Tratamento da Cirrose Biliar Primária. Cláudio G. de Figueiredo Mendes Serviço de Hepatologia Santa Casa do Rio de Janeiro

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Marisa Azenha Ávila
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1 Tratamento da Cirrose Biliar Primária Cláudio G. de Figueiredo Mendes Serviço de Hepatologia Santa Casa do Rio de Janeiro

2 Doenças hepáticas auto-imunes HAI CBP CEP

3 Overlap Syndromes (ano: 2001) HAI CBP CEP

4 Overlap Syndromes (conceito atual) HAI CBP CEP

5 Case : female patient, 54 years ALT 44 U/l; AST 40 U/l; AP 240 U/l; ggt 195 U/l; Bili 34 µmol/l (<17); INR 1.1 AMA pos, ANA neg, SMA neg, SLA neg IgG 15.5 g/l; IgM 10.2 g/l However.. Histology: Portal inflammation, plasma cells, bile ducts normal, Summary: features would support the diagnosis of autoimmune hepatitis corticosteroids? Ursodeoxycholic acid?

6 Cirrose biliar primária (CBP) Definição Doença auto-imune colestática que resulta da destruição apoptótica das células epiteliais dos ductos biliares intrahepáticos mediada por linfócitos T citotóxicos, levando a ductopenia, colestase progressiva, hepatite de interface, fibrose septal e cirrose Associação de fator genético + trigger

mediada por linfócitos T citotóxicos, levando a ductopenia, colestase progressiva,

7 CARACTERÍSTICAS DA APRESENTAÇÃO E EVOLUÇÃO DE 63 CASOS DE CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA (CBP) 84% fem, 53± 13 anos, acompanhados por 4 anos (1-16) AMA (+) 96% 74% sintomáticos: prurido (64%), icterícia (47%) e fadiga (45%) Hepatite auto-imune (11%) e Esclerodermia (6%) 44% doença histológica avançada, estágio 3 e 4 86% obtiveram melhora bioquímica com UDCA Óbito: 15% e Tx: 13% Manhães F, Villela-Nogueira CA e cols, GED, 2007

fadiga (45%) Hepatite auto-imune (11%) e Esclerodermia (6%) 44% doença histológica avançada, estágio 3 e

8 Cirrose Biliar Primária CBP Lindor et al., Hepatology 2009

9 Cirrose Biliar Primária Objetivos do Tratamento: Melhorar a sobrevida Redução dos Sintomas - Fadiga - Prurido

10 Ácido Ursodesoxicólico Agente terapêutico mais utilizado nas doenças colestáticas CBP 13 a 16 mg/kg/dia Múltiplos mecanismos de ação Estimula a secreção hepatobiliar Estabiliza a membrana plasmática Protege os colangiócitos contra a citotoxicidade dos ácidos biliares hidrofóbicos Evita apoptose Efeito anti-inflamatório e anti-fibrótico 2/3 dos pacientes tratados nas fases iniciais da doença, podem ter expectativa de vida normal sem necessitar de outras medicações

a citotoxicidade dos ácidos biliares hidrofóbicos Evita apoptose Efeito anti-inflamatório e anti-fibrótico 2/3 dos

11 Resposta Bioquímica ao UDCA está associada com expectativa de vida normal Respondedor Bioquímico Não respondedor Bioquímico Pares et al., Gastroenterology 2006; 130: 715

12 Receptores Nucleares Proteínas que regulam o metabolismo, a inflamação e a proliferação através da interação com os genes Alvos terapêuticos nas Doenças Colestáticas do Fígado?

13 Receptor Farnesoide X (FXR) receptor nuclear de ácidos biliares envolvido na homeostase dos ácidos biliares, na inflamação hepática e intestinal, na fibrose hepática e nas doenças cardiovasculares

14 FXR (Receptor Farnesoide X) - Atividade do Ácido Obeticólico (INT-747 ou OCA), Ácido Queno- (CDCA) e Ursodesoxicólico (UDCA) INT-747 6a-Ethyl-Chenodeoxylic Acid (Ácido Obeticólico) CDCA Ácido Quenodesoxicólico UDCA Ácido Ursodesoxicólico FXR EC mm 8.66 mm No / very weak activity ~ 100x FXR Agonismus Modified from: L. Aldorini (Intercept Pharmaceuticals Inc.) Data: Pellicciari et al., J Med Chem 2002

Quenodesoxicólico UDCA Ácido Ursodesoxicólico FXR EC 50 0.099 mm 8.

