Objetivos desta apresentação...

Objetivos desta apresentação... Visões de diferentes especialidades Boas Praticas médicas Compartilhamento

Visão de Especialistas... Medicina Baseada em Evidencia Cirurgia Oncologica Oncologia Clinica

Auditoria em Alta Complexidade - Oncologia Desfecho em Doença inicialmente irressecável, Limitada ao Fígado (DLF) :Conversão cirurgica

Declaração de Conflitos de interesse Exerço atividade em Oncologia em clínica privada; Contratado como prestador de Serviço em Oncologia em Hospital próprio, Hospital da Unimed de Resende-Rj; Sócio proprietário de clínica especializada em Oncologia e prestadora de serviço (auditado externamente; Participante de Câmaras Técnicas Especializadas(CTNO da Unimed Brasil) Auditor em Oncologia da Federação das Unimeds do Estado do Rio de Janeiro Recebo convites e patrocínio para participação em eventos da especialidade ( congressos, fóruns, advisory board, etc...) Consultor em Oncologia Assistente técnico e perito em Oncologia

Metástases Hépáticas de Câncer Colorretal Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988-1996) 90 80 70 60 QUIMIOTERAPIA (802) 95 101 12% 13% Não ressecáveis Quimioterapia adjuvante Cirurgia Figado sem Qt prévia 50 40 30 20 10 0 606 76% CIRURGIA (266) 95 101 70 36% 38% 26% Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

Câncer Colorretal : Perfil da ressecabilidade da metástase do fígado Metástases hepáticas 80% não ressecável 20% ressecável Terapia ativa 10 30% inicialmente não ressecável podem se tornar ressecáveis 70 90% permanece não ressecável I ou II linha? Ressecção Potencial de cura!

Taxa de Ressecção Ressecção das metástases depende da taxa de resposta tumoral Quanto mais efetivo o tratamento melhor é a chance de cirurgia 0,6 0,5 0,4 50% Estudos incluindo pacientes selecionados (somente metástases hepáticas, não doença hepática) (r=0,96; p=0,002) 0,3 0,2 0,1 70% Estudos incluindo pacientes com CCRm não selecionados (r=0,74; p<0,001) 0,0 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Taxa de Resposta Estudos Fase III incluindo pacientes com CCRm não selecionados (r=0,67; p=0,024) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311 1319

Sobrevida Global (%) Landmark A importância da Ressecção do fígado no tratamento do CCRM Status do paciente SG mediana (mo) Taxa de 5 anos de SG 100 80 Ressecável 65,3 55,2% Não- ressecável 26,7 19,5% HR 0,35 60 40 20 Ressecção hepática Sem ressecção hepática 0 0 12 24 36 48 60 72 Meses 231 pacientes foram submetidos ao diagnóstico de ressecção do fígado de 1998 (de um total de 2470 diagnosticados 1990 2006) Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677 3683

Estudo NCT01564810 Fase IV: Ressecção secundária com QT+ Cetuximabe comparada a QT isolada em KRAS wt DLF irressecável Pacientes com metástases hepática de CCR Sincrônica Irressecável Limitada ao fígado KRAS wt Tumor primário tinha sido ressecado Sem prévia terapia-alvo ou QT Idades 18 e 75 anos ECOG PS, 0 a 1 R cetuximabe + mfolfox6/folfiri Braço A (n=70) mfolfox6/ FOLFIRI isolado Braço B (n=68) Endpoint primário: Taxa de ressecção secundária das metástases no fígado Endpoint secundário : Resposta tumoral, sobrevivência global, SLP Para resecção R0 =25.7% (18 de70 pacientes) braço A e 7.4% (5 de 68 pacientes no braço B, com sgnificância estatistica (P <.01). Resposta Objetiva A(57.1% v 29.4%; P <.01), Sobrevida Global aos 3 anos(41% v 18%; P =.013) e Sobrevida mediana(30.9 v 21.0 months; P =.013) compared with those in arm B. In addition, in arm A, patients who had resection of liver metastases had a significantly improved MST (46.4 v 25.7 months; P <.01) compared with those who did not undergo surgery.. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

Características basais dos pacientes Característica Idade (anos); mediana Cetuximabe + QT n=70 QT isolada n=68 n % n % Valor de p 57,0 (26 75) 59,0 (35 75) 0,35 >65 19 27,1 19 27,9 0,92 Sexo Feminino 24 34,3 26 38,2 Masculino 46 65,7 42 61,8 ECOG PS 0 58 82.9 54 79,4 1 12 17,1 14 20,6 0,63 0,61 Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

