Antidepressivos-Ansiolíticos

Medicina M2 BMF224 Antidepressivos-Ansiolíticos alprazolam lorazepam fluoxetina duloxetina venlafaxina ewton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS sala J1-029 diazepam escitalopram trazodona quetiapina sertralina jan/16 EUA 2009 http://awesome.good.is/transparency/web/1005/drugged-culture/flat.html Transtornos de humor Transtorno afetivo unipolar Transtorno afetivo bipolar Podem estar associados a: - doenças orgânicas - uso de diferentes tipos de medicamentos: antihipertensivos, propranolol, corticosteróides - drogas de abuso - secundários a outros transtornos psiquiátricos (ex. transtorno de pânico) Depressão e dor studies demonstrate that depression and pain strongly reinforce each other. Multiple studies have shown that patients with pain have a depression risk two to five times that of the general population. This risk is especially true for patients who have multiple pain complaints, multiple episodes of chronic pain, or especially severe pain. Patients with pain and depression have more pain complaints, more pain intensity, and more pain chronicity than those without depression. Phys. Med. Rehab. Clin.. Am. (2006) 17:381 1

Prevalência Brasil Depressão é uma síndrome Porcentagem 40 30 20 10 0 33,1 16,8 4,3 18,1 População geral 18,8 7,1 1 14 1,4 País farmaemergente: prescrição de antidepressivos e estabilizadores de humor cresceu 45% de 2005 a 2009 42 milhões de caixas em 2012 7,6 15,4 12,5 4,5 05 0,5 11 1,1 04 0,4 a vida o ano o mês Conjuntos de sintomas na depressão Afetivos Vegetativos Cognitivos Controle de impulsos Comportamentais Físicos (somáticos) Qualquer transtorno Episódio depressivo Distimia Transtorno bipolar Depressão Andrade et al., 2000 qualquer transtorno incluindo dep. nicotina: 45,9%; 26,8%; 22,2% Transtorno afetivo unipolar Episódio depressivos critérios diagnósticos da DSM-IV humor depressivo alterações de sono (insônia ou hipersonia) anedonia (incapacidade de sentir prazer) sentimento de desvalia ou culpa fadiga ou perda de energia diminuição da concentração, indecisão alts. de apetite / peso (aumento ou diminuição) alts. psicomotoras (agitação ou retardo) pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida ou tentativa de suicídio Resposta à medicação (100%) 50% 5 ou + presentes em 2 semanas 2

Resposta ao placebo euroquímica: papel das monoaminas 1. Reserpina (que monoaminas) pode causar depressão 2. Antidepressivos disponibilidade de monoaminas LAAD Dopa DA Tir DA A VMAT T A VMAT MA 5Trp Trp LAAD 5T VMAT T MA 5T ipótese: Monoaminas (A, 5-T, DA) α 2 α A β ET 5T 1D 5T 5T 1 5T 2,4,6 SER T DEPRESSÃ Evidências do papel da serotonina na depressão Vias serotoninérgicas Estudos sobre 5- IAA no líquor Estudos neuroendocrinológicos Estudos postmortem do cérebro: receptor e transportador de 5-T Mecanismo(s) de ação de antidepressivos Depleção seletiva de serotonina vs. noradrenalina wens & emeroff. Clin Chem 1994; 40: 288-295. Risch & emeroff. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 10): 3-7. Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 3

Localização no cérebro Subtipos de receptores de serotonina Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 SUBTYPE SIGAL TRASDUCT. LCALIZATI FUCTI 5-T 1A Inhibition of AC Raphe nuclei, cortex, hippocampus Autoreceptor 5-T 1B * Inhibition of AC Subiculum, g. pallidus, substantia nigra Autoreceptor 5-T 1D Inhibition of AC Cortex, cranial blood vessels, s. nigra Autoreceptor, vasoconst. 5-T 1E Inhibition of AC Cortex, striatum 5-T # 1F Inhibition of AC Brain and periphery 5-T 2A ( D ) Activation of PLC Cerebral cortex, platelets, smooth muscle euronal excitation, aggregation, contraction 5-T 2B Activation of PLC Stomach fundus Contraction 5-T 2C Activation of PLC Choroid plexus, hypothalamus CSF production,excitation 5-T 3 ( M ) Ligand-gated channel Periph. nerves, area postrema euronal excitation 5-T 4 Activation of AC ippocampus, GI tract euronal excitation 5-T 5A Inhibition of AC ippocampus Unknown 5-T 5B Unknown 5-T 6 Activation of AC ippocampus, striatum, accumbens euronal excitation 5-T 7 Activation of AC ypothalamus, hippocampus, intestine Unknown * Also referred to as 5-T 1D ; # also referred to as 5-T 1E ABBREVIATIS: AC, adenylyl cyclase; PLC, phospholipase C. Modif. Goodman & Gilman s 12 ed. Table 13 1 Autorreceptores serotoninérgicos: 2 classes Mecanismo serotoninérgico direto PRSECÉFAL córtex, hipocampo, etc.. RAFE Goodman & Gilman s 12 ed. Fig. 13 3 Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 4

