XP et al. China
Novos Mecanismos Cinase do terminal N do c-jun (JNK) é crítica para ativação de astrócitos no desenvolvimento de dor neuropática em modelos animais Ketamina espinal ativação dos astrócitos por atenuar JNK Journal of Neuroinflammation, 2011 Mei XP et al. China
Novos Mecanismos Tolerância ao baclofeno intratecal é produzido por desensibilização do receptor de GABA tipo B (GABABR) Em culturas de células, S(+)Ketamina suprimiu este processo pelo menos parcialmente por inibir a formação de complexos de proteínas cinases 4 ou 5 (GRK) com GABABR Anesthesiology, Fev 2011 Ando Y et al. Japão
Ações Imunológicas/Antiinflamatórias Redução da produção de citocinas próinflamatórias TNFα, IL-6, IL-8 septicemia operações coronarianas com CEC Can J Anesth, 2001;48 Anesth Analg, 1999;89 Anesth Analg, 1998;87
Grip ForceForça de Preensão Força Muscular = Força muscular registrada(g) Peso do animal(kg) Força muscular= Força muscular registrada(g)/peso do animal(kg) Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011
Força de Preensão (Grip Force) CFmáx(g)/ Peso corporal (kg) 2000 * 1600 1200 ** ** 21 28 Sem Osteoarttrite Salina Cetamina 800 400 0 0 5 7 10 14 Dias Figura 5- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do OA por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6) na força de preensão. Os dados estão representados pela força de compressão máxima para cada animal. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.
Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Peso na pata afetada(%)=peso na pata afet/peso na pata afet+peso na pata contralateral X 100 Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA
Distribuição do Peso (%) Distribuição do Peso nas Patas Traseiras 60 50 40 * * * * ** ** ** ** ** 5 7 14 18 21 24 28 Sem Osteoarttrite Salina Cetamina 30 20 10 0 0 10 Dias Figura 2- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na distribuição do peso nas patas traseiras utilizando um teste de incapacitância. Os dados estão representados pelo comportamento dos animais em relação à distribuição do peso nas patas traseiras. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento
RANDALL SELLITO-Hiperalgesia Mecânica Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA
Limiar Nociceptivo de Retirada da Pata(%) Hiperalgesia Mecânica (Randall Selitto test) 60 * 50 * ** ** ** * * * * * * 14 18 21 24 28 40 Sem Osteoarttrite Salina Cetamina 30 20 10 0 0 5 7 10 Dias Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na hiperalgesia mecânica utilizando um analgesímetro digital,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento
Avaliação da Marcha- Rotarod test Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011
Deambulação Forçada (Rotarod test) 7 Sem Osteoartrite Score da Marcha 6 * * * * 5 7 10 14 5 4 Salina Cetamina * 3 2 1 0 0 18 21 28 Dias Figura 1- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na deambulação forçada utilizando um rotarod. Os dados estão representados pelo score da marcha. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.
Alodinia mecânica- Von Frey Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011
Limiar nociceptivo de Retirada da Pata (%) Alodínia Mecanica (Von frey test) 60 50 40 * * * * * * * * * * * * * * * 5 7 14 18 21 24 28 Sem Osteoarttrite Salina Cetamina 30 20 10 0 0 10 Dias Figura 3- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução de OA induzida por uma única injeção intra-articular de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na alodínia mecânica utilizando um analgesímetro digital. Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento
Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), em parâmetros inflamatórios da membrana sinovial,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo score do grau de inflamação histopatológico. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento. Lembrando que nos dias 21 e 28 não houve diferença significante entre o grupo Cetamina e o grupo sem osteoartrite.
Via Oral Metabolismo de primeira passagem extenso (desmetilação CP450) Pequena concentração plasmática Aumento da [ ] de norcetamina
Via Oral Dose média efetiva na literatura : 200mg 1.000 mg/dia Sugestão: 0,5 mg/kg/dose
Via Oral Estudos em Dor central pós-avc Paciente resistente a opióide Dor neuropática em esclerose múltipla Paciente com dor oncológica, etc. A maioria relata casos, estudos com baixo n Pain, 2001 J Pain, 2001 J Pain Sympt Mange, 2002 Cl J Pain, 2004
Via ORAL Estudo Nacional 30 pacientes Morfina 10mg VO 6/6h + Cetamina (S+) 10mg 8/8h Morfina 10mg VO 6/6h + placebo Dor oncológica Sem diferença intensidade dor, alívio da dor e aumento da dose de morfina Críticas RBA, 2007(57):19-31
Via Oral
Via ORAL Novos estudos pela via oral Foco em dor neuropática pós-hanseníase Dose por Kg/peso Em andamento...
Via Espinal Menos estudada Maioria dos relatos em pacientes terminais - dor crônica oncológica Toxicidade estabelecida da racêmica (conservante) S (+): sem conservante; toxicidade intrínseca? Pain, 2005 Anestesiology, 2006
Espinal Toxicidade Espinhal: S(+) ketamina Vranken JH et al Anesthesiology, oct 2006
Transdérmica Reg Anesth Pain Med, 2002
Transdérmica Pain Med, 2000
Transdérmica Novo estudo nacional, multicêntrico, em dor neuropática diabética Iniciado...
Intrarticular Pós-operatório-resultados promissores Estudo nacional em pacientes com osteoartrite de joelhosiniciado... Can J Anasesth, 2005 Arthroscopy, 2004 Anaesthesist, 2007
Vocação do Brasil em estudar dextrocetamina...
Ilha do Amor - (São Luís-MA)