ANÁLISE FARMACOGENÉTICA Esta análise genética consta dos seguintes itens: Relatório de Resultados Informação genética complementar Anexo IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE NFGG00000 MÉDICO/A SOLICITANTE: Hospital/Clínica: Dr/a. Test Consultório Próprio 1
Relatório de Resultados Esta análise genética foi realizada nas instalações da AB-BIOTICS S.A. Parc Científic i Tecnològic de la UdG - c/pic de Peguera 11-17003 Girona. Código de registro de autorização sanitária E17867643. 2
Dados da amostra. Identificação do paciente NFGG00000 Análise # 0 Código amostra: 0000_DNA Data entrada: 05/09/2013 A continuação apresenta-se em forma de tabela uma primeira interpretação dos resultados obtidos a partir do perfil genético do paciente. Para cada fármaco analisado, o resultado indica-se segundo o seguinte código: Não se detectaram variações genéticas relevantes para o tratamento. Recomenda-se tratamento segundo indicações da bula. Necessidade de monitorar dose específica e/ou menor probabilidade de resposta positiva. Maior probabilidade de resposta positiva, e/ou menor risco de reações adversas. Maior risco de desenvolver reações adversas de distinto tipo..... Antidepressivos Amitriptilina Bupropiona Citalopram Clomipramina Desvenlafaxina Padrão Duloxetina Padrão Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Imipramina Mianserina Mirtazapina Padrão Nortriptilina Paroxetina Sertralina Padrão Venlafaxina Antipsicóticos Aripiprazol Clozapina Haloperidol Olanzapina Quetiapina Padrão Risperidona Tioridazina Ziprasidona Zuclopentixol Estabilizadores e anticonvulsivantes Ácido Valpróico Padrão Carbamazepina Clobazam Padrão Clonazepam Padrão Fenitoína Fenobarbital Padrão Lamotrigina Padrão Lítio* Lorazepam Padrão Oxcarbazepina Padrão Pregabalina Padrão Topiramato Padrão Vigabatrina Padrão Outros Atomoxetina Metadona Metilfenidato Naloxona Naltrexona Pramipexol Padrão Geneticista Responsável Data 18/09/2013 Dra. Ariana Salavert 3
* Segundo o código ATC, o Lítio é considerado um antipsicótico (N05AN01). Por petição expressa dos médicos e melhora de sua usabilidade, a distribuição da tabela foi modificada e o Lítio aparece como estabilizador. 4
RELATÓRIO DE RESULTADOS Nesta parte detalha-se a lista de fármacos para os quais a análise sugere que o paciente irá comportar-se de modo diferente do que a média da população (quadro de cor da tabela anterior), bem como uma série de orientações a este respeito. Quando na análise de um fármaco coincidam resultados de cores distintas, na tabela resumo prevalecerá a indicação de segurança seguindo o seguinte critério: efeitos adversos (vermelho) > monitoração de dose (amarelo) > maior probabilidade de resposta positiva (verde). Fica a critério do médico a interpretação final da análise. O presente relatório, feito por especialistas em genética, dirige-se exclusivamente a médicos responsáveis pela prescrição. Este relatório é uma ferramenta para facilitar a prescrição ao paciente, a qual deve ser feita, exclusivamente, pelo médico. Esta análise genética não é, nem deve ser em nenhum caso, um substituto da prescrição e do acompanhamento em qualquer tratamento que, segundo critério médico, seja necessária ao paciente. FÁRMACO Amitriptilina ORIENTAÇÕES A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Aripiprazol A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Atomoxetina (Cloridrato de atomoxetina) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 5
Bupropiona (Cloridrato de bupropiona) Metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6) O paciente apresenta uma variante que foi relacionada com uma metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6), pelo que pode ser necessário ajustar a dose. Carbamazepina Maior velocidade de detoxificação do fármaco (EPHX1) Maior dose requerida para bloquear canais de sódio (SCN1A) A análise indica que pode ser necessário tratamento com dose superior a padrão para conseguir efeitos terapêuticos (EPHX1, SCN1A). Citalopram Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Clomipramina (Cloridrato de clomipramina) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Clozapina A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Escitalopram (Oxalato de escitalopram) Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1) A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos. 6
Fenitoína Maior dose requerida para bloquear canais de sódio (SCN1A) A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir efeitos terapêuticos (SCN1A). Fluoxetina (Cloridrato de fluoxetina) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Fluvoxamina (Maleato de fluvoxamina) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Por outro lado, a análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Haloperidol A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Imipramina A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Lítio (Carbonato de lítio) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 7
