FARMACOLOGIA DOS ANTINEOPLÁSICOS

FARMACOLOGIA DOS ANTINEOPLÁSICOS Leticia Veras Costa Lotufo Departamento de Farmacologia costalotufo@usp.br

OBJETIVO DA AULA Fornecer os fundamentos para a compreensão das bases farmacológicas da ação dos fármacos antineoplásicos, incluindo as principais classes, mecanismo de ação, farmacocinética e efeitos adversos.

ESTRUTURA DA AULA CÂNCER: DOENÇA ALVO QUIMIOTERAPIA: CONCEITOS GERAIS QUIMIOTERAPIA: PRINCIPAIS CLASSES DE FÁRMACOS

CÂNCER - DEFINIÇÃO Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo. Sítio: www.inca.gov.br

CARCINOGÊNESE: JIMENEZ, P.C. et al. BIOTECNOLOGIA MARINHA APLICADA AO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ANTICÂNCER. In: Fabiano Thompson; Cristiane Thompson. (Org.). Biotecnologia Marinha. 1aed.Rio Grande: Editora FURG, 2020, v. 1, p. 519-553.

METASTASE: Tumor primário Vascularização

CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS: Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57. Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.

CÂNCER EPIDEMIOLOGIA NO MUNDO

CÂNCER EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL

CÂNCER DE MAMA- MORTALIDADE Figura 2. Taxas de mortalidade por câncer de mama. Brasil e regiões, 1980 a 2019 https://www.inca.gov.br/controle-do-cancer-de-mama/dados-e-numeros/mortalidade

TERAPIA ANTINEOPLÁSICA: 1. Cirurgia 2. Radioterapia 1/3 dos pacientes sem metástases diagnosticadas respondem a cirurgia e radioterapia. Se diagnosticados em estágios iniciais cerca de 50% dos casos de câncer podem ser curados 3. Quimioterapia 50% dos pacientes serão submetidos a quimioterapia para combater micrometástases. Entretanto, a quimioterapia sozinha só é capaz de curar de 10-15% dos pacientes.

Terapia Convencional (fámacos citotóxicos) Terapia biológica (anticorpos monoclonais) QUMIOTERAPIA Terapia hormonal (Agonistas e antagonistas de receptores de hormônios) Terapia alvodirigida (Fármacos que reconhecem proteínas superexpressas ou mutadas nos tumores)

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA Aspectos gerais: A. Os progressos recentes da terapia antineoplásica são baseados em: 1. Uso de combinações de fármacos 2. Melhor compreensão dos mecanismos de ação dos fármacos antitumorais 3. Desenvolvimento de abordagens quimioterápicas para destruir micrometástases 4. Melhor compreensão nos mecanismos moleculares da carcinogênese e da cascata metastática 5. Reconhecimento da heterogeneidade dos tumores

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA Aspectos gerais: B. Princípios que norteiam o tratamento quimioterápico 1. Uma única célula pode dar origem a um tumor letal 2. Os tumores são capazes de escapar dos mecanismos de imunovigilância do organismo 3. Uma dose de fármaco quimioterápico destrói uma fração das células do tumor C. Os agentes antineoplásicos são mais eficazes em células com proliferação rápida Tumor heterogêneo: num mesmo tumor sólido estima-se que 5% apenas das células estejam proliferando rapidamente. Grande parte das células encontra-se quiescente, mas tem potencial para se dividir.

E. Efeito do tamanho do tumor, esquema terapêutico, dosagem, duração do tratamento na sobrevida do paciente. Pacientes sem tratamento Tratamento tardio. Aumenta sobrevida mas não cura. Tratamento intensivo. Taxa de morte > taxa de crescimento. Remoção cirúrgica do tumor primário diminue tamanho do tumor. Quimioterapia previne metástases.

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA Aspectos gerais: Combinação de vários fármacos com mecanismos de ação diferentes, diferentes mecanismos de resistência e toxicidade Terapia adjuvante: Tratamento adicional após o tratamento primário (normalmente cirúrgico) com a finalidade de reduzir recidivas. Inclui: quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia alvo-direcionada, terapia biológica. Terapia neoadjuvante: Terapia prévia para diminuir o tamanho do tumor antes da cirurgia. Inclui: quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia alvo-direcionada, terapia biológica.

