Tópicos atuais em câncer de mama Tratamento adjuvante sistêmico (como decidir) Dr. André Sasse Oncologista Clínico sasse@cevon.com.br Centro de Evidências em Oncologia HC UNICAMP Centro de Evidências em Oncologia HC UNICAMP Instituto do Radium de Campinas
Visão clínica foco na paciente Três desfechos importantes: Cura Aumento do tempo de vida Melhora da qualidade de vida
Visão clínica foco na paciente Três desfechos importantes na adjuvância: Cura Aumento do tempo de vida Melhora da qualidade de vida
Objetivo final do tratamento Sobrev vida Atrasar a recidiva Curar a paciente Tempo
Câncer de mama inicial Objetivo primário do tratamento Prevenir a recorrência Aumentar a sobrevida Terapias envolvidas Cirurgia Radioterapia Locais Quimioterapia i Hormonioterapia Sistêmicas
Tratamento multidisciplinar
Tratamento sistêmico adjuvante Terapia pós operatória Tratamento de doença sistêmica não detectada no pré operatório Doença microscópica i Doença indetectável
Conceitos teóricos Diminuição do risco relativo de recidiva Hormonioterapia (RH +): ~40% QT (pré menopausa): ~40% QT (pós menopausa): ~20% Quanto maior o risco inicial, maior a eficácia do tratamento EBCTCG. Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.
Conceito dos riscos relativos 35 anos, pré menopausa, RH +, GH 3, tumor com 3cm, 5 linfonodos comprometidos 65% de chance de morrer do câncer 65 anos, pós menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido 8% de chance de morrer do câncer
Conceito dos riscos relativos 35 anos, pré menopausa, RH +, GH 3, tumor com 3cm, Com QT 5 linfonodos e HT: risco reduz comprometidos para 35% 65% de chance de morrer do câncer 65 anos, pós menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido Com QT e HT: risco reduz para 5% 8% de chance de morrer do câncer
Como definir o melhor tratamento sistêmico adjuvante? Conhecer bem o que aumenta o risco da recidiva Fatores prognósticos Conhecer bem o que afeta o benefício de cada terapia proposta Fatores preditivos
Fatores prognósticos e preditivos Idade Menopausa Tipo histológico Ploidia? Ki 67? P53? Fase S? Tamanho CÂNCER DE MAMA HER 2/neu Status nodal Grau de diferenciação Receptor Hormonal
Hormonioterapia adjuvante Tratamento da doença micrometastática Redução da recorrência à distância (metástases) Tratamento do tecido da mama (residual) Redução da incidência de neoplasia de mama contralateral
Hormonioterapia adjuvante Toda mulher com câncer de mama e receptores hormonais positivos (RE+ ou RP+) Toxicidade limitada Raras contra indicações formais Benefícios significativos em todos os subgrupos
Terapia hormonal tamoxifeno Modulador seletivo do receptor de estrógeno (RE) bloqueia a ação do estrógeno pelo ligação a uma das regiões funcionais de ativaçãodo RE Tumores responsivos Tipicamente ricos em receptores de estrógeno
Recorrência papel do tamoxifeno Pacientes sem recorrência (%) 100 80 60 40 20 0 0 Redução do risco absoluto: ~15% Redução do risco relativo: ~45% 87.4% 74.9% 75.6% 58.3% LN neg. com tamoxifeno ~5anos LN neg. controle ~5 anos LN + com tamoxifeno ~5 anos LN + controle ~5 anos 5 Tempo (em anos) 79.2% 64.3% 59.7% 44.5% 10 Lancet. 1998 May 16;351(9114):1451-67
Hormonioterapia adjuvante (pré menopausa) Tratamento padrão: tamoxifeno por 5 anos Tratamento estendido por 10 anos sem benefício Ablação ovariana associada não há evidências de benefício até o momento Ablação ovariana mais inibidor de aromatase sem benefício J Natl Cancer Inst. 2007 Apr 4;99(7):516-25.