Característica basais dos pacientes (cont.) Característica N o. de metástases hepáticas* Cetuximabe + QT n=70 N o. % N o. % 1 14 20,0 10 14,7 2 4 26 37,1 28 41,2 >4 30 42,9 30 44,1 Regime de QT mfolfox6 36 51,4 31 45,6 FOLFIRI 22 31,4 21 30,9 Ambos (subsequentemente) 12 17,1 16 23,5 QT isolada n=68 Valor de p 0,70 0,70 0,63 Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

Endpoint primário: Cetuximabe + QT aumenta significativamente a taxa de ressecção quando comparado a QT isolada QT+ Cetuximabe n=70 QT isolada n=68 Valor de p OR Cirurgias para metástases hepáticas, n (%) Taxa de ressecção do MDT 20 (28,6) 9 (13,2) 0,027 Taxa real de ressecção R0 18 (25,7) 5 (7,4) 0,004 4,37 Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

Ressecção R0 associada com melhora na sobrevivência em pacientes tratados com Cetuximabe + QT Cetuximabe + QT (n=70) QT isolada (n=68) Ressecado, n 18 5 Não-ressecado, n 52 63 SLPm, meses Ressecado 14,3 16,5 p<0.01 Não-ressecado 8,3 5,4 SGm, meses Ressecado 46,4 36,0 p=0,007 Não-ressecado 25,7 19,6 p=0,002 p=0,016 Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

CELIM: FOLFOX6 +Cetuximabe ou FOLFIRI em pacientes com metástases hepáticas irressecáveis Pacientes com 5 metástases no fígado tecnicamente irressecável sem metástases extra-hepáticas FOLFOX6 + CETUXIMABEOU FOLFIRI EM Endpoint primário: PACIENTES Resposta COM METÁSTASES HEPÁTICAS Ressecção IRRESSECÁVEIS SLP Endpoint secundário: SG R N=56 N=55 FOLFOX6 + Cetuximabe (Oxaliplatina + 5-FU/FA IV bôlus, depois 5-FU infusão contínua, q2w) FOLFIRI + Cetuximabe Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38 47

SG (probabilidade) QT+ Cetuximabe aumenta significativamente a SG quando comparado a QT isolada 1.0 0.8 21,0 30,9 QT+Cetuximabe (n=70) QT isolada (n=68) 0.6 0.4 0.2 HR=0,54 [IC 95%, 0,33 0,89] p=0,013 0.0 0 10 20 30 40 Tempo (meses) 50 Cetuximabe + QT n=70 QT isolada n=68 Taxa de sobrevida no 1 o ano (%) 85 80 Taxa de sobrevida no 2 o ano (%) 62 40 Taxa de sobrevida no 3 o ano (%) 41 18 Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

SLP (probabilidade) Taxa de resposta (%) QT+Cetuximabe aumenta significativamente a SLP* e TRG** quando comparado a QT isolada 1,0 5,8 10,2 QT + Cetuximabe (n=70) QT isolada (n=68) RR 70 60 p=0,001 0,8 50 57,1 0,6 0,4 HR=0,60 [IC 95%, 0,41 0,87] p=0,004 40 30 20 29,4 10 0,2 0 0,0 0 10 20 30 40 Tempo (meses) 50 FOLFIRI/ mfolfox6 (n=68) Erbitux + FOLFIRI/ mfolfox6 (n=70) * E ** desfechos substitutivos Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

CELIM: Taxas mais Altas de RR e R0 com FOLFOX6/FOLFIRI + Cetuximabe Todos pacientes n=106 FOLFOX6 + Cetuximabe n=53 FOLFIRI + Cetuximabe n=53 KRAS wt n=67 KRAS mt n=27 RR total (%) 62 68 57 70 41 IC 95% 52 72 54 80 42 70 58 81 22 61 Ressecções R0 (%) 34 38 30 33 30 IC 95% 25 44 25 52 18 44 22 45 14 50 Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38 47 Folprecht G, et al. EMCC 2011 (Abstract no. 6009)

SLP estimado (%) SG estimado (%) CELIM: Maior sobrevida após ressecção R0 Ressecado R0 (n=36) Não ressecado R0 (n=70) 1,0 SLP 1.0 SG 0,8 HR=2,07 [1,35 3,16] p=0,001 0.8 HR=2,34 [1,37 4,01] p=0,002 0,6 0.6 0,4 8,9 15,4 0.4 27,3 46,7 0,2 0.2 0,0 0 12 24 36 48 60 0.0 0 12 24 36 48 60 Meses Meses Folprecht G, et al. EMCC 2011 (Abstract No. 6009)

