Princípios gerais da ação de quimioterápicos citotóxicos

Transcrição

1 ANTINEOPLÁSICOS

2 Princípios gerais da ação de quimioterápicos citotóxicos Os agentes citotóxicos atuam nas células em divisão O tumor não é homogêneo O tumor sólido divide-se em compartimentos Apenas a parte mais externa (5%) do tumor está em divisão

3 Efeitos colaterais gerais dos agentes citotóxicos Toxicidade da medula óssea Cicatrização deficiente de feridas Alopecia Lesão do epitélio gastrointestinal Depressão do crescimento em crianças Esterilidade Teratogenicidade Náusea e vômito Em alguns casos, lesão renal

4 Fármacos utilizados na quimioterapia do câncer Podem ser divididos em 3 categorias: Agentes citotóxicos: - alquilantes e compostos correlatos - antimetabólicos - derivados de vegetais (alcalóides da vinca, taxanos e campotecinas) Hormônios Agentes diversos

5 Agentes alquilantes e compostos correlatos Mecanismo de ação: Grupos alquil (grupamento altamente nucleofílico) Ligações covalentes com o DNA Agentes bifucional (ligações intra e entre cadeias) Interfere na transcrição e replicação de DNA

6 Agentes alquilantes e compostos correlatos Efeito principal na fase S do ciclo celular induzindo apoptose Efeitos colaterais gerais: Depressão da gametogênese (homens), aumento do risco de leucemia não lifocítica aguda e outras neoplasias. Exemplos: mostardas nitrogenadas, cisplatina, nitrosouréias, ciclofosfamida

7 Ciclofosfamida É o agente alquilante mais utilizado Efeito pronunciado sobre linfócitos (efeito imunossupressor) Bem absorvida por via oral Metabolizada no fígado pelo citocromo P450 em seu metabólito ativio (4-hidroxiciclofosfamida) Concentração máxima no sangue em 1 hora e meia vida de 7 horas Excretada na urina

8 Ciclofosfamida Uso terapêutico: Linfomas e leucemias crômicas (dose diária de 100 mg/m 2 durante 14 dias), câncer de mama e linfomas (500 mg/m 2 a cada 3 a 4 semanas), mieloma, carcinoma de pulmão, cérvix e ovário, neuroblastomas e retinoblastomas Efeitos adversos: náusea, vômito, mielossupressão, alopecia, cistite hemorrágica (5% a 10%)

9 Nitrosuréias Lipossolúveis, portanto atravessam a barreira hemotoencefálica Exemplos: lomustina, semustina, carmustina e estreptozotocina

10 Lomustina e Semustina Adm v.o. 130 mg/m 2 dose única a cada 6 semanas para lomustina 200 mg/m 2 dose única a cada 6 semanas para semustina Metabolizada totalmente, com meia vida de 16 a 48 horas Uso terapêutico: gliomas maligno, doença de Hodgkin e outros linfomas, carcinoma de mama, carcinoma de células escamosas, melanoma múltiplo. Efeitos adversos: redução do tamanho do rim, náusea e vômito, mielossupressão

11 Antimetabólitos Interferem na síntese de nucleotídeos de purina e do timidilato São essenciais para a síntese do DNA Ex: metotrexato

12 Metotrexato Adm v.o. e é rapidamente absorvido 25 mg/m 2 Altas doses devem ser adm por i.v. Tem baixa lipossolubilidade e não atravessa a barreira hematoencefálica Tem meia vida de 2 a 3 horas 90% é excretado em 48 horas Uso terapêutico: leucemia linfoblástica aguda em crianças, carcinomas de mama, cabeça e pescoço, ovário e bexiga

13 Metotrexato Efeito adversos: mielossupressão, pode gerar hemorragia no trato gastrointestinal ou infecções, alopecia, dermatite, nefrotoxicidade e teratogênese

14 Análogos de Pirimidina Fluoracil, Citarabina e Gentarabina Inibe a síntese de DNA, mas não de RNA e proteínas

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16 Alcalóides da vinca Vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina Ligam-se a tubulina inibindo sua polimerização em microtubos impendindo a formação do fuso mitótico em células em divisão

17 Alcalóides da vinca Adm por i.v. e metabolizados no fígado e excretado na bile (5% na urina) Meia vida de 20 horas Uso terapêutico: leucemia e doença de Hodgkin Efeitos adversos: relativamente átoxicos, mielossupressão leve, parestesias (alterações sensoriais), anormalidades neuromusculares

18 Hormônios Hormônios e seus antagonistas são utilizados em tumores sensíveis a eles Glicocorticóides para leucemia e linfomas Análogos dos hormônios de liberação das gonadotropinas

19 Antagonistas hormonais Tamoxifeno Bloqueia o receptor de estrógeno Adm por v.o. e é bem absorvido Estável por 4 a 6 semanas É metabolizado em n- desmetiltamoxifem e 4- hidroxidotamoxifen ambos ativos Meia vida de 7 dias São excretados nas fezes Uso terapêutico: tumor de mama Estrógeno positivos

20 Tamoxifeno Efeito adversos: Náusea, vômito, intolerância gastrointestinal. Ondas de calor. Leucopenia, trombocitopenia, sangramento vaginal, fenômenos tromboembólicos. Aumento de triglicerídeos e transaminases. Hipercalcemia. Prurido vulvar. Depressão, tontura, cefaléia, distúrbios i.v.suais (alterações corneanas, catarata e retinopatia).

21 Antiandrógenos Flutamida e ciproterona em câncer de próstata Inibidores da síntese de hormônios suprarenais Câncer de mama em mulheres pósmenopausicas Formestrano, trilostano e aminoglutetimida são inibidores da síntese de hormônios

22 Agentes diversos Mediadores da resposta biológica Agentes que intensificam a resposta imunológica INF-γ e IL-2 Tretinoína indutor de diferenciação de células leucêmicas