Introdução à classificação da OMS dos tumores do tecido linfóide (2008) José Carlos Morais UFRJ

Wilks S. Cases of lardaceous disease and some allied affections, with remarks. Guys Hosp Rep 1856;17:103-32 Esta doença é claramente separável da doença lardácea, do câncer e do tubérculo, embora estas doenças possam ter relação uma com a outra. È entretanto uma doença sui generis e merece uma descrição própria.

Carl Sternberg 1898 15 casos 8 com tuberculose concomitante levou-o a concluir que a Doença de Hodgkin era um processo inflamatório crônico possivelmente causado pelo M. tuberculosis

Johns Hopkins Medical School Classe de 1900

...possui um quadro histológico típico e peculiar, que consiste na proliferação de células reticulares e endoteliais, formação de células linfóides e características células gigantes, um aumento global do tecido conjuntivo, resultando em fibrose e na maioria dos espécimes, a presença de um grande número de eosinófilos.

Outras notáveis observações (1902) A saúde do paciente antes do início da doença é, em geral, excelente. Pico de incidência entre crianças e adultos jovens Apresenta-se como uma linfadenopatia cervical indolor e sem leucemia O quadro histopatológico é suficiente para o diagnóstico Etiologia indeterminada, mas sem relação direta com a tuberculose

Casos Originais Gordon Museum, Guy s Hospital, Londres

Reavaliação dos pacientes estudados por Thomas Hodgkin (1832) feitas por Fox (1926), Symmers (1978) e Lennert (1987) Gordon Museum, Guy s Hospital, Londres Paciente Diagnóstico 1 Tuberculose (+ doença de Hodgkin?) 2 doença de Hodgkin 3 sífilis 4 doença de Hodgkin 5 linfomatose sistêmica (linfocítica) 6 imunocitoma linfoplasmocitóide 7 doença de Hodgkin?

Linfoma de Hodgkin Doença de Hodgkin Classificação Jackson REAL/OMS Lukes Rye e e Nova Parker Butler 2001 York 1947 1966 1966 FORMA PREDOMÍNIO LH NODULAR LINFOCITÁRIO E DIFUSA NODULAR PARAGRANULOMA ESCLEROSE NODULAR CELULARIDADE MISTA GRANULOMA FORMA CLÁSSICA SARCOMA RETICULAR DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA FIBROSE DIFUSA RICA EM LINFÓCITOS

Predomínio linfocitário nodular

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin's disease progressing to a large B-cell lymphoma without previous treatment. MORAIS JC, NUCCI M, ARAUJO VL, PULCHERI W, SPECTOR N Oncology Reports, v.4, p.429-432, 1997. 12 anos

Célula neoplásica (2%) X Hospedeiro (micro-ambiente)

CD20 CD3 CD30 CD15

Expression of Epstein-Barr virus in patients with Hodgkin 's disease: report of 64 cases from Rio de Janeiro, Brazil LOUREIRO MM, MORAIS JC, MILITO CB, PORTUGAL RD, PULCHERI W, SPECTOR N. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, 40:37-40, 2004. Incidência de EBV 55% (35/64)

Distribuição dos tipos histológicos no Brasil PL 5% DL 5% 1025 casos entre 1990 e 2000 Celularidade mista 21% Esclerose nodular 69% Vassalo J et al. São Paulo Medical Journal 2005; 123(maio):134-6

Distribuição dos tipos histopatológicos no Rio de Janeiro Ano EN CM PL DL 1985-1990 1990 54% 36% 8% 2% 1993-1996 1996 65% 18% 8% 2% 2001-2004 2004 78% 18% 1% 3% SPECTOR N, COSTA MA, PULCHERI W, NUCCI M, MORAIS JC, ANDRADE C, SCALETSKY A, BRABO E, JORGE E, OLIVEIRA HP. Cancer, v.71, n.9, p.2823-2827, 1993. SPECTOR N, COSTA MA, MORAIS JC, BIASOLI I, PORTUGAL R, PULCHERI W., NUCCI M, GAUI MF, LOUREIRO M. Oncology Reports, v.9, n.2, p.439-442, 2002. SPECTOR N, MILITO CB, BIASOLI I LUIZ RR, PULCHERI W, MORAIS JC. Leukemia and Lymphoma 18:1000-1004, 2005.