Mecanismo serotoninérgico indireto Evidências do papel da noradrenalina na depressão do nível urinário de MPG prediz resposta ao tratamento com imipramina depleção de aminas cerebrais pela reserpina induz depressão deficiência de A com relação causal de sintomas da resposta de G ao agonista 2 -adrenérgico (clonidina) em depressão do nível urinário de MPG em depressão bipolar e unipolar da A no cérebro de pacientes deprimidos em remissão induz à depressão Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 metabolismo de A e da atividade de receptores -adrenérgicos póssinápticos por antidepressivos da densidade de receptores 2 - adrenérgicos e da ligação a receptores -adrenérgicos em suicídio Schildkraut et al. J Psychiatr Res 1965; 3: 213-28. van Praag & Korf. Pharmakopsychiatr europsychopharmakol 1975; 8: 322-326. Dopamina e depressão Estresse e depressão Alteração do papel dos neurônios dopaminérgicos em áreas comportamentais Alta taxa de comorbidade de doença de Parkinson e Envolvimento patofisiológico dos sistemas de DA na depressão CR no LCS Estudos de imagem Estudos post mortem Estudos de líquidos biológicos tamanho BDF neurogênese tamanho Papel dos circuitos de DA na ação dos antidepressivos Inibidores da MA Efeitos nos transportadores de DA tamanho no plasma 5

ipótese neurotrófica Fisiopatologia da depressão e antidepressivos ovas hipóteses neuroquímicas Brain- Derived eurotrophic Factor FC: Mecanismos intracelulares após a interação fármaco-receptor receptor e plasticidade das sinapses e circuitos neurais ADMIISTRAÇÃ IICIAL ALV IICIAL EFEIT AGUD ADMIISTRAÇÃ CTIUADA ALV IICIAL EFEITS ADAPTATIVS DE LG PRAZ Katzung 12 ed. UTRS ALVS IDIRETS istória dos fármacos antidepressivos investigação de agentes anti-tuberculose tuberculose levou à descoberta da iproniazida (IMA) 1956 - efeitos antidepressivos da iproniazida ATA KLIE 1956 -efeitos antidepressivos da substância G22335 (imipramina) Ciba Geigy 1958 Sites of action of antidepressants. Goodman & Gilman 12 ed. imipramina foi testada como agente antipsicótico (analogia com fenotiazínicos) RLAD KU 6

Impacto da farmacoterapia nos suicídios Classificação heterogênea antidepressivos tricíclicos (ADT) inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRS) inibidores da monoaminoxidase (IMA) outros antidepressivos atípicos, etc. (múltiplos l mecanismos de ação) ADT ISRS PRBLEMAS CM A CLASSIFICAÇÃ Antidepressivos disponíveis Antidepressivos tricíclicos ADT ISRS IMA Imipramina Amitriptilina Trimipramina Clomipramina Doxepina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina Tranilcipromina Fenelzina Moclobemida Desipramina ortriptilina Protriptilina Maprotilina Amoxapina ISRS A i I 5T 2 ISRS I 5T I α2 ERS ISR ISRD A MT Venlafaxina Duloxetina Trazodona efazodona Mianserina Mirtazapina Tianeptina Reboxetina Bupropiona Amineptina Agomelatina clomipramina (Anafranil) imipramina (Tofranil) amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl) nortriptilina (Pamelor; oratren) protriptilina (Vivactil) marprotilina (Ludiomil) amoxapina (Asendin) doxapina (Sinequan; Adapin) desipramina (orpramin; Pertofran) trimipramina (Surmontil) 7