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA Aspectos gerais: Uso de terapia de suporte - Antiheméticos (antagonista 5-HT 3 ) - Uso de antibióticos - Profilaxia para nefropatia - Nutrição enteral e parenteral - Dor uso de analgésicos - Suporte psicológico Cancer Chemotherapy Chapter 55. B.G. Katzung

MECANISMOS GERAIS DE RESISTÊNCIA: Resistência primária ou inerente: sem prévia exposição Exemplos: mutação do gene p53 comum em 50% dos tumores Mutações em enzimas de reparo Resistência adquirida: Específica ao fármaco Múltiplas drogas Glicoproteína P

EFEITOS ADVERSOS COMUNS: Toxicidade à medula óssea Comprometimento da cicatrização Perda de pelos/cabelos (alopecia) Dano ao epitélio gastrintestinal Depressão do crescimento em crianças Esterilidade Teratogenicidade Carcinogenicidade secundária

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

Prófase Quimioterapia - Racional O Câncer como uma doença proliferativa Ciclo celular como alvo: DNA Timidilato sintetase (Síntese de nucleotídeos) Topoisomerase (duplicação dos ácidos nucléicos) Tubulina (Fuso mitótico) Aa Ab

DNA COMO ALVO: (A) building blocks of DNA (B) DNA strand phosphate (C) sugarphosphate + double-stranded DNA 3 sugar C T T A base (guanine) G T A A G 5 G nucleotide 5 (D) 5 G C DNA double helix G T A A T C A T A 3 3 DNA: Cadeias de nuclotideos Dupla hélice Função: Replicação_ duplicação celular Transcrição RNA Tradução síntese de proteínas C G C G sugar phosphate backbone C G G C C G C G A T A G C C G T A A T 5 3 hydrogen-bonded base pairs 3 5

DNA COMO ALVO Alquilantes ligam-se covalentemente e induzem quebras Intercalantes interações eletrostáticas com o DNA Antimetabólitos inibem a síntese de nucleotídeos e/ou enganam a célula com falsos nucleotídeos

ALQUILANTES E AFINS: Mostardas nitrogenadas Ciclofosfamida Nitrossuréias Lomustatina e carmustatina Compostos de platina Cisplatina, carboplatina e oxiplatina Outros Bussulfano Dacarbazina

ALQUILANTES E AFINS: 1. Agentes quimioterápicos de primeira escolha T C A G 2. Possuem um grupo altamente reativo - reagem de forma instantânea com grupos amina, hidroxila ou sulfidrila (ligam N7 da guanina) 3. Ligam covalentemente no DNA G G T C G C A 4. Inibem crescimento tumoral através da formação de entrecruzamentos intra e intercadeias. 5. Desta maneira impede o desenovelamento do DNA e sua separação 6. Impedem a duplicação do DNA 7. Agem em qualquer fase do ciclo Cancer Chemotherapy Chapter 55. B.G. Katzung 8. São carcinógenos secundários 27

EXEMPLO DE LIGAÇAO NO NUCLEOTÍDEO Crosslinking: Ligação covalente de duas ou mais moléculas. Pode ser dentro da mesma fita do DNA ou entre as duas fitas. Também pode ocorrer entre DNA e proteínas. Bloqueia a replicação do DNA, e apartir daí ser reparada ou quando o reparo falha, leva a morte celular

Alquilantes mais utilizados Ciclofosfamida vé provavelmente o alquilante mais utilizado v Uso oral e intravenoso v É um pró-fármaco: metabolização hepática vimpede duplicação v Desencadeia apoptose v Efeito adverso: cistite hemorrágica Compostos de platina v Cisplatina, Carboplatina e Oxiplatina v Causa ligações intra e interfilamentos no DNA denaturação local v Impede duplicação v Desencadeia apoptose

RESISTÊNCIA Aumento nos mecanismos de reparo do DNA Diminuição do transporte dos aquilantes para o interior das células Aumento na expressão da glutationa e proteínas associadas Aumento na glutationa S-tranferase que catalisa a conjugação

ANTIMETABÓLICOS Mimetizam a estrutura das moléculas naturais Inibem enzimas competitivamente Incorporam inapropriadamente em moléculas à nucleotídeos fraudulentos Matam as células na fase S 3 grupos principais Antagonistas de Folato Análogos de pirimidinas Análogos de purinas

ANTIMETABÓLICOS Antagonista de folato Análogos da pirimidina Análogos da purina Inibem a síntese de DNA e/ou RNA

ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS: Substâncias de origem microbiana que inibem divisão celular Antraciclinas Doxorrubicina Intercala no DNA Inibe replicação por inibir ação da topoisomerase II Topoisomerase II cataliza o relaxamento do DNA

TUBULINA COMO ALVO: Jordan & Wilson, 2004. Nature Reviews in Cancer 4: 253. Jackson et al., 2007. Nature Reviews in Cancer 7: 107.