ESTUDO HISTOPATOLÓGICO DO LINFOMA DE HODGKIN NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO. AVALIAÇÃO DOS SUBTIPOS EM SEIS DÉCADAS Albino Fonseca Júnior, Irene Biasoli, Cristiane Milito, Wolmar Pulcheri, Nelson Spector, José Carlos Morais X Tipo Histológico (EN x CM) Número de casos Período (1947-1980) Esclerose Nodular Celularidade Mista 77 39 (51%) 38 (49%)

ESTUDO HISTOPATOLÓGICO DO LINFOMA DE HODGKIN NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO. AVALIAÇÃO DOS SUBTIPOS EM SEIS DÉCADAS Albino Fonseca Júnior, Irene Biasoli, Cristiane Milito, Wolmar Pulcheri, Nelson Spector, José Carlos Morais X Tipo Histológico (EN x CM) Número de casos Período (1947-1980) Esclerose Nodular Celularidade Mista Período (1981-2006) Esclerose Nodular Celularidade Mista 77 39 (51%) 38 (49%) 183 148 (81%) 35 (19%) p < 0,0001

Esclerose nodular Grau II Grau I

Subtipos histológicos do Linfoma de Hodgkin clássico e prognóstico 324 pacientes Esclerose nodular, grau I Celularidade mista Esclerose nodular, grau II Naoko Asano, JCO 2006

Fatores prognósticos no linfoma de Hodgkin: avaliação morfológica em uma população adulta na cidade do Rio de Janeiro Munya Gandour Freire, Denize Azambuja, Irene Biasoli, Nelson Spector, Luciana Brito, José Carlos Morais 215 pacientes (EN) Infiltração tecidual por eosinófilos 1,0 Quantidade relativa linfócitos mais 33% 1,0,9 ausente,9 Sobrevida Livre Progressão,8,7,6,5 0 Anos 2 4 6 8 menos 33% P= 0,1 10 12 Sobrevida livre de progressão,8,7,6,5 0 2 4 6 8 >5% P= 0,05 10 anos Quantidade relativa de linfócitos 1,0,9 >33% 1,00,90 Infiltração por eosinófilos ausente,8,80 >5% Sobrevida global,7,6,5 0 2 4 6 8 <33% P =0,08 10 12 Sobrevida global,70,60,50 0 2 4 6 8 10 P =0,34 12 Anos Anos

2001 2008 Classificação do Linfoma de Hodgkin não mudou

Como classificar os linfomas? Convencionou-se chamar e agrupar todas as doenças linfoproliferativas clonais que não fossem doença de Hodgkin como linfomas não-hodgkin Hodgkin Não Hodgkin

Como classificar os linfomas? Rappaport Lennert

O Conor Hartsock Dorfman Lennert Rappaport Lukes Berard WORKING FORMULATION FOR CLINICAL USAGE

Karl Lennert no nascimento da Classificação de Kiel (1974)

A Classificação REAL (Revised European-American Lymphoma) 1994

Classificação REAL Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides Foco foi na identificação de REAL diseases Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação Listagem de entidades Categorias provisórias

Não Hodgkin

Linfoma de Burkitt Linfoma T periférico Linfoma de grandes células Linfoma MALT Linfoma do manto LLC Linfoma folicular

O que é linfoma? São tumores clonais de células B e T/NK maturas ou imaturas em vários estágios de diferenciação

Sistema Imune Inato Sistema Imune Adaptativo Granzima célula T γδ γδ,, NK tipo T e células NK Célula -c B CélulaT Receptores tipo Toll Não restrito ao CHM Citocinas Quimocinas Complemento Vias apoptótica e de necrose celular Receptores Ag específicos em células B e T CAP Apresentação de Ag às células T no contexto do CHM Primeira linha de defesa com maior papel na barreira imunitária Defesa imunológica caracterizada pela especificidade e memória