Estruturas químicas S R 2 R 1 fenotiazínicos (antipsicóticos, etc.) AMIAS TERCIÁRIAS imipramina amitriptilina R 2 R 1 R 3 antidepressivos tricíclicos Cl clomipramina doxepina 5-T, A Mecanismo de ação dos ADTs Bloqueio da recaptação das aminas (A e 5-T), competição com substrato no transportador aminas terciárias: SERT > AT aminas secundárias: AT > SERT AMIAS SECUDÁRIAS desipramina nortriptilina maprotilina protriptilina A, 5-T DAT + amitriplina Propriedade comum: latência de ação superior a 2-3 semanas: neuroplasticidade DI: 10.1039/b903035m 10.1038/nature12533 Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo bloqueio de receptores 1 ganho de peso sedação bloqueio de receptores 1 bloqueio o de 1 receptores M1 recaptura de 5-T bloqueio o de 1 receptores M1 recaptura de 5-T bloqueio de receptores alfa-1 α ADT recaptura de A boca seca constipação retenção urinária défice cognitivo visão turva bloqueio de receptores alfa-1 α ADT hipotensão taquicardia reflexa tontura PLASTICIDADE recaptura de A 8

Efeitos adversos dos ADTs Superdosagem por ADTs sedação e ganho de peso (bloqueio 1 ) hipotensão postural, tontura, taquicardia reflexa (bloqueio 1 ) boca seca, visão turva, constipação, retenção urinária, disfunção sexual e de memória (bloqueio M 1 ) diminuição do limiar convulsivo efeito cardíaco tipo quinidina ( transmissão do impulso) - arritmias atenção especialmente no idoso superdosagem pode ser fatal pode ocorrer com suprimentos para 1-2 semanas superdosagem/suicídio: delírio + convulsão, coma, depressão respiratória (dura por vários dias antes da recuperação gradual) morte devida a bloqueio cardíaco progressivo tentativa de suicídio: em geral em combinação com outros fármacos (p.ex. benzodiazepínicos) desencadeamento de episódios de mania ( virada 3x mais comum que com ISRS) Contra-indicações relativas dos ADTs Usos clínicos dos ADTs glaucoma de ângulo fechado íleo paralítico hiperplasia da próstata arritmias cardíacas com bloqueio de ramo epilepsias e propensão para convulsões distúrbios de equilíbrio Transtornos depressivos Transtornos de ansiedade: Transtorno de pânico Transtorno obsessivo-compulsivo Fobias Dor neuropática Incontinência urinária infantil Usos menos estabelecidos: bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de défice de atenção e hiperatividade (TDA) 9

Tendências de prescrição ex. Austrália Tendências de prescrição ex. Austrália Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24 Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24 Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) Efeitos adversos dos ISRS F 3 C fluoxetina paroxetina CF 3 2 fluvoxamina F SERT ( )-citalopram F Cl Cl sertralina náusea, anorexia, diarreia astenia disfunção sexual (~30-40%) tontura cefaleia erupção cutânea ansiedade prurido agitação/nervosismo tremor insônia sudorese sonolência boca seca geração mais nova de antidepressivos estruturas heterogêneas 10

Prós e contras dos ISRS vs. ADTs e IMAs Perfil de ação dos antidepressivos ISRS PRÓS: menos efeitos adversos colinérgicos, histaminérgicos e -adrenérgicos baixa toxicidade aguda - mais seguros em superdosagem não apresentam reações com alimentos CTRAS: custo elevado naúsea, anorexia disfunção sexual insônia, ansiedade, agressividade + IMA - síndrome serotoninérgica: tremor, hipertermia, mioclonia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte eficácia comparável à dos ADT (não melhor!) dose inicial geralmente a mesma da manutenção início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas resposta é freqüentemente remissão completa dos sintomas sintomas-alvo geralmente não pioram no início do tratamento BS: relatos de aumento das tentativas de suicídio, sem evidência de aumento do sucesso (muito controverso) Propriedades farmacológicas dos ISRS Propriedades dos ISRS: fluoxetina bloqueio de receptores 5-T2 bloqueio de receptores M1 recaptura de DA recaptura de A recaptura de 5-T bloqueio de receptores 5-T2 recaptura de A recaptura de 5-T ação em receptores sigma Alvos secundários variam entre ISRS inibição enzimática: S, CYP450 2D6, 3A4, 1A2 inibição enzimática: CYP450 2D6, 3A4 11