TUBULINA COM ALVO VIMBLASTINE Bloqueio na mitose Inibe proliferação Morte por apoptose PACLITAXEL Fotos próprias Okouneva et al., 2003. Mol. Cancer Ther. 2: 427.

ALCALÓIDES DE PLANTAS: Agem durante a mitose Efeitos na tubulina, interferindo com os microtúbulos Previnem a formação do fuso OU Estabilizam os microtúbulos Bloqueio na mitose Outros efeitos: Inibem fagocitose/quimiotaxia Inibem transporte axonal em neurônios

ALCALÓIDES DA VINCA: Principais membros: vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina Inibem a polimerização dos microtúbulos Uso no tratamento de leucemias e linfomas Efeitos adversos: Mielossupressão (branda), parestesias Alopecia http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/gifs/vdes.gif

TAXANOS: Principais representantes: paclitaxel e docetaxel Usados em tumores sólidos Aprovação para uso cliínico em 1992 nos EUA Alta toxicidade importância na terapia de suporte Wani & Horwitz, 2014. Anti-cancer Drugs 25: 482.

FORMULAÇÕES

RESUMINDO 1. O objetivo principal da quimioterapia antineoplásica é eliminar as células tumorais sem afetar as células normais seletividade! 2. Diagnóstico precoce é fundamental 3. Combinações de fármacos são mais eficazes 4. Duas classes principais: a. Agentes ciclo específicos b. Agentes ciclo não-específicos 5. Os agentes antineoplásicos atuam também nas células normais, gerando efeitos adversos em tecidos com alto potencial replicativo como: medula, TGI, etc. 6. A resistência geralmente está associada a perda de função do p53, falhas de reparo e aumento da expressão do gene MDR1.

Terapia Convencional (fámacos citotóxicos) Terapia biológica (anticorpos monoclonais) QUMIOTERAPIA Terapia hormonal (Agonistas e antagonistas de receptores de hormônios) Terapia alvodirigida (Fármacos que reconhecem proteínas superexpressas ou mutadas nos tumores)

QUIMIOTERAPIA ALVO-DIRIGIDA Hormônios & antagonistas Inibidores de Proteína quinases Anticorpos monoclonais

Exemplos de tratamento

Câncer de Mama

Fármacos mais utilizados para quimioterapia adjuvante e neoadjuvante do Câncer mama: Antraciclinas, como doxorrubicina (Adriamicina) e epirubicina (Ellence) Taxanos, como paclitaxel (Taxol) e docetaxel (Taxotere) 5-fluorouracil (5-FU) Ciclofosfamida (Cytoxan) Carboplatina (Paraplatin)

Quimioterapia da câncer de mama metastático Taxanos: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere), e Abraxane Antraciclinas (Doxorrubicina, PEG-doxorubicina, e Epirubicina) Compostos de Platina (cisplatina, carboplatina) Vinorelbina (Navelbine) Capecitabina (Xeloda) Gemcitabina (Gemzar) Ixabepilone (Ixempra) e Abraxane Eribulina (Halaven)

Terapia alvo-direcionada

INIBIDORES DE HER2/neu Receptor do fator de crescimento epidermal 2- Tirosina quinase Receptor HER2 encontra-se super-expresso em 20-25% de tumores de mama Associado a um prognóstico ruim Anticorpo monoclonal - trastuzumabe (Herceptin) Lapatinibe inbidor da TQ do HER2/neu (mantém atividade para pacientes resistentes a trastuzumabe) Park et al. 2008. Clinical Breast Cancer 8(5): 392-401.