Metadona (Cloridrato de metadona) Menor transporte do fármaco através da barreira hematoencefálica (ABCB1) A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir uma concentração eficaz de fármaco no sistema nervoso central (ABCB1). Metilfenidato Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3), caso seja pertinente recomenda-se utilizar este fármaco em preferência a outros similares. Mianserina (Cloridrato de mianserina) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Naloxona Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Naltrexona (Cloridrato de naltrexona) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Nortriptilina (Cloridrato de nortriptilina) Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos. 8
Olanzapina Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4) Maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3, HTR2A) A análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) induzida pelo tratamento. A análise sugere que existe maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3,HTR2A), caso seja pertinente, recomendase aumentar o acompanhamento médico. Paroxetina (Cloridrato de paroxetina) Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Risperidona Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267) Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco (CYP2D6), caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão. Por outro lado, a análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) e maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Tioridazina (Cloridrato de tioridazina) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco (CYP2D6), caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão. Venlafaxina A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 9
Ziprasidona Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4) A análise indica que existe menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. Zuclopentixol A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Se desejar obter informação adicional a respeito dos resultados desta análise ou da bibliografia associada não hesite em entrar em contato conosco: info@neurofarmagen.com.br 10
Informação genética complementar para fármacos cuja atividade esperada não é a padrão 11
INFORMAÇÃO GENÉTICA COMPLEMENTAR A seguir apresentam-se os resultados detalhados para cada um dos fármacos onde a análise sugere que o paciente irá comportar-se de forma diferente à média. Em primeiro lugar, indica-se o papel biológico dos genes onde se localizam as variantes genéticas que influenciam na resposta do paciente ao fármaco. Junto a esta informação indicam-se os resultados obtidos e uma orientação sobre os mesmos. Para que a informação seja de utilidade, deve ser interpretada por um médico dentro do contexto do histórico clínico do paciente. Lembre-se de que, como em outras provas genéticas, a informação dada pela análise oferece detalhes a respeito de um aspecto muito concreto do paciente e não deve ser, em hipótese alguma, um substituto do acompanhamento médico. 12
Amitriptilina CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 13
Aripiprazol CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 14
Atomoxetina (Cloridrato de atomoxetina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 15
Bupropiona (Cloridrato de bupropiona) CYP2B6 Gene localizado no cromossoma 19 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília B, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas reações implicadas no metabolismo dos fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. CYP2B6 se expressa no fígado, assim como no cérebro, e dita expressão é induzível por distintos fármacos e xenobióticos. Se há observado uma alta variabilidade interindividual nos níveis de expressão de CYP2B6, que pode ser atribuível a diferenças na regulação da transcrição do gene, assim como a variações genéticas. Foram descritas distintas variantes de CYP2B6, com frequências que variam em função da população analisada. CYP2B6 é a principal enzima do metabolismo de fármacos como efavirenz e nevirapina, que formam parte da terapêutica do HIV, assim como do bupropion, fármaco antidepressivo empregado também no tratamento do vício ao tabaco. Foram identificadas diferentes variações genéticas que reduzem a atividade da enzima e que podem modificar os níveis plasmáticos do fármaco, entre os quais a variante CYP2B6*6 analisada por Neurofarmagen. A atividade de CYP2B6 pode ver-se modificada por fatores genéticos e por medicação concomitante. Consta documentação que efavirenz e rifampicina são indutores moderados desta enzima. Metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6) O paciente apresenta uma variante que foi relacionada com uma metabolização reduzida do fármaco (CYP2B6), pelo que pode ser necessário ajustar a dose. 16