Hormonioterapia adjuvante (pós menopausa) Tratamento padrão: a se discutir Inibidores de aromatase Redução das taxas de recorrência Melhor tolerabilidade ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365: 60-62 Coates et al. J Clin Oncol 2007; 25: 486-92 Coombes et al. Lancet 2007; 369: 559-70
Terapia hormonal tamoxifeno inibidores da aromatase N Engl J Med 2003;348:2431-2442
Inibidores da Aromatase desenvolvimento em gerações Geração Inibidor não esteroidal Inibidor esteroidal 1ª Aminoglutetimida 2ª Fadrozol Formestano 3ª Anastrozol Lt Letrozol Examestano
Hormonioterapia adjuvante incorporação dos inibidores da aromatase Terapia adjuvante inicial Tamoxifeno Inibidor da aromatase Substituição 2-3 anos de tamoxifeno prévio Tamoxifeno Inibidor da aromatase Adjuvância estendida 5 anos de tamoxifeno prévio Inibidor da aromatase Placebo
Tratamento adjuvante pós menopausa p com inibidores da aromatase Benefícios clínicos bem definidos Sobrevida livre de doença: HR 0,63 a 0,83 (diminuição i i da recorrência da doença) Sem benefício claro em sobrevida global na maioria dos estudos
Anastrozol adjuvante terapia de substituição Três estudos avaliando substituição após 2 3 anos de tamoxifeno 4006 pacientes Revisão sistemática com metanálise Benefício em sobrevida livre de doença HR 0,59 (0,48 a 0,74); p<0 0001 Benefício em sobrevida global HR 0,71 (0,52 a 0,98); p=0 0377 Lancet Oncol. 2006 Dec;7(12):991-6.
Inibidores da aromatase na adjuvância Toxicidades preocupações Eventos tromboembólicos Eventos esqueléticos Eventos cardiovasculares Custos Relação custo utilidadeutilidade
Quimioterapia Sistêmica Impacto no risco relativo Quimioterapia convencional (CMF like) Antracíclicos (doxorrubicina, epirrubicina) Taxanos
Impacto da poliquimioterapia (pré menopausa)
Impacto da poliquimioterapia (pós menopausa)
Benefícios esperados com quimioterapia Quimioterapia convencional (CMF like) RRR 20% (versus não Q) QT) Antracíclicos (doxorrubicina, epirrubicina) RRR 10% (versus CMF like) Taxanos RRR 15% (versus só antracíclicos)
Desafio Saber para qual paciente vale a pena introdução de novas drogas Introdução de novas toxicidades Ganhos não mensuráveis (relação RR vs RA)
Esforço para se atingir um objetivo 35 anos, pré menopausa, RH +, GH 3, tumor com 3cm, Com QT 5 linfonodos e HT: risco reduz comprometidos para 35% 65% de chance de morrer do câncer 65 anos, pós menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido Com QT e HT: risco reduz para 5% 8% de chance de morrer do câncer
Genes e recorrência Painel de 21 genes (Oncotype DX) Análise RT PCR (material parafinado) Definir risco de recorrência 10 anos Linfonodo negativo e 1 3 positivos Receptor hormonal positivo
Oncotype DX LN (-), RH (+) Recorrência % à distância Score baixo (<18) 51 7% Score intermed (18-31) 22 14% Score alto ( 31) 27 30%
Oncotype DX Problemas Custo Reprodutibilidade Sem validação preditiva Questão: prognóstico X preditivo
Trastuzumabe Tratamento adjuvante Trastuzumabe (HER2 +++) Combinado a antracíclico + taxano Pacientes com alto risco risco de recorrência: 34 51% Dúvidas Pacientes com linfonodos negativos Pacientes idosas, com RH + e her2 +++
Conclusões Proposta de tratamento adjuvante Ao diagnóstico Divisão em grupos Pré e pós menopausa Imunohistoquímica Avaliação de receptores hosmonais e her2
PRÉ menopausa Receptores hormonais positivos? sim não Linfonodos comprometidos? Linfonodos comprometidos? sim não sim não QT com antracíclico E taxano Tumor com mais de 1cm? QT com antracíclico E taxano Tumor com mais de 1cm? não sim sim não Tamoxifeno 5 anos QT com antracíclico QT com antracíclico Seguimento Tamoxifeno 5 anos
PÓS menopausa Receptores hormonais positivos? sim não Linfonodos comprometidos? Linfonodos comprometidos? sim não sim não QT com antracíclico ± Tamoxifeno 5 anos QT com antracíclico taxano Tumor com E taxano mais de 1cm? Tamoxifeno 5 anos QT com antracíclico ou CMF like sim não Seguimento
Trastuzumabe Em pacientes com her2 +++ IH pode ser falso + em até 15% dos casos FISH Sempre que for indicada d quimioterapia i i Associar trastuzumabe 1 ano