POCHER: crono-iflo+ Cetuximabe em pacientes com metástases irressecáveis no fígado Pacientes com metástases hepáticas irressecáveis ± metástases extra-hepáticas Cetuximabe (semanalmente) + crono-iflo (irinotecano cronomodulado + 5-FU + FA + Oxaliplatina, q2w) Endpoint primário: Ressecção Endpoint secundário: SLP SG RR Resposta patológica completa Segurança Tecnicamente irressecável Mais 4 ciclos de tratamento Tecnicamente ressecável Ressecção Terapia adjuvante Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103:1542 1547 Torsello A, et al. ESMO 2009 (Abstract no. 6086)

Probabilidade de sobrevida Probabilidade de sobrevida POCHER: Melhora na sobrevivência após ressecção R0 com chrono-iflo+cetuximabe Todos os pacientes IC 95% RR (%) 79 67 91 Taxa de ressecção R0 (%) 60 46 75 Pacientes tratados com Cetuximabe + crono-iflo (n=43) 1,0 SLP Ressecado Não ressecado 1,0 SG 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,2 p=0,22 0,4 0,2 p=0,01 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Meses Meses Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103:1542 1547

Ressecção R0 (%) Resposta (%) As taxas de ressecção RR e R0 amentaram no fígado com DLF inicialmente irressecável KRAS wt Com Cetuximabe CT CT + Cetuximabe 80 p<0,001 70 60 71 p=0,016 76 p=0,001 57 50 40 30 20 44 44 39 29 10 0 60 50 40 p=0,125 p=0,21 p=0,004 25,7 30 20 10 5,6 13,2 4,3 16,0 7,4 0 CRYSTAL 1 (KRAS wt) OPUS 1 (KRAS wt) Ye et al 2 (KRAS wt) 1. Köhne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576); 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8.

Ressecção R0 (%) Resposta (%) As taxas de ressecção RR e R0 no fígado em DLF inicialmente irressecável KRAS wt com QT+ Cetuximabe: 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 70 60 50 40 30 20 10 0 70 33 CELIM 1 (KRAS wt) 79 60 POCHER 2 82 42 Estudo chinês 3 (KRAS wt) 63 63 Estudo indiano 4 (KRAS wt) 70 37 Estudo grego 5 (KRAS wt) 1. Folprecht G, et al. EMCC 2011 (Abstract No. 6009); 2. 2. Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103:1542 1547; 3. Cai S, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 9): Abstract 643, 4. Somashekhar SP, et al. Ann Oncol 2010;23 (Suppl 9):P-0302; 5. Saridaki Z, et al. Br J Cancer. 2012 Dec 4;107(12):1932-7.

Taxas de ressecção R0 nos estudos de 1 a linha de QT + Cetuximabe ou bevacizumabe(subgrupos DLF) FOLFOX4 (OPUS) 4,3 FOLFIRI (CRYSTAL) FOLFOX/XELOX (NO 16966) Bevacizumabe estudo observacional (FIRST BEAT) FOLFOX/XELOX + bevacizumabe (NO 16966) 5,6 11,6 12,1 12,3 CT CT + BEV CT + Cetuximabe FOLFIRI + Cetuximabe (CRYSTAL) 13,2 FOLFOX4 + Cetuximabe (OPUS) 16 CT + Cetuximabe (ERBITAG) (estudo observacional) 30,8 FOLFIRI/FOLFOX + Cetuximabe (CELIM) 33 Overkamp F, et al. ASCO GI 2013 (Abstract no. 590)

Benefício de QT + Cetuximabe em DLF inicialmente irressecável Nos pacientes com tumores Ras wt* a associação de qt+cetuximab Aumenta a taxa de ressecção R0 em pacientes com DLF inicialmente irressecáveis. Ressecção R0 aumenta a SLP e SG 1. Köhne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576); 2. Ye L, et al. J Clin Oncol 2013;April 8 [Epub ahead of print]

Cetuximab for the first-line treatment of metastatic colorectal cance(https://www.nice.org.uk/guidance/ta176/chapter/1-guidance) 1 Recomendações: 1.1 Cetuximabe em combinação com 5-fluorouracil (5-FU), ácido folínico e oxaliplatina (FOLFOX), dentro de suas indicações autorizadas, é recomendado para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático apenas quando todos os seguintes critérios são atendidos: O tumor colorretal primário foi ressecado ou é potencialmente operável. A doença metastática está confinada ao fígado e é inoperável. O paciente está apto o suficiente para submeter-se a uma cirurgia para a ressecção do tumor colorretal primário e à cirurgia do fígado se as metástases se tornarem ressecáveis após o tratamento com cetuximabe. Os descontos fabricante 16% da quantidade de cetuximab usado em uma base por paciente. 1.2 O cetuximabe em combinação com 5-FU, ácido folínico e irinotecano (FOLFIRI), dentro de suas indicações autorizadas, é recomendado para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático apenas quando todos os seguintes critérios são atendidos: O tumor colorretal primário foi ressecado ou é potencialmente operável. A doença metastática está confinada ao fígado e é inoperável. O paciente está apto o suficiente para passar por uma cirurgia para a ressecção do tumor colorretal primário e se submeter à cirurgia de fígado se as metástases se tornarem ressecáveis após o tratamento com cetuximabe. O paciente é incapaz de tolerar ou tem contra-indicações para a oxaliplatina.

