Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, 7 e 8 de abril de 2006 CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO João Galizzi Filho Belo Horizonte, MG
Hepatopatia crônica colestática de etiologia desconhecida Destruição progressiva dos ductos biliares intrahepáticos pequenos, com subsequente fibrose e eventualmente cirrose Manifesta-se como cirrose geralmente em mulheres de meia idade História natural foi modificada com a introdução do ácido urso- -desoxicólico. Afeta todos as raças; muito mais frequente no sexo feminino (9:1); diagnóstico feito em torno dos 50 anos de idade. Selmi C et al. Gastroenterology 38, 2004 Kim et al. Gastroenterology 119, 2000 Jones DEJ et al. J Hepatol 30, 1999
Provável predisposição genética Vários loci de MHC classe II foram descritos, mais frequentes em pacientes com CBP que na população geral: Caucasianos: DR3, DR8 e DR4 Japoneses: DR2 e DR8 Risco familiar entre irmãos: comparável com outras doenças auto-imunes 6-7% das mulheres afetadas têm parentes com a doença Selmi C et al. Gastroenterology 38, 2004 Kim et al. Gastroenterology 119, 2000
Patogênese desconhecida: provável mecanismo auto-imune Infiltração linfocítica dos ductos biliares c/ destruição do epitélio. Extensão ao parenquima. CD4, CD8. Células B menos aparentes Interação dos AAM com subunidade E2 do complexo da piruvato- DHG: relação com a patogênese? Apoptose: importância sugerida pela expressão dos receptores fas dos colangiocitos, com redução de Bcl2 nos ductos menores. MacDonald P et al. Clin Exp Immunol 136, 2004 Gerswhin ME et al. Immunol Rev 174, 2000 Rust C & Gores GJ. Am J Med 108, 2000
Influência de agentes infecciosos em indivíduos geneticamente susceptíveis? E. coli H. pylori Clamídia Retroviroses Sem evidências de microquimerismo fetal e da ação de químicos exógenos Haydon GH & Neuberger JM. Gut 47, 2000 Kita H et al. Ann Med 36, 2004
: trato portal com infiltrado inflamatório granulomatoso (mesmo caso)
Riscos relativos de doenças auto-imunes entre irmãos de pacientes com CBP D. auto-imune RR dos irmãos Artrite reumatóide 08 Cirrose biliar primária 10,5 Retocolite ulcerativa 12 Doença de B. Graves 15 Diabetes insulino-dependente 16 Doença de Crohn 20 LES 20 Jones DEJ et al. J Hepatol 30, 1999
CBP: manifestações clínicas à apresentação Manifestações Prevalência (%) Lindor KD * B. Horizonte (n = 32) Assintomática 25 17 Fadiga 65 45 Prurido 55 39 Hepatomegalia 25 52 * Hiperpigmentação 25 17 Esplenomegalia 15 48 * Icterícia 10 17 * Xantelasma 10 9 * Kim WR et al. Gastroenterology 119, 2000
Distúrbios sistêmicos associados à CBP Distúrbio Prevalência (%) Lindor KD * Belo Horizonte (n = 32) Ceratoconjuntivite Sicca 75 52 Acidose tubular renal 50 Cálculos biliares 30 35 Artrite 20 26 Doença da tireóide 15 26 Escleroderma 15 9 Fenômeno de Raynaud 10 13 Síndrome CREST 05 4 * Kim WR et al. Gastroenterology 119, 2000
Sua prevalência estimada é de 200 casos por 1 milhão de pessoas, parecendo estável Filhas de pacientes: risco relativo de 15 de ter CBP aos 40 anos. Assintomática em pelo menos 25% dos pacientes A presença ou ausência de sintomas não são preditivas do prognóstico (evolução dos sintomas é independente da severidade) Sintomas mais frequentes: fadiga (1º.) e prurido (2º.) Icterícia e esplenomegalia: mais comuns na doença avançada. Springer J et al. Am J Gastroenterol 1999
Alteração bioquímica mais característica: FA elevada (3-4 x LSN) AC anti-mitocôndria contra componente E2 da piruvatodehidrogenase: em cerca de 95% dos casos AC anti-mitocôndria: em até 25% dos casos de HAI. Raro na CEP e nas hepatopatias por drogas ANA (FAN) e ASMA (AAML) positivos em 65% e 35% dos casos Outros autoanticorpos ocasionais: anti-centrômero (comuns na S. CREST), F.reumatóide, AC anti-tireóide Métodos de imagem inexpressivos. Huett PM et al. Am J Gastroenterol 95, 2000
História natural: progressão lenta. Expectativa de vida de 10-15 anos (ou mais) após diagnóstico, s/ tratamento Evolução histológica pelo modelo de Markov: progressão de um estágio a cada 1-2 anos Vários distúrbios associados, que não respondem ao AUDC Complicações: osteoporose, hiperolesterolemia, deficiência de vitaminas lipossolúveis, esteatorréia (rara) e carcinoma hepatocelular Modelos prognósticos: úteis para avaliar sobrevida após tratamento avaliar timing do transplante Locke GR III et al. Hepatology 23, 1996
: tratamento d-penicilamina, colchicina, azatioprina, corticosteróides, metotrexato, ciclosporina A: ineficazes ou em estudo Suplementação de cálcio e vitaminas A, D, E, K. Prurido AUDC (20 mg/kg/dia) diminui a progressão clínica e histológica previne a cirrose (?) parece melhorar a sobrevida: pacientes não cirróticos recuperam a expectativa de vida, comparados aos controles, por pelo menos 10 anos. Pares A et al. Gastroenterology 130, 2006 Poupon RE et al. Gastroenterology 113, 1997 Corpechot C et al. Hepatology 32, 2000 Poupon RE et al. Hepatology 29, 1999
Pares A et al. Excellent long-term survival in patients with PBC and biochemical response to UDCA. Gastroenterology 2006;130: 7155-20 192 pts (181 fem): AUDC 15 mg/kg/dia, p/ 1,5 a 14 anos Resposta ao tratamento : < 40% da FA (ou normalização) após 1 ano de tratamento. Sobrevista prevista: pelo modelo da Mayo Clinic (MMC) Sobrevida estimada: população espanhola comparável e padronizada Resultados: 17 pts (8,9%) faleceram ou foram a transplante A sobrevida observada > a prevista pelo MMC e < a estimada para a população controle 117 pts (61%) responderam ao tratamento A sobrevida dos respondedores foi > à prevista pelo MMC e similar à estimada para a população.
Transplante hepático Das melhores indicações Sobrevida de 1 ano: até 95%! Sobrevida de 5 anos > 85% Recorrência pós-tx: 4-5% por ano Neuberger JM. Prac Res Clin Gastro 14, 2000