Carbamazepina EPHX1 Gene localizado no cromossoma 1 que codifica a epóxido hidrolase microssomal. Trata-se de uma enzima crítica em biotransformação de compostos, funcionando tanto na ativação como na detoxificação de epóxidos. Converte epóxidos procedentes da degradação de compostos aromáticos a transdihidrodiois, que podem ser conjugados e eliminados do corpo. A enzima EPHX1 está implicada na degradação do metabolismo ativo da carbamazepina (carbamazepina-10, 11-epóxido), determinando a quantidade de carbamazepina ativa presente no sangue. Há sido determinada a existência de polimorfismos que alteram a atividade de EPHX1 em pacientes epilépticos. SCN1A Gene localizado no cromossoma 2 que codifica a subunidade alfa do canal transportador de sódio do tipo 1. Mutações neste gene foram associadas com alguns tipos de epilepsia, convulsões e enxaqueca. A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos das células do cérebro. Muitas drogas antiepilépticas previnem os ataques bloqueando os canais de sódio regulados por voltagem. Não obstante o tratamento não é efetivo em aproximadamente o 30% dos casos, acredita-se que isto se deve a existência de polimorfismos nos genes dos canais de sódio como SCN1A. Se há descrito a associação de polimorfismos em canais de sódio com a probabilidade de apresentar resistência ao tratamento com antiepiléticos. Em concreto, uma variante de SCN1A há sido associada com a dose máxima de fenitoína e de carbamazepina em pacientes epiléticos. Maior velocidade de detoxificação do fármaco (EPHX1) Maior dose requerida para bloquear canais de sódio (SCN1A) A análise indica que pode ser necessário tratamento com dose superior a padrão para conseguir efeitos terapêuticos (EPHX1, SCN1A). 17
Citalopram GRIK4 Gene localizado no cromossoma 11 que codifica a subunidade GluK4 dos receptores de kainato, família de receptores ionotrópicos de glutamato. A proteína codificada por este gene forma receptores de kainato funcionais heteroméricos. Se há associado à presença de alguns polimorfismos neste gene com a suscetibilidade ao transtorno bipolar. Ademais, se há identificado um polimorfismo associado com resposta positiva ao tratamento com citalopram. Os efeitos deste polimorfismo por si sós, na resposta ao tratamento são modestos, porém em combinação com um polimorfismo no gene HTR2A a probabilidade de resposta ao tratamento aumenta um 23%. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (GRIK4), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 18
Clomipramina (Cloridrato de clomipramina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 19
Clozapina CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 20
Escitalopram (Oxalato de escitalopram) NR3C1 Gene do cromossoma 5 que codifica o receptor de glicocorticoides, também conhecido como GR ou GCR. NR3C1 encontra- se normalmente no citoplasma, e quando se une a ligandos como o cortisol e outros glicocorticoides, este é transportado ao núcleo, onde regula a transcrição de determinados genes. Está implicado na resposta inflamatória, na proliferação e na diferenciação celular. Se há descrito uma associação entre polimorfismos localizados em NR3C1 e a resposta ao tratamento com certos antidepressivos, tais como escitalopram e nortriptilina. Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1) A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos. 21
Fenitoína SCN1A Gene localizado no cromossoma 2 que codifica a subunidade alfa do canal transportador de sódio do tipo 1. Mutações neste gene foram associadas com alguns tipos de epilepsia, convulsões e enxaqueca. A epilepsia é o resultado de uma descarga súbita e desproporcionada dos impulsos elétricos das células do cérebro. Muitas drogas antiepilépticas previnem os ataques bloqueando os canais de sódio regulados por voltagem. Não obstante o tratamento não é efetivo em aproximadamente o 30% dos casos, acredita-se que isto se deve a existência de polimorfismos nos genes dos canais de sódio como SCN1A. Se há descrito a associação de polimorfismos em canais de sódio com a probabilidade de apresentar resistência ao tratamento com antiepiléticos. Em concreto, uma variante de SCN1A há sido associada com a dose máxima de fenitoína e de carbamazepina em pacientes epiléticos. Maior dose requerida para bloquear canais de sódio (SCN1A) A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir efeitos terapêuticos (SCN1A). 22
Fluoxetina (Cloridrato de fluoxetina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 23
Fluvoxamina (Maleato de fluvoxamina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. HTR1A Gene localizado no cromossoma 5 que codifica o receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) 1A, 5-HT1A. É um receptor acoplado a proteína G, e atua na neuro- transmissão inibitória. Foi encontrada uma associação entre polimorfismos localizados neste gene (um deles um polimorfismo funcional que afeta a expressão da proteína) e a resposta ao tratamento com fluvoxamina e paroxetina. Os portadores em homozigose destas variantes apresentavam melhor resposta para estes antidepressivos (uma mudança significativa no valor da escala de depressão de Hamilton, HAM-D, na segunda, quarta e terceira semana de avaliação). 24