Cetuximab for the first-line treatment of metastatic colorectal cance(https://www.nice.org.uk/guidance/ta176/chapter/1-guidance) 1.3 Os pacientes que preenchem os critérios em 1.1 e 1.2 devem receber tratamento com cetuximabe por não mais de 16 semanas. Depois de 16 semanas, o tratamento com cetuximabe deve cessar e o paciente deve ser avaliado para ressecção de metástases hepáticas. 1.4 Os pacientes com câncer colorretal metastático e com doença metastática confinado ao fígado que receberem cetuximabe devem ter o seu tratamento conduzido apenas por equipes multidisciplinares e que envolvam serviços de cirurgia do fígado altamente especializados.

Definição de Ressecabilidade Não é uma questão de tamanho, mas de localização

Introdução Fígado Remanescente Suficiente Duração da quimioterapia? IMC, Diabetes, síndrome metabólica? Laparoscopia / biópsia? Fígado normal Quimioterapia extensa Cirrose Fígado remanescente futuro

Ressecabilidade Limite Número de metástases Tamanho das metástases Bilateralidade Localização Limitações técnicas Fígado remanescente >30%

É fundamental... CIRURGIÃO ONCOLÓGICO HEPATOBILIAR ONCOLOGISTA CLÍNICO Decisão Multidisciplinar RADIOLOGISTA INTERVENCIONISTA RADIOLOGISTA

A avaliação é sempre Multidiscilinar... Evidência Senso Comum Bom Senso

Critérios de inclusão Metástases localizadas Tumor primário controlado/controlável PS 0 ou I Expectativa de vida > 2 meses Remanescente 2 segmentos ou 1% do peso corporal LFN + Ped. hepático não são contra-indicação (Ped. 25% 5 anos X T Celíaco Aórtico 0% 5 anos) www.cirurgiaonline.com.br Adam R et al J Clin Oncol 26:3672, 2008

Objetivo da Hepatectomia Ressecção Completa e Margens Livres Hemostasia Adequada Preservação do Parênquima Normal e sua Vascularização www.cirurgiaonline.com.br

Seleção de pacientes Fígado residual Condições técnicas Resposta tratamento Ressecção

Quimioterapia de 1ª Linha em Metástase Hepática Colorretal

Metástases Hépáticas de Câncer Colorretal Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988-1996) 90 80 70 60 QUIMIOTERAPIA (802) 95 101 12% 13% Quimioterapia paliativa Não ressecáveis Quimioterapia adjuvante Cirurgia sem Qt prévia 50 40 30 20 10 0 606 76% CIRURGIA (266) 95 101 70 36% 38% 26% Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

Quimioterapia Neoadjuvante Pré Tratamento Após 3 ciclos de FOLFOX

Bismuth et al, Ann Surg. 1996 Oct;224(4):509-20;

Esteatohepatite (CASH) Síndrome de Obstrução Sinusoidal (SOS) Yellow Liver Blue Liver Irinotecan Oxaliplatina

Score Prognóstico 1001 pacientes MSKCC-CRS LN(+) SLP<12 meses Metástase >1 Metástase >5cm CEA >200ng/mL Fong Y et al. Ann Surg 2002; 230: 309-21.

Tratamento de conversão Número de ciclos: até virar ressecável Resposta máxima não é o objetivo!! Reavaliações frequentes por equipe multidisciplinar

Tratamento de conversão Objetivos para o cirurgião: Reduzir tamanho do tumor Afastar de vasos (pedículos portais e veias hepáticas) Transformar pacientes irressecáveis Aumentar fígado remanescente futuro (redução centrípeta do tumor) em ressecáveis Avalia resposta (fator prognóstico) Exclui pacientes em franca progressão

Agradecimentos... OCA - Operações e Custos Assistencias Federação Rio de Janeiro DR.Carlos Eduardo Rodrigues dos Santos e Dr. Dr. Heber Salvador (parte dos Slides)

Alberto Palma Auditor e consultor em oncologia albertopalma@unimedrj.coop.br