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Diagrama da diferenciação da célula B Célula B progenitora Célula pré-b Tecido linfóide periférico Células B maduras Apoptose Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA FOLICULAR Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora Célula pré-b LINFOMA LINFOCÍTICO LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea LINFOMA MALT Célula B progenitora Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora MIELOMA MÚLTIPLO Célula pré-b Célula B imatura Zona do manto Apoptose Célula B de memória Célula B naive Célula folicular dendrítica Centroblasto Centrocito Zona Marginal Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Tecido linfóide periférico Células B maduras Área interfolicular Área folicular Área perifolicular

DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DO FENÓTIPO B NOS VÁRIOS ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO E SUA RELAÇÃO COM A EXPRESSÃO ANTIGÊNICA Pré-RCB RCB M M D Troca de classe M Ig citoplasmática Pro B Pre B B Imaturo B maturo naive Centro germinativo Célula B memória (marginal) Plasmócito Antígeno independente Antígeno dependente TDT CD79A PAX5 CD20

Tecido linfóide central Células T precursoras Tecido linfóide periférico Células T e NK maduras (periféricas) Pró-timócito Progenitor de célula T Célula NK Baço Mucosa Sangue periférico Pele Célula T gama delta Timócitos corticais (subcapsular) Efetora CFC Célula T apoptótica Timócito comum CD4+/CD8+ Naive Blasto Efetora Memória Célula T folicular Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Naive Blasto Memória

Tecido linfóide central Células T precursoras Tecido linfóide periférico Células T e NK maduras (periféricas) Pró-timócito Progenitor de célula T Célula NK Baço Mucosa Sangue periférico Pele Célula T gama delta Timócitos corticais (subcapsular) Efetora CFC Célula T apoptótica Naive Blasto Memória Timócito comum CD4+/CD8+ Efetora Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Naive Blasto Memória Leucemia e linfoma linfoblástico T Leucemias e linfomas de células T e NK periféricas (maturas)

Tecido linfóide central Células T precursoras Tecido linfóide periférico Células T e NK maduras (periféricas) Pró-timócito Progenitor de célula T Célula NK Baço Mucosa Sangue periférico Pele Célula T gama delta Timócitos corticais (subcapsular) Efetora CFC Célula T apoptótica Naive Blasto Memória Timócito comum CD4+/CD8+ Efetora T-helper folicular Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Naive Blasto Memória Leucemia e linfoma linfoblástico T Leucemias e linfomas de células T e NK periféricas (maturas)

Tecido linfóide central Células T precursoras Pró-timócito Progenitor de célula T Timócitos corticais (subcapsular) CFC Célula T apoptótica Timócito comum CD4+/CD8+ T-helper folicular Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Leucemia e linfoma linfoblástico T Linfoma T angioimunoblástico

DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DO FENÓTIPO T NOS VÁRIOS ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO E SUA RELAÇÃO COM A EXPRESSÃO ANTIGÊNICA Pró-timócito Timócito subcapsular Timócito cortical Timócito medular Linfócito T periférico CD7 CD1A CD2/CD5 CD3 citoplasmático CD3 de superfície CD4 e CD8 CD4 CD8 TDT

O que mais mudou na classificação? Karl Lennert no nascimento da Classificação de Kiel (1974)

Comitê Clínico Consultivo Primeiro Encontro em Airlie, Virginia, Março 1997

Classificação dos linfomas Not only we clinicians have trouble in understanding pathologists, but at times they seem unable to understand one another. Alan Aisenberg

Two Clinical Advisory Committee Meetings Myeloid - Chicago, February 2007 Lymphoid - Airlie House, March 2007 Clinical Advisory Committee Airlie, Virginia March 2007

Papel do Comitê Clínico Consultivo Classificação deve ser útil para patologistas e clínicos Classificação deve ser adequada para a prática diária e ensaios clínicos Comitê levantou questões de relevância clínica e alcançou consenso em muitas delas Forma de listagem Uso de agrupamentos clínicos Gradação do linfoma folicular Importância da genética na classificação da leucemia aguda