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). Por outro lado, a análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 25
Haloperidol CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 26
Imipramina CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 27
Lítio (Carbonato de lítio) CACNG2 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica uma proteína homóloga a proteína do rato Stargazina, que faz parte dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Nos humanos sem embargo, CACNG2 funciona como proteína auxiliar de receptores de glutamato do tipo AMPA, regulando a abertura do poro do canal e o tráfico de cátiones pelo seu interior. O lítio é um dos primeiros fármacos utilizados em neuropsiquiatria. O mecanismo de ação do lítio no tratamento de transtornos bipolares não se conhece em detalhe, ainda que se saiba que ao menos parte do seu efeito deve-se a ação do fármaco sobre os receptores de glutamato. Há sido descrito um polimorfismo localizado neste gene que tem sido associado a maior probabilidade de resposta ao tratamento com lítio. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (CACNG2), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 28
Metadona (Cloridrato de metadona) ABCB1 Gene localizado no cromossoma 7 que codifica uma proteína associada a membrana, membro da superfamília de transportadores do tipo ABC (ATP-Binding Cassete), e da subfamília MDR/TAP (implicada na multirresistência a drogas). Esta proteína também conhecida por glicoproteína P (P-GP) ou proteína de resistência a multidrogas 1 (MDR1). Corresponde a uma bomba transportadora de compostos xenobióticos de ampla especificidade, capaz de expulsar os fármacos fora das células com gastos de ATP. Além disso, também funciona como transportador na barreira hematoencefálica. A eficácia clínica dos fármacos que atuam no sistema nervoso central e que são administrados de modo sistêmico depende em parte da capacidade de ditos compostos de atravessar a barreira hematoencefálica, regulada por proteínas transportadoras como ABCB1. Foram descritas variações genéticas em ABCB1 que estão sendo relacionadas com farmacorrestistencia e também outros polimorfismos associados à resposta terapêutica de antidepressivos substratos de ABCB1. Menor transporte do fármaco através da barreira hematoencefálica (ABCB1) A análise sugere que será necessário um aumento da dose para conseguir uma concentração eficaz de fármaco no sistema nervoso central (ABCB1). 29
Metilfenidato COMT Gene localizado no cromossoma 22, que codifica a enzima catecol-o-metiltransferasa, cuja função é a degradação das catecolaminas dopamina e noradrenalina, portanto, atua modulando os níveis destes neurotransmissores no espaço sináptico. Se expressa principalmente no córtex pré-frontal e amídala (ambas relacionadas com TDAH). Aprecia-se um polimorfismo de COMT, denominado Val158Met, que afeta a atividade da enzima e que há sido implicada em distintos aspectos do TDAH e outros transtornos psiquiátricos. Os indivíduos homozigotos Val/Val apresentam atividade COMT elevada, os heterozigotos Val/Met atividade intermédia, e os homozigotos Met/Met atividade quatro vezes inferior. Há sido descrita uma associação entre o polimorfismo Val158Met deste gene e a resposta a metilfenidato. Ademais, múltiplos estudos relacionam a presença de duas cópias do alelo Val158 de COMT com o aumento da probabilidade de desenvolver transtornos de conduta. LPHN3 Gene localizado no cromossoma 4 que codifica a latrofilina 3, receptor de membrana acoplado a proteína G (GPCR). A latrofilina 3 se expressa no cérebro, majoritariamente em regiões relacionadas com o TDAH, tais como a amídala, o núcleo caudado ou o córtex cerebral, e está implicada em processos de adesão celular e transdução de sinais. Identificaram variações no gene LPHN3 que se transmitem com maior frequência em pacientes com TDAH. Uma destas variações também se há associado com a resposta ao tratamento com psicoestimulantes, tais como o metilfenidato. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3), caso seja pertinente recomenda-se utilizar este fármaco em preferência a outros similares. 30
Mianserina (Cloridrato de mianserina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). 31
Naloxona OPRM1 Gene localizado no cromossoma 6 que codifica o receptor de opióides µ1, alvo principal dos peptídeos opióides endógenos (tais como a ß-endorfina e as encefalinas) e dos analgésicos opiáceos (tais como a morfina). Esta proteína é de grande interesse clínico devido a que um polimorfismo localizado em OPRM1 há sido relacionado com a suscetibilidade à dependência a opiáceos e ao álcool. Esta variante produz uma mudança na sequencia da proteína que poderia ter um efeito funcional no receptor OPRM1. Distintos estudos descreveram que os pacientes portadores deste polimorfismo apresentam um aumento nos níveis de cortisol na resposta a naloxona, e uma modulação do efeito da naltrexona em pacientes com dependência ao álcool. O efeito deste polimorfismo no eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) poderia estar limitado a pacientes de ascendência europeia. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 32
