EFEITOS ANTINOCICEPTIVOS DA PREGABALINA EM DIVERSOS MODELOS DE DOR OROFACIAL

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1 EFEITOS ANTINOCICEPTIVOS DA PREGABALINA EM DIVERSOS MODELOS DE DOR OROFACIAL Wagner Hummig, CD, MSc Especialista em DTM e Dor Orofacial UTP/PR Mestre em Farmacologia da Dor UFPR Serviço do Ambulatório da Dor INC-PR Centro de Diagnóstico e Tratamento da ATM (CDATM) UTP/PR

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4 SISTEMA SENSORIAL TRIGEMINAL Aspecto Afetivo - Emocional Aspecto Sensorial e Discriminativo Stiles et al, 2007 / Clinical Manual of Trigeminal Neuralgia ( Adaptado )

5 DORES OROFACIAIS AGUDAS E DE ORIGEM INFLAMATÓRIA Pericoronarite Traumas cirúrgicos Periodontite

6 DORES OROFACIAIS AGUDAS E DE ORIGEM INFLAMATÓRIA Basbaum and Julius, 2001

7 Modelos experimentais para o estudo da dor aguda e inflamatória orofacial Teste da capsaicina avalia a influência de substâncias com potencial analgésico na ativação dos nociceptores. Pelissier et al., 2002 Teste da formalina avalia o efeito de substâncias com potencial analgésico tanto na ativação dos nociceptores quanto na resposta inflamatória. Clavelou et al., 1989; Clavelou et al., 1995; Chichorro et al., 2004; Kann et al., 2012 Teste da carragenina investiga o efeito anti-inflamatório de substâncias-teste. Neubert et al., 2005; Chichorro et al., 2006

8 DORES OROFACIAIS DE ORIGEM PERSISTENTE Neuralgia do Trigêmeo Dor associada ao câncer

9 Modelos experimentais para o estudo de dor orofacial persistente Modelo de constrição do nervo infraorbital (CION) utilizado para avaliar hiperalgesia a estímulos mecânicos, térmicos e químicos induzida por dor neuropática. Vos et al., 1991; Imamura et al., 1997; Chichorro et al., 2006; Chichorro et al., 2009 Modelo de câncer orofacial induzido por células do tumor Walker-256, utilizado para avaliar hiperalgesia a estímulos mecânicos e térmicos em um modelo de dor mista. Nagahata et al., 2007; Ono et al., 2009

10 Controle farmacológico das dores orofaciais Vários fármacos são utilizados no tratamento e/ou controle das dores orofaciais, sendo que a escolha do fármaco deve ser fundamentada no fator etiológico que desencadeou o processo álgico. AINES ADJUVANTES OPIÓIDES Teixeira et al.,2006; Knotkova et al.,2007; Christoph et al., 2011 anticonvulsivantes antidepressivos anestésicos locais outros

11 PREGABALINA: Características Estabilizador de membrana neuronal Ligação em subunidades α2-δ-1 dos CaV Ação anticonvulsivante, analgésica e ansiolítica Análogo estrutural do GABA Micó and Pietro, 2012

12 PREGABALINA: Características Não mimetiza o GABA; Não age em receptores GABA; Não atua em sinapses GABAérgicas; Sem envolvimento com a síntese ou degradação do GABA; Não é transportador de GABA. Sabatowski et al., 2004; Micó and Pietro., 2012; Stahl et al., 2013 Não há evidências científicas que mostrem uma ação relevante da pregabalina em outro local molecular além da subunidade α2-δ-1 de canais de cálcio. Sthal et al., 2013

13 MECANISMO DE AÇÃO Drogas que agem na subunidade α₂δ reduzem a expressão dos canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica Micó J. A. and Pietro R, 2012 Sthal et al., 2013

14 Evidências da eficácia da PG em na dor neuropática Reduz a hiperalgesia mecânica após transecção total e parcial do nervo infraorbital Kumar et al., 2013, Cao et al., 2013 Controla satisfatoriamente a dor em pacientes com neuralgia do trigêmeo Obermann et al., 2008; Pérez et al., 2009

15 Evidências da eficácia da PG na dor não-neuropática Reduz as respostas sensoriais e motoras na face após aplicação de óleo de mostarda na polpa dentária dos animais. Narita et al., 2012

16 MECANISMO DE AÇÃO

17 OBJETIVO GERAL Avaliar o efeito da pregabalina em modelos de dor orofacial aguda, inflamatória e persistente (neuropática e associada ao câncer) a fim de determinar sua contribuição no controle de dores orofaciais que apresentam diferentes mecanismos fisiopatológicos.

18 RESULTADOS Efeito da PGB na nocicepção induzida por capsaicina orofacial em ratos Grooming facial (s) * # # 0 Veic Veic PGB 10 PGB 30 Veic Capsaicina

19 Efeito da PGB na nocicepção induzida por formalina orofacial em ratos

20 RESULTADOS Efeito da PGB na hiperalgesia térmica induzida por carragenina em ratos Latência para resposta (s) # * * # * # * # * Veículo+Veículo Veículo+Carragenina PGB 10+Carragenina PGB 30+Carragenina Tempo (h)

21 RESULTADOS Efeito da PGB na hiperalgesia térmica induzida por constrição do nervo infraorbital em ratos

22 RESULTADOS Hiperalgesia térmica em modelo de câncer orofacial

23 DISCUSSÃO A PGB demostrou efeito antinociceptivo em modelos de dor nociceptiva, inflamatória e neuropática. Os efeitos da PGB na resposta à capsaicina, na segunda fase da resposta à formalina e na hiperalgesia induzida por carragenina demonstram sua habilidade em reduzir dores de origem aguda e inflamatória que envolvam sensibilização central. Sugere-se que, nestas condições, sua ação está relacionada a modulação da função, mas não da expressão, de canais de cálcio dependentes de voltagem. Nosso dados, nestes modelos, corroboram estudos anteriores que mostram o efeito antinociceptivo da PGB na segunda fase da resposta à formalina aplicada na pata de ratos, bem como nas repostas sensoriais à aplicação intra-pulpar de óleo de mostarda. Field et al., 2006; Bardin et al., 2010; Kweon et al., 2011; Narita et al. 2012

24 DISCUSSÃO A PGB é amplamente empregada na clínica no controle de diferentes tipos de dor neuropática. Nessas condições, sugere-se que seu mecanismo de ação esteja relacionada a diminuição da expressão dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Stahl et al., 2013 Os resultados deste estudo corroboram estudos pré-clínicos e clínicos prévios que demonstram o efeito analgésico da pregabalina na dor neuropática trigeminal. Obermann et al., 2008; Pérez et al., 2009; Kumar et al., 2013, Cao et al., 2013

25 DISCUSSÃO A PGB tem-se mostrado um importante adjuvante no controle da dor associada ao câncer. Epstein et al., 2009; Nishihara et al., 2013; Raptis et al., 2013 Corroborando essas evidências clínicas, demonstramos pela primeira vez o efeito da PGB em reduzir a hiperalgesia em um modelo experimental de câncer. Entretanto, o mecanismo de ação da PGB neste tipo de dor ainda precisa ser investigado.

26 CONCLUSÃO Os resultados deste estudo indicam que a pregabalina representa um importante adjuvante no controle das dores orofaciais de diferentes etiologias, tanto neuropáticas quanto não neuropáticas.

27 OBRIGADO Wagner Hummig, CD, MSc