Hormonioterapia para o câncer de mama: Antiestrogênios Antagonistas de ER Tamoxifeno, toremifeno e fulvestrano Inibidores de aromatase Inibem a biossíntese do estradiol Anastrazol, letrozole, etc. Agonistas de LHRH Inibem a produção de testosterona Agonistas: Leuprolida e Goserelina

ANTAGONISTAS HORMONAIS Antagonista de receptor de estrógeno Importantes no tratamento do câncer de mama Os receptores de estrógenos e de progestorna identificam o subgrupo de pacientes com probabilidade de resposta > 60% Tamoxifeno: Síntese em 1966 inicialmente como contraceptivo Fármaco mais utilizado como adjuvante na terapia do câncer de mama ER+ Também exerce efeitos agonistas em tecidos nãomamários

AÇÕES AGONISTAS E ANTAGONISTAS DO TAMOXIFENO Inibição tumoral Ondas de calor Endométrio uterino: (Hipertrofia endometrial, sangramento vaginal, câncer endometrial) Sistema de coagulação: Tromboembolia Metabolismo ósseo Fígado

USO DO TAMOXIFENO 5 anos - mulheres pré-menopausa 2 anos mulheres pós-menopausa seguido de IA TOXICIDADE: - Ondas de calor - Atrofia do revetimento da vagina - Queda dos cabelos - Náuseas e vômitos - Carcinógeno secundário

IMPACTO DO TAMOXIFENO NA TERAPIA DE TUMORES ER+: 21%, 28% e 50% de diminuição no risco relativo de recidiva após 1, 2 e 5 anos de terapia com tamoxifeno em comparação com placebo 28% de redução nas mortes após 5 anos de terapia com tamoxifeno em comparação com placebo 47% de redução do risco de câncer de mama bilateral após 5 anos de terapia com tamoxifeno em comparação com placebo

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA Associado a polimorfismo da CYP2D6 Intercomunicação RE e HER2/neu

Câncer de próstata http://www.ascopost.com/issues/september-15-2012-boa-supplement/novel-drugsenhance-but-complicate-prostate-cancer-treatment/

CONTROLE HORMONAL DOS TUMORES DE PRÓSTATA:

TERAPIA HORMONAL DOS TUMORES DE PRÓSTATA: Cuidado paliativo, mas não curativa Agonistas de LHRH Antagonista LHRH Tratamento na adrenal: abiraterona e cetoconazol Anti-androgênios (flutamida, bicalutamida, etc Geracao nova: enzalutamida) Estrogênios

Hormonioterapia co câncer de próstata: Agonistas e antagonistas de LHRH Inibem a produção de testosterona Agonistas: Leuprolida e Goserelina Antagonistas: Degarelix e relugolix Anti-androgênios Antagonistas de AR Flutamina e bicalutamide Enzalutamida Inibidores da biossíntese de testosterona na adrenal abiraterona e cetoconazol Estrogênios Inibem a produção de testosterona nos testículos Efeitos secundários

Classificação em relação a resposta a terapia hormonal: O câncer de próstata sensível à castração (CSPC) significa que o câncer está sendo controlado mantendo o nível de testosterona tão baixo quanto seria esperado se os testículos fossem removidos (chamado de nível de castração). Os níveis podem ser mantidos tão baixos com uma orquiectomia, ou tomando um agonista de LHRH ou um antagonista de LHRH. Câncer de próstata resistente à castração (CRPC) significa que o câncer ainda está crescendo mesmo quando os níveis de testosterona estão no nível de castração ou abaixo dele. Alguns desses cânceres ainda podem ser ajudados por outras formas de terapia hormonal, como abiraterona ou um dos anti-andrógenos mais recentes. O câncer de próstata refratário a hormônios (HRPC) refere-se ao câncer de próstata que não é mais ajudado por nenhum tipo de terapia hormonal, incluindo os medicamentos mais recentes. https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating/hormone-therapy.html

Efeitos adversos Desejo sexual reduzido ou ausente Disfunção erétil (impotência) Encolhimento de testículos e pênis Ondas de calor, que podem melhorar ou desaparecer com o tempo Sensibilidade mamária e crescimento do tecido mamário (ginecomastia) Osteoporose (enfraquecimento ósseo), que pode causar fraturas ósseas Anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos) Diminuição da nitidez mental Perda de massa muscular Ganho de peso Fadiga Níveis de colesterol aumentados Depressão

Tratamento convencional para Câncer de próstata: Os medicamentos quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer de próstata incluem: Docetaxel. Cabazitaxel. Mitoxantrona. Estramustina.

REFERÊNCIAS Bibliografia básica: Rang HP et al. Rang & Dale Farmacologia. 7a. Edição. Elsevier, 2012. Brunton LL et al. (Ed). As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 12a. Edição. AMGH Editora, 2012. Katzung BG et al. Farmacologia Básica e Clínica. 11a. edição. MgGraw Hill Artmed, 2013. Minneman KP & Wecker L. Brody Farmacologia Humana. 4a edição. Elsevier, 2006.