Naltrexona (Cloridrato de naltrexona) OPRM1 Gene localizado no cromossoma 6 que codifica o receptor de opióides µ1, alvo principal dos peptídeos opióides endógenos (tais como a ß-endorfina e as encefalinas) e dos analgésicos opiáceos (tais como a morfina). Esta proteína é de grande interesse clínico devido a que um polimorfismo localizado em OPRM1 há sido relacionado com a suscetibilidade à dependência a opiáceos e ao álcool. Esta variante produz uma mudança na sequencia da proteína que poderia ter um efeito funcional no receptor OPRM1. Distintos estudos descreveram que os pacientes portadores deste polimorfismo apresentam um aumento nos níveis de cortisol na resposta a naloxona, e uma modulação do efeito da naltrexona em pacientes com dependência ao álcool. O efeito deste polimorfismo no eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) poderia estar limitado a pacientes de ascendência europeia. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (OPRM1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 33
Nortriptilina (Cloridrato de nortriptilina) CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. NR3C1 Gene do cromossoma 5 que codifica o receptor de glicocorticoides, também conhecido como GR ou GCR. NR3C1 encontra- se normalmente no citoplasma, e quando se une a ligandos como o cortisol e outros glicocorticoides, este é transportado ao núcleo, onde regula a transcrição de determinados genes. Está implicado na resposta inflamatória, na proliferação e na diferenciação celular. Se há descrito uma associação entre polimorfismos localizados em NR3C1 e a resposta ao tratamento com certos antidepressivos, tais como escitalopram e nortriptilina. 34
Menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco, caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão (CYP2D6). A análise indica que existe menor probabilidade de resposta positiva ao tratamento (NR3C1), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar fármacos alternativos. 35
Olanzapina DRD4 Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D4. DRD4 trata-se de um receptor associado à proteína-g que inibe a atividade da adenilato ciclase. DRD4 é o alvo molecular de fármacos para o tratamento da esquizofrenia e da enfermidade de Parkinson. Determinadas variantes neste gene foram associadas com variações fenotípicas do comportamento, incluindo a disfunção autonômica, a alta busca de novidades, e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. A discinesia tardia é um transtorno do movimento (aparecimento de movimentos anormais e involuntários) causado pelo uso crônico de fármacos antagonistas dos receptores de dopamina (geralmente neurolépticos), usados no tratamento da esquizofrenia. Afeta aproximadamente um 25% dos pacientes baixo tratamento e é causa frequente de invalidez. Não se conhece o mecanismo de surgimento da discinesia tardia em detalhe. Não obstante, a evidência sugere que esta é produzida por um aumento da sensibilidade do receptor D2 induzida por neurolépticos, ainda que os receptores D3 e D4 também tenham sido associados com o aparecimento deste transtorno. Há sido descrita a existência de uma associação entre polimorfismos localizados em DRD4 e um menor risco de aparecimento de discinesia tardia em homens com esquizofrenia. GNB3 Gene localizado no cromossoma 12 que codifica a subunidade beta 3 da proteína G heterotrimérica. As proteínas G heterotriméricas, que integram sinais entre receptores e proteínas efetoras, estão compostas por três subunidades: alfa, beta e gama. O gene GNB3 codifica um tipo de subunidade beta na qual há sido descrito um polimorfismo implicado em hipertensão, adiposidade e hipercolesterolemia. O estudo CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) determinou que um 30% dos pacientes esquizofrênicos tratados com olanzapina apresentaram um incremento de peso superior ou igual a 7%. GNB3 forma parte de um grupo de genes nos quais foram localizadas variantes associadas ao risco de aumento de peso em pacientes tratados com olanzapina. 36
HTR2A Gene localizado no cromossoma 13 que codifica o receptor de 5 hidroxitriptamina (serotonina) 2A, 5-HT2A. É um receptor acoplado a proteína G e media principalmente na neuro - transmissão excitatória. Mutações neste gene foram associadas com a suscetibilidade a esquizofrenia e transtorno obsessivo compulsivo, entre outros. A presença de polimorfismos no gene HTR2A foi associada com vários efeitos, entre os quais destacam a resposta ao tratamento com fármacos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), e o risco de incremento de peso nas fases iniciais do tratamento com olanzapina. Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4) Maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3, HTR2A) A análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) induzida pelo tratamento. A análise sugere que existe maior risco de aumento de peso de até 10% nas primeiras fases do tratamento (GNB3,HTR2A), caso seja pertinente, recomenda-se aumentar o acompanhamento médico. 37
