Hepatite Autoimune. Para melhor compreender a HAI, é necessário entender alguns termos:

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1 Hepatite Autoimune Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade física adaptada e saúde Prof. Dr. Luzimar Teixeira Stéfano Gonçalves Jorge INTRODUÇÃO A hepatite autoimune (HAI) é uma doença causada por um distúrbio do sistema imunológico, que passa a reconhecer as células do fígado (principalmente hepatócitos) como estranhas e desencadeia uma inflamação crônica e destruição progressiva das mesmas. Cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colangite autoimune e outras hepatopatias crônicas que têm bases imunológicas, pelas suas manifestações colestáticas e pela resposta insatisfatória à corticoterapia, são consideradas à parte. Mesmo a HAI provavelmente é um conjunto de doenças diferentes, como pode-se observar pelas manifestações, achados laboratoriais, evolução e resposta ao tratamento tão distintos que o diagnóstico faz-se por meio de um sistema de score (pontuação) e há descrições de subtipos diferentes de hepatites autoimunes, descritos abaixo. Para melhor compreender a HAI, é necessário entender alguns termos: anticorpos são substâncias produzidas pelo sistema imunológico para destruir vírus, bactérias e outros agentes nocivos; para produzir anticorpos, o sistema imune precisa reconhecer esse agente nocivo como estranho ao organismo; praticamente todas as substâncias têm moléculas em sua superfície que podem ser analisadas pelas nossas células do nosso sistema imune; ao encontrar um antígeno, nosso sistema têm a capacidade de diferenciar o que é nosso e normal do que é estranho e deve ser eliminado (nesse caso, chamamos essas moléculas que deflagram a imunidade de antígenos); nas doenças autoimunes, nosso sistema imunológico reconhece como antígenos (auto-antígenos) componentes de alguma de nossas células normais (no caso da HAI, componentes dos hepatócitos); esse erro pode ser causado por uma bactéria, substância tóxica ou vírus que têm, em sua superfície, um antígeno muito semelhante a algum componente de nossas células (o que acaba "confundindo" o sistema imunológico) - chamamos esses agentes de gatilhos; após esse erro, o organismo passa a produzir anticorpos (auto-anticorpos) contra células específicas, levando a uma doença auto-imune. geralmente, o tratamento é baseado em suprimir o sistema imunológico, não tratando a causa da doença, uma vez que não temos ainda como alterar esse erro. DIAGNÓSTICO A hepatite autoimune é caracterizada por: anticorpos contra pontos específicos dos hepatócitos (nucleares, citosólicos ou microssomais);

2 aumento nas gamaglobulinas (proteínas do sistema imunológico), especialmente a IgG; pelo menos hepatite de interface (necrose em saca-bocado ou hepatite periportal) à biópsia hepática; melhora com a corticoterapia; os primeiros sintomas surgem em períodos de exacerbação da doença, podendo ser fatais; ausência de achados clínicos ou laboratoriais que indiquem outra causa para a hepatite além da HAI. Como não há um exame específico para a HAI, o diagnóstico é baseado em um score (sistema de pontos), onde características da HAI "ganham" pontos e características que sugiram outras causas "perdem" pontos. Antes do tratamento, pontuação maior de 15 significa diagnóstico de certeza e de 10 a 15 seria uma "provável" HAI. Como uma das características da HAI é a melhora com a corticoterapia, há pontuação após o tratamento: acima de 17, certeza e entre 12 e 17 provável. Essa diferenciação existe porque precisamos de um diagnóstico provável ou de certeza para começar um tratamento. Se esse tratamento não surtir nenhum efeito benéfico, é pouco provável que o diagnóstico de HAI esteja correto. Score Diagnóstico para HAI Gênero Marcadores virais Fenótipos HLA feminino +2 IgM anti-hav ou HBsAg -3 B8-DR3 ou DR4 +1 Fosfatase alcalina / AST HCV RNA -3 Resposta tratamento > 3 vezes -2 anti-hcv / RIBA -2 completa +2 < 3 vezes +2 todos negativos +3 parcial 0 Gamaglobulina ou IgG Hemotransfusão falência 0 > 2,0 vezes +3 sim -2 sem resposta -2 1,5-2,0 vezes +2 não +1 recaídas +3 1,0-1,5 vezes +1 Álcool - - < 1,0 vezes 0 < 25 g/d ANA, SMA ou anti-lkm1 > 60 g/d > 1:80 +3 Outra doença autoimune - - 1:80 +2 paciente ou parente +1 1:40 +1 Achados histopatológicos < 1:20 0 anti- Anticorpo mitocôndria hepatite lobular e necrose em ponte Score Diagnóstico +3 Pré-tratamento necrose em ponte +2 definitivo > 15 positivo -2 rosetas +1 provável Drogas infiltrado plasmocitário intenso +1 Pós-tratamento sim -2 alterações biliares -1 definitivo > 17 não +1 alt. sugest. de outra patologia -3 provável CLASSIFICAÇÃO São descritos 3 subtipos de HAI, com características laboratoriais e clínicas diferentes, mas o tratamento é idêntico. No futuro, é possível que cada um deles tenha um tratamento específico para a sua causa, com melhores resultados. ao