15 11 estudos em andamento

16 POISE - Estudo de Fase 3, Duplo-cego, Placebo Ácido Obeticólico em Pacientes com CBP Alteração da FA durante o acompanhamento (%) Marcador de progressão da doença, Transplante ou óbito 0 P la c e b o (n = 7 3 ) T itra tio n O C A (n = 7 0 ) 1 0 m g O C A (n = 7 3 ) * % A L P -2 0 * * * * * Data are LS Mean(SE) -4 0 * * * * *p< vs. placebo T im e (m o n th s ) The market for the drug was estimated at $2 billion annually by 2020 Nevens et al., Late Breaking Oral, EASL 2014

= 7 0 ) 1 0 m g O C A (n = 7 3 ) * % A L P -2 0 * * * * * Data are LS Mean(SE) -4 0 * * * * *p<0.0001 vs.

17 Bezafibrato Agente redutor de lipídeos Mecanismos anticolestáticos não estão completamente esclarecidos PPAR alfa Receptor Peroxisoma Estímulo ao gene MDR3 estímulo a secreção biliar de fosfolipídeos?? Efeitos anti-inflamatórios

PPAR alfa Receptor Peroxisoma Estímulo ao gene MDR3

18 Efeitos anticolestáticos do Bezafibrato em pacientes com CBP e resposta incompleta ao UDCA PPARs = Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha; PXR = Pregnane X Receptor Honda et al., Hepatology 2013; 57:

Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha; PXR

19 Bezafibrato em pacientes com CBP e resposta incompleta ao UDCA UDCA UDCA + Bezafibrato UDCA UDCA + Bezafibrato Nakai et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326 Iwasaki et al., Hepatol Res 2008; 38: 557 Levy et al., Aliment Pharmacol Ther 2011; 33:235

al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326 Iwasaki et al.

20 Efeitos do Bezafibrato em pacientes com CBP e resposta incompleta ao UDCA (Estudo II) AP GGT Lens S et al., Liver Int. 2014: 34:

21 B cell depletion (anti-cd20 therapies)

(mas não da fadiga), do Anti mitocondrial e dos níveis de IgM Tsuda et al.

22 Rituximabe (anti-cd20) em pacientes com CBP e resposta incompleta ao UDCA Seguro, mas com eficácia bioquímica limitada Redução significante do prurido (mas não da fadiga), do Anti mitocondrial e dos níveis de IgM Tsuda et al., Hepatology 2012; 55: Myers et al., Am J Gastroenterol 2013; 108:

23 Cirrose Biliar Primária Objetivos do Tratamento: Melhorar a sobrevida Redução dos Sintomas - Fadiga - Prurido

24 Cirrose Biliar Primária Tratamento do Prurido Hidratação da pele, manter unhas aparadas Excluir lesões obstrutivas UDCA Colestiramina Sequestra ácidos biliares no lúmen intestinal circ. Entero-hepática / Dose: 12-18g /dia Rifampicina - Indutor do CP 450 / Promove a hidroxilação dos ácidos biliares e sua eliminação por via renal (atenção: hepatotoxicidade!) Naltrexona - antagonista de receptores opióides Transplante de fígado

25 Conclusões Diagnóstico: colestase + AMA Presença de outras doenças auto-imunes UDCA é a única medicação aprovada para tratamento da CBP UDCA aumenta a sobrevida em pacientes com CBP quando tratados precocemente (estágio 1 e 2) Não há indicação de UDCA com objetivo de aumentar sobrevida ou retardar tempo para o TX em pacientes com doença avançada Estudos em andamento com novas drogas diante da falha ao tratamento com UDCA Ácido Obeticólico pode se tornar a primeira droga aprovada para o tratamento para CPB após mais de 20 anos

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