Paroxetina (Cloridrato de paroxetina) HTR1A Gene localizado no cromossoma 5 que codifica o receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) 1A, 5-HT1A. É um receptor acoplado a proteína G, e atua na neuro- transmissão inibitória. Foi encontrada uma associação entre polimorfismos localizados neste gene (um deles um polimorfismo funcional que afeta a expressão da proteína) e a resposta ao tratamento com fluvoxamina e paroxetina. Os portadores em homozigose destas variantes apresentavam melhor resposta para estes antidepressivos (uma mudança significativa no valor da escala de depressão de Hamilton, HAM-D, na segunda, quarta e terceira semana de avaliação). Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A) A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (HTR1A), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 38
Risperidona CYP2D6 Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios. Os citocromos são enzimas implicadas na ativação de fármacos e na velocidade de eliminação dos mesmos. Em último termino a ação destas enzimas controlará os níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para a determinação da dose mais adequada para cada paciente. Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. CYP2D6 é um gene de grande importância em farmacogenética, já que se conhecem distintos polimorfismos localizados neste gene que alteram de modo considerável a atividade da enzima. Como exemplo, uma das variantes mais relevantes, a denominada CYP2D6*4, presente em aproximadamente 10% da população europeia, e que dá lugar a uma proteína não funcional. Os indivíduos que apresentam duas cópias desta variante denominam-se metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam níveis plasmáticos superiores aos normais. DRD2 Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D2, um dos 5 receptores de dopamina que foram identificados em humanos. DRD2 é um receptor associado à proteína-g que inibe a atividade da adenilato ciclasa. Muitos dos fármacos antipsicóticos que se empregam no tratamento de enfermidades como a esquizofrenia funcionam como antagonistas de DRD2. Se há descrito a existência de polimorfismos localizados em DRD2 associados com a resposta ao tratamento com risperidona. 39
DRD4 Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D4. DRD4 trata-se de um receptor associado à proteína-g que inibe a atividade da adenilato ciclase. DRD4 é o alvo molecular de fármacos para o tratamento da esquizofrenia e da enfermidade de Parkinson. Determinadas variantes neste gene foram associadas com variações fenotípicas do comportamento, incluindo a disfunção autonômica, a alta busca de novidades, e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. A discinesia tardia é um transtorno do movimento (aparecimento de movimentos anormais e involuntários) causado pelo uso crônico de fármacos antagonistas dos receptores de dopamina (geralmente neurolépticos), usados no tratamento da esquizofrenia. Afeta aproximadamente um 25% dos pacientes baixo tratamento e é causa frequente de invalidez. Não se conhece o mecanismo de surgimento da discinesia tardia em detalhe. Não obstante, a evidência sugere que esta é produzida por um aumento da sensibilidade do receptor D2 induzida por neurolépticos, ainda que os receptores D3 e D4 também tenham sido associados com o aparecimento deste transtorno. Há sido descrita a existência de uma associação entre polimorfismos localizados em DRD4 e um menor risco de aparecimento de discinesia tardia em homens com esquizofrenia. LOC730267 Lócus do cromossoma 14 que contêm o gene ZBTB42, que codifica uma proteína com um domínio zinc finger de função desconhecida. Este lócus encontra-se próximo ao gene AKT1, importante na transmissão do sinal iniciado pela ativação de receptores de dopamina, entre outros. Variações neste lócus foram associadas com uma maior probabilidade de resposta ao tratamento com risperidona. Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267) Menor probabilidade de discinesia tardia induzida pelo tratamento (DRD4) A análise indica que o paciente é um metabolizador intermédio para este fármaco (CYP2D6), caso seja pertinente, recomenda-se tratamento com dose inferior à padrão. Por outro lado, a análise indica que existe menor risco de discinesia tardia (DRD4) e maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (DRD2, LOC730267), caso seja pertinente, recomenda-se utilizar este fármaco de preferência a outros similares. 40