Propriedades dos ISRS: sertralina, paroxetina Propriedades dos ISRS: fluvoxamina, citalopram recaptura de DA recaptura de 5-T recaptura de A recaptura de 5-T recaptura de 5-T ação em receptores sigma bloqueio de receptores M1 inibição enzimática: S, CYP450 2D6, 3A4 recaptura de 5-T inibição enzimática: CYP450 3A4, 1A2 Escitalopram utros usos clínicos dos ISRS Isômero ativo (S) do citalopram Menos efeitos adversos: insônia (9% vs 4%) problemas de ejaculação (9% vs < 1%) sonolência (6 % vs 2%) sudorese (5% vs 2%) fadiga (5% vs 2%). Transtorno obsessivo-compulsivo Bulimia nervosa Transtorno de pânico Usos sob investigação: transtorno afetivo bipolar dependências em geral esquizofrenia fobia social transtorno do estresse pós-traumático anorexia nervosa doença de Alzheimer enxaqueca cefaleia tensional obesidade 12

ISRS: psicofármacos multi-uso The Rise of All-Purpose Antidepressants Doctors are increasingly prescribing SSRIs to treat more than just depression utros AD: classificação complicada Antidepressivos Atípicos (?) Antidepressivos eterocíclicos (?) Classificação pelo mecanismo de ação: heterogênea - múltiplos mecanismos de ação menos efeitos adversos que os ADT latência semelhante aos ADT e IMA para a obtenção da resposta terapêutica Sci. Am. Mind 25(6) 16out14 Venlafaxina Bupropiona Trazodona efazodona Mirtazapina Amoxapina Maprotilina Inibidores Seletivos de Recaptação de 5-T e A Seletividade de inibidores de recaptação in vitro Venlafaxina Milnacipranoi Duloxetina inibem a recaptação de 5-T e A vantagens: poucos efeitos sedativos e antimuscarínicos eficácia comparável tricíclico de segunda geração efeitos adversos semelhantes aos ISRS, mais hipertensão S seletividade para 5-T seletividade para A 10000 1000 100 10 0 10 100 1000 10000 13

Bupropiona: mecanismo múltiplo A e DA Inibidor serotonérgico específico múltiplos alvos; metabólito ativo inibe recaptação de DA, fracamente de A e 5T inibe receptores nicotínicos neuronais da ACh Mirtazapina bloqueio de receptores de A 2 pré-sinápticos estruturalmente relacionada com a anfetamina inibe VMAT e promove liberação de monoaminas vantagens: efeitos estimulantes e pouca disfunção sexual bloqueio de receptores de 5-T pós-sinápticos ase 1 uso na retirada de nicotina, TDA efeitos adversos: tontura, agitação, tremor, boca seca, sudorese, agrava sintomas psicóticos convulsões na superdosagem Cl bloqueio de receptores de histamina mirtazapina Inibidor serotonérgico específico Inibidor serotonérgico específico Mirtazapina bloqueia receptores 2 -adrenérgicos pré-sinápticos, aumentando a liberação de A (auto-) e 5-T (hetero-) aumenta disparo de células 5-T devido ao aumento de liberação de A bloqueio de receptores 5-T 2 (ansiedade/agitação, disfunção sexual) e 5-T 3 (náusea) estimulação seletiva de receptores 5-T 1 bloqueia receptores de histamina 1 sedação não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais rápido do que os ISRS G, REMER Trazodona metabólito m-cpp inibe 5-T 2 inibe SERT e autoreceptor 5-T 1 inibe adrenoceptor 1 e receptor de histamina 1 efeitos adversos: priapismo, sedação DARE efazodona inibe receptor 5-T 2 pós-sináptico sináptico inibe SERT e autoreceptor 5-T 1 efeitos adversos: sedação, tontura, efeitos antimuscarínicos, insuficiência hepática SERZE descontinuado nos EUA fenilpiperazínicos: Cl trazodona Cl nefazodona 14