3 Subtipos da HAI Tipo 1 (80%) Tipo 2 (4%) Tipo 3 (3%) Auto-anticorpos característicos ANA, AML Anti-LKM1 Anti-SLA/LP Auto-anticorpos associados Anti-actina, panca Anti-LC1 ANA, AML Autoantígenos desconhecido P450 IID6 (CYP2D6) trnp Idade anos 2-14 anos anos Gênero Feminino (70%) Feminino Feminino (91%) Doenças imunológicas comuns Tireoidite autoimune Sinovite Colite ulcerativa Doença de Graves Diabetes Vitiligo Tireoidite autoimune Aparecimento agudo 40% Comum Comum HLAs associados DR3, DR4 B14, DR3 DR3 Alelos susceptíveis Tireoidite autoimune Sinovite Colite ulcerativa Doença de Graves DRB1*0301, DBR1*0401 C4A-QO, DRB1*07 desconhecido Hepatite fulminante Sim Sim - Cirrose aos primeiros sintomas Sim (25%) Rápida Sim Tratamento Prednisona com ou sem azatioprina ANA ( anticorpo antinúcleo ); AML ( anti músculo liso ); Anti-LKM1 ( microssomo fígado/rim 1 ); anti- SLA/LP ( anti antígeno solúvel hepático/fígado pâncreas ); anti-lc1 ( anti citosol hepático tipo 1 ); panca ( anticorpos citoplasmáticos anti-neutrofílicos perinucleares ). Essa divisão em três subtipos procura apenas agrupar características semelhantes laboratoriais e clínicas, mas não é definitiva. Os auto-anticorpos descritos em cada um deles pode existir nos demais. Se dividirmos a HAI pelo auto-anticorpo encontrado, teremos outras classificações. Auto-anticorpos associados à HAI Auto-anticorpos Auto-antígenos Implicações Clínicas ANA Histonas, ribonucleoproteínas centrômeros, HAI tipo 1 AML Componentes actínicos e não actínicos HAI tipo 1 Anti-LKM1 P450 IID6 (CYP2D6) HAI tipo 2 e Síndrome autoimune poliglandular tipo 1 (ser)sec HAI tipo 1, tipo 3 e hepatite crônica Anti-SLA/LP* trnp criptogênica panca Receptor asialoglicoproteína* Actina* Anti-LC1* Desconhecido Glicoproteína transmembrana Actina polimerizada F Formiminotranferase, argininosuccinatoliase hepatocítica ciclodeaminase, HAI tipo 1 e hepatite crônica criptogênica Todas as HAI, reflete atividade da doença e tendência a recidiva HAI tipo 1, doença em mais jovens e baixa freqüência de remissão HAI tipo 2, doença em mais jovens e mais agressiva * em estudo ou de uso limitado Portanto, essas subdivisões têm função didática (para ensino) e científica (para comparar tratamentos e investigar as causas da doença). Não há utilidade do ponto de vista prático.

4 TRATAMENTO A prednisona, sozinha ou em associação com a azatioprina, produz remissão (normalização) clínica, bioquímica e histológica em 65% dos portadores de hepatite autoimune severa dentro de 2 anos. A expectativa de vida após tratamento em 10 e 20 anos são acima de 80% e é igual à da população da mesma região, idade e sexo. Portadores de doença com o mesmo grau de agressividade, se não tratados, têm uma mortalidade de 50% em 3 anos e 90% em 10 anos. O risco-benefício da corticoterapia (uso de corticosteróides, como a prednisona) em portadores de doença mais leve não é tão clara. A cirrose se desenvolve em 49% em 15 anos e a mortalidade em 10 anos é de 10%. Com essa evolução mais lenta, o custo-benefício do tratamento deve ser bem avaliado. Mudanças cosméticas (espinhas, aumento de peso) ocorrem em 80% dos pacientes em 1 ano de tratamento. O risco de câncer (fora do fígado) com a corticoterapia é 1,4 vezes o normal. Consideramos como indicações absolutas de tratamento (onde ele é necessário): sintomas incapacitantes; elevação constante e alta de transaminases ( AST e ALT ) e gama-globulinas; necrose em ponte ou multilobular na biópsia. Consideramos como indicações relativas (aonde ele possivelmente é necessário): sintomas moderados; alterações laboratoriais; evidências de progressão da doença. Indicações de Tratamento Absolutas Relativas Nenhuma AST constantemente acima de 10 vezes o normal AST constantemente acima de 5 e gamaglobulinas constantemente acima de 2 vezes o normal AST menor que 10 vezes o normal AST constantemente acima de 5 vezes o normal, mas gamaglobulinas abaixo de 2 vezes Alteração mínima de AST ou gamaglobulina Sintomas mínimos ou ausentes Necrose em ponte Hepatite periportal Cirrose inativa Necrose multilobular Sintomas incapacitantes - Sintomas leves a moderados, especialmente fadiga Progressão da doença - - Insuficiência hepática com atividade inflamatória leve Morbidades que podem piorar com o tratamento O tratamento da hepatite autoimune é realizado com prednisona (20 mg por dia) ou prednisona (10 mg por dia) em associação com azatioprina (50 mg por dia), conforme tabela abaixo. O tratamento combinado é preferível, pois está associado a menor incidência de efeitos colaterais (10%) que a prednisona sozinha (44%). Esquema de tratamento Início do tratamento Intervalos pred + aza (mg) pred (mg) Interrupção do tratamento pred + aza (mg) pred (mg)