Questão central Reconhecimento de entidades que tenham uma constante interrelação entre a patologia, a clínica, a genética molecular e a epidemiologia. Definição da doença é um processo dinâmico e evolutivo O processo é interativo

29 entidades

Células pequenas

Morfologia de células grandes

Linfoma difuso de grandes células B (OMS 2008) Variantes e subtipos/entidades Linfoma difuso de grandes células B, sem outras especificações (SOE) Variantes morfológicas, subgrupos fenotípicos e moleculares. Linfoma difuso de grandes células B Subtipos baseados nos achados clínicos (local anatômico) ou estágios de diferenciação (plasmablástico) Casos limítrofes ( borderline cases ) Burkitt and LDGCB Linfoma de Hodgkin e LDGCB

Morfologia plasmoblástica

Entidades relacionadas a infecção viral (EBV, HHV8, HIV)

Diferenciação células B maduras CD20 Imunodeficiência Moderada Idoso Outros HIV Diferenciação plasmoblástica CD138 CD38 Agentes virais LDGCB, ALK+ LDGCB, EBV+ Gran Linf Plasmoblástico LDGCB, Castleman Linfoma Efusão Este grupo de tumores é caracterizado por uma diminuição na diferenciação das células B maduras e aumento na diferenciação plasmoblástica. A maioria acomete pacientes imunocomprometidos e as células tumorais são infectadas pelo EBV, pelo HHV8 ou ambos

Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Local anatômico é importante para a definição da doença Linfoma difuso de grandes células B do SNC Linfoma primário cutâneo da perna - leg type Linfoma difuso de grandes células primário do mediastino

Relacionado à localização

Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Idade como um importante fator na definição da doença LDGCB do idoso (provisório) Linfoma folicular pediátrico Linfoma de zona marginal pediátrico

Relacionado a idade

Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Linfomas seguem um processo patogênico progressivo Lesões in situ com limitado potencial de progressão foram identificados. Linfoma folicular in situ, linfoma de células do manto.

Cong et al. Blood, 2002 Achado de uma população clonal restrita ao CG. Isto deve ser distinto de envolvimento parcial por linfoma. Neoplasia intrafolicular expansão de células linfóides BCL-2 e CD10 que carregam a translocação t(14;18). Achado incidental. Em alguns pacientes o achado durante o estagiamento, mas 50% não possuem evidências de LF

LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO IN SITU HE Ciclina D1 Envolvimento precoce de linfonodo que carregam a t(11;14) e expressam ciclina D1. São predominantemente encontrados na parte interna da zona do manto. Restante do folículo é reacional Achado incidental Alguns não desenvolvem doença após anos e outros sim Possuem células t(11;14) circulantes sem desenvolver doença

Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Categorias de zona cinzenta foram identificados Linfoma B de alto grau intermediário entre Burkitt e Grandes Células Linfoma de células B intermediário entre Hodgkin e Grandes Células

A grande premissa das classificações REAL e OMS tem sido que os linfomas são doenças distintas e entidades não superpostas, cujos parâmetros são baseados nos achados clínicos, morfológicos, imunológicos e biológicos. Entretanto recentes observações desafiam esta idéia de uma precisa separação entre entidades em determinadas situações A identificação de uma zona cinzenta entre o linfoma de Hodgkin e o linfoma primário de grandes células do mediastino enfatizam como as células tumorais podem cruzar a fronteira e sugerem que algumas entidades podem estar no limite deste espectro O aumento no reconhecimento de uma relação clonal entre diferentes componentes de um linfoma composito como linfoma folicular e linfoma MALT, entre LF e LH ressalta a complexa ontogenia destes tumores, que podem compartilhar a célula de origem e os eventos iniciais de transformação, Estudos recentes tem mostrado idêntico rearranjamento clonal entre o linfoma linfoblástico T e a histiocitose de células de Langerhans ou LF e tumores histiocíticos indicando uma origem clonal entre tumores de linhagem diferente

Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos linfomas foliculares são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b

Linfoma Folicular

Gradação do linfoma folicular Grau 3a Grau 3b Grau 1 Grau 2 Este subgrupo é biologicamente distinto e com achados que sugerem uma relação maior com o LDGCB ausência do CD10 e BCL2, expressão de MUM1 e rearranjo mais de BCL6 do que BCL2