Inibidores da MonoAminoxidase (IMA) IMA clássicos irreversíveis e não seletivos duração do efeito: 2-4 semanas Fenelzina (ardil) Tranilcipromina (Parnate) Isocarboxazida (Marplan) Inibidores reversíveis da MA-A (RIMA) - duração do efeito: 12 h Moclobemida (Aurorix) Inibidores seletivos da MA-B Deprenil (Selegilina; Eldepryl) Interações dos IMA no sítio catalítico IRREVERSÍVEIS 2 fenelzina 2 tranilcipromina ( )-selegilina REVERSÍVEL (RIMA) Cl moclobemida Youdim et al. (2006) at. Rev. eurosci. 7, 295-309 IMA - Efeitos e uso clínico IMA - Efeitos adversos monoaminas: 5-T = A > DA BS: também no fígado e mucosa intestinal, aminas endógenas e exógenas tratamento t t crônico: receptores e 5-T 2 LATÊCIA DE AÇÃ: 2-3 SEMAAS hipotensão postural ganho de peso - excessivo efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc.) Usos: depressão refratária a ISRS e ADT depressão atípica fobias IMA-B: doença de Parkinson (selegilina) toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida - raras) excessiva estimulação central pode produzir: tremores, excitação, insônia Superdosagem: convulsões e mania 15

Interação com alimentos Como evitar as interações com IMA tiramina: é normalmente metabolizada pela MA no fígado e na parede do intestino ingestão de alimentos ricos em tiramina + uso de IMA: hipertensão aguda cefaléia latejante intensa risco de hemorragia intracraniana potencialmente fatal BS: aminas simpaticomiméticas de ação indireta (efedrina e anfetamina) também podem causar a mesma reação Restrições dietéticas: fontes de tiramina queijos envelhecidos arenque defumado cerveja e vinhos fígado extratos de leveduras embutidos: salsichas feijões de fava Restrições medicamentosas descongestionantes nasais, certos anorexígenos (simpatomiméticos de ação indireta) Agonista de receptores de melatonina Agomelatina ativa receptores MT 1 emt 2 inibe receptores 5-T 2C Existem mais de 30 fármacos antidepressivos no mercado não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais rápido do que os ISRS sedação, possivelmente hepatotóxico VALDXA (lançado em 2009) Por que necessitamos de novas substâncias e formulações? 16

Efeitos adversos de alguns dos AD mais usados Efeitos na função sexual: causa de descontinuação ADT x ISRS Drug Sedation Anticholinergic Effects Weight Gain Stimulation Sexual Gastrointestinal rthostasis / Agitation Dysfunction Distress (hypot.) Amitriptyline ++++ ++++ ++++ +/0 +++ +/0 ++++ dds Ratio vs. placebo Imipramine +++ +++ +++ + +++ +/0 ++++ Citalopram + 0 0 + ++ + 0 Fluvoxamine + + 0 + +++ ++ 0 Fluoxetine 0 0 +/0 +++ +++ +++ 0 Sertraline 0 0 +/- + +++ +++ 0 Serretti & Chiesa Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):142-7. doi: 10.1038/clpt.2010.70. Fases do tratamento da depressão Resposta adequada Gravidade Sem depressão Sintomas Síndrome Remissão Resposta Recaída Recuperação completa Recaída Recorrência Resposta parcial evidência de melhora - escala de avaliação AM-D 17: 25% - 49% Remissão parcial AM-D 17: 50% completa eutimia AM-D: 7 Recuperação assintomática funcional (social/ocupacional e qualidade de vida) sem risco de recaída (está bem 6 meses) Fases de tratamento: Aguda 6-12 semanas Continuação 4-9 meses Manutenção 1 ou mais anos Tempo Adaptado de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders AM-D: Escala de amilton de Depressão Angst et al. 1993; Crismon et al. 1993 17

Sintomas residuais e prognóstico ídas roporção de recaí Pr 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Proporção de pacientes com e sem sintomas residuais que recaem após remissão com sintomas residuais sem sintomas residuais 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Meses entre remissão e recaída Paykel et al. 1995 Combinação de fármacos ISRS + lítio ISRS + bupropiona ISRS + ADT ISRS + antipsicótico atípico + lamotrigina + metilfenidato + psicoestimulantes ADT + IMA (perigo!) BS: psicoterapia associada é eficaz em certos casos Resistência aos antidepressivos http://journal.frontiersin.org/journal/10.3389/fphar.2013.00146/full 18