5 Semana , Semana , Semana Semana Semana , ,5 Semana 6 manutenção manutenção 2, ,5 Semana 7 manutenção manutenção - - A escolha do esquema depende, portanto, de diversos fatores: Contra-indicações relativas por medicação Prednisona Prednisona + azatioprina Pós-menopausa Citopenia Osteopenia Neoplasia ativa Labilidade emocional Gravidez ou desejo de engravidar Acne ou sinais cushingóides Intolerância a azatioprina Obesidade Baixa atividade da tiopurina metiltransferase Hipertensão arterial lábil Tentativa de tratamento curta ( < 6 meses ) Diabetes - O tratamento é mantido até remissão ("cura") clínica, bioquímica e histológica, toxicidade pelas drogas, falência do tratamento ou inabilidade de remissão após 3 anos de tratamento ( resposta incompleta ). Mesmo após a normalização dos exames laboratoriais, a melhora histológica pode demorar mais 3 a 6 meses, portanto á necessária uma biópsia para avaliar a melhora histológica antes de interromper o tratamento, diminuindo os riscos de reativação da doença. A retirada da medicação também deve ser feita de forma gradual, em 6 semanas. Alternativas de tratamento em situações especiais Situação Primeira recidiva após retirada da medicação Múltiplas recidivas após retirada da medicação Falência de tratamento Resposta incompleta após 3 anos de tratamento contínuo Toxicidade pelas drogas Opções Retratamento com o esquema tradicional Reduzir lentamente a dose de prednisona de modo a manter a mínima dose necessária para sustentar AST < 5 vezes o normal Azatioprina (2 mg/kg dia) indefinidamente após a retirada da prednisona Altas doses de prednisona (60 mg dia) por 1 mês ou prednisona 30 + azatioprina 150 por 1 mês seguidas de redução mensal até dose convencional apenas se houver melhora laboratorial Tratamentos empíricos, de eficácia duvidosa (6-mercaptopurina, micofenolato mofetil ou ciclosporina) Transplante hepático se descompensação apesar do tratamento Prednisona em baixas doses ou azatioprina indefinidamente Transplante ao primeiro sinal de descompensação (ascite) Redução ou retirada da droga, dependendo da gravidade Manutenção com a droga tolerável Tratamento com drogas alternativas (6-mercaptopurina, micofenolato mofetil ou ciclosporina)

6 Recidivas Recidivas ocorrem em 49% dos pacientes dentro de 6 meses da retirada do tratamento e em 74% em 3 anos, pois a causa da doença não é resolvida. Nesses casos, o tratamento é reiniciado. Essas pessoas que têm recidiva são mais predispostas a novas recidivas e progressão mais rápida da doença. Por esse motivo, aqueles que têm múltiplas recidivas podem ter um tratamento alternativo (abaixo), com bons resultados, sem alteração na sobrevida. Falência do tratamento É a deterioração clínica, laboratorial e/ou histológica mesmo com o tratamento adequado. Utiliza-se então altas doses de prednisona e azatioprina, com melhora laboratorial em 75% em 2 anos, mas com melhora histológica em apenas 20%. Outros tratamentos, como 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus não são adequados. O melhor tratamento para aqueles com falência terapêutica é o transplante hepático. A sobrevida em 5 anos é de 80% e os autoanticorpos e a hipergamaglobulinemia desaparece em todos os pacientes em 2 anos. Pode haver recidiva da doença em 17%, mas nesses raramente a recidiva leva a cirrose ou perda do fígado transplantado.