CRITÉRIO PARA CLASSIFICAÇÃO Número de grandes células por campo de grande aumento (centroblastos) Baixo grau Grau 1: 0-5 centroblastos Grau 2: 6-15 centroblastos Grau 3: > 15 centroblastos 3A centrócitos presentes 3B grupamentos sólidos de centroblastos

Gradação do linfoma folicular Alguns estudos tem sugerido que o índice proliferativo (Ki67) pode representar um dado complementar ou mesmo uma alternativa para graduar o LF. Entretanto a determinação do índice proliferativo é também subjetiva e influenciada por problemas técnicos, portanto esta informação deve ser usada judiciosamente Ki67

Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos linfomas foliculares são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal)

Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos linfomas foliculares são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal) Linfoma folicular predominante difuso com doença bulky localizada (região inguinal) com frequente deleção 1p36

Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos linfomas foliculares são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal) Linfoma folicular predominante difuso com doença bulky localizada (região inguinal) com frequente deleção 1p36 Linfoma folicular t(14;18) negativa com morfologia de ativação terminal do CG e diferenciação plasmocitária

Princípios da Classificação Grau e Agressividade Muitas entidades possui uma variação no grau histológico e no comportamento clínico Linfoma folicular LLC/LLP Linfoma/leucemia de célula T do adulto Entidades com esta variação histológica e clínica são uma única doença Consequentemente é difícil estratificar os linfomas de acordo com os graus clínicos.

Índice prognóstico internacional (IPI) Idade > 60 anos Estágio avançado: III ou IV Número de locais extra-nodais >1 Performance status > 2 Aumento de LDH no soro Alto risco = escore 4 ou 5

Sobrevida pelo tipo histológico associado ao IPI Diagnóstico Sobrevida global 5 anos IPI 0-1 4-5 Linfoma do manto 57% Difuso de GC 73% Linfoma T periférico 36% Primário do mediastino 77% 0% 22% 15% 0%

Application of an adapted international prognostic index for aggressive non-hodgkin's lymphomas: Good discrimination and lower survival rates in Rio de Janeiro, Brazil. BIASOLI I, MORAIS JC, NUCCI M, PULCHERI W, SPECTOR N. Oncology Reports, v.8, p.441-444, 2001. sobrevida 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 anos alto risc o baixo risco p= 0,003

2001 2008

Leucêmicos Extranodais Cutâneos Nodais

Savage 2008 Failure-free Survival ALCL ALK+ vs. ALCL ALK - Proportion 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 p=0.015 5 y 60% vs 36% ALK + ALK - 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Time

Conclusões importantes para o diagnóstico O diagnóstico de linfoma é morfológico e depende de uma ótima lâmina em HE O diagnóstico de linfoma não pode ser feito no vácuo, v Em mas mais no contexto de 90% de dos uma casos completa você história não clínica. precisa de imuno para dizer que é linfoma, mas em mais de 90% dos casos você precisa de Quem imuno você levaria para dizer para que uma linfoma ilha deserta? é. Um clínico ou um técnico em imuno-histoquímica? Nenhum marcador é específico para qualquer neoplasia Uma combinação de achados morfológicos, um painel José Carlos Morais de marcadores antigênicos associados a correlação clínica são necessários para um correto diagnóstico Técnicas de biologia molecular ocasionalmente são recomendadas para um diagnóstico definitivo

......

LDGCB do idoso Embora, muitos não aceitem uma ou outra entidade, a Classificação da OMS de 2008 envolveu 130 experts, patologistas e hematologistas em busca do consenso.

É IMPORTANTE RECONHECER QUE NEM SEMPRE TEMOS AS MELHORES CONDIÇÕES PARA UM DIAGNÓSTICO PRECISO

Mas não podemos deixar de ter um olhar multidisciplinar para os linfomas e lançar ar mão de todas as ferramentas disponíveis para identificar com precisão cada entidade

MAS, SEM EXAGEROS Pelo peso, acho que é um grandes células! OBRIGADO!