Antineoplásicos ESENFC 2013

Transcrição

1 Antineoplásicos ESENFC 2013

2 Cancro, neoplasia maligna, tumor maligno Propriedades: Desdiferenciação e perda de função Proliferação descontrolada Poder de invasão (síntese de metaloproteinases que degradam os constituintes das matrizes extracelulares arranjando espaço para a angiogénese e promovendo a invasão de outros tecidos por células cancerosas) Metastisação formação de tumores secundários formados por células libertadas pelo tumor inicial As alterações genéticas são a causa predominante do cancro com alteração da sequência de um dado gene que provoca a desregulação dos mecanismos de controlo da proliferação celular

3 Ciclo celular

4 Pontos do ciclo que podem ser activados (sinais internos) para prevenir a transição para determinadas fases do ciclo celular

5 Categorias de alterações genéticas que induzem proliferação descontrolada Inactivação dos genes supressores tumorais ou antioncogenes p53 e RB (retinoblastoma-associated) (ex. gene p53, cujos produtos proteicos interrompem a replicação do DNA danificado permitindo a respectiva reparação; caso esta não ocorra o p53 desencadeia a apoptose). A alteração do gene p53 permite a acumulação de mutações sem qualquer restrição cancro). RB traduz factores inibitórios extracelulares e o p53 recebe input intracelular funcionando como um sensor de DNA danificado. Activação de proto-oncogenes em oncogenes que conferem malignidade à célula (ex. gene ras que codifica a Ras, proteína com actividade GTPase). A alteração do gene confere à Ras menor actividade como mecanismo intrínseco de feedback negativo, de modo que a via de sinalização proliferativa ou via da divisão celular se encontra continuamente activada, mesmo na ausência de factores de crescimento.

6 Chemicals, viruses, irradiation, etc

7 Fármacos antineoplásicos Agentes alquilantes que estabelecem ligações covalentes com o DNA impedindo a sua replicação Antimetabolitos que interferem com vias metabólicas necessárias à replicação de DNA Antibióticos citotóxicos que de origem microbiana impedem a divisão celular de células eucariotas Fitoderivados que interferem com a função dos microtúbulos e a formação do fuso cromático Hormonas e anti-hormonas Fármacos que afectam tumores específicos

8 Fármacos antineoplásicos Bleomicina Ciclofosfamida, estramustina Carmustina Cisplatina Dacarbazina Bussulfano Tiotepa

9 Agentes alquilantes Estabelecem ligações covalentes com o DNA durante a replicação impedindo a mesma (fase S). Bloqueiam o ciclo celular no intervalo G2, conduzindo subsequentemente à apoptose celular. Afectam células cancerosas e normais em divisão. Mielossupressão (leucemia aguda não-linfocítica) Sintomas GI (náuseas, vómitos) Depressão da gametogénese (homem) Cistite hemorrágica pelo metabolito acroleína tratável com mesna p.os ou i.v.* Mostardas nitrogenadas ciclofosfamida (pró-fármaco)*, ifosfamida*, melfalano, clorambucilo Nitrosureias lomustina, carmustina (atravessam a barreira hematoencefálica tumores cerebrais e das menínges), estramustina (estrogénio+mustina cancro da próstata) Bussulfano (granulocitopenia e trombocitopenia leucemia granulocítica crónica) Compostos de platina cisplatina i.v. (tumores sólidos dos testículos e ovários) carboplatina (menos nefrotóxica, ototóxica e neurotóxica e menos náuseas e vómitos que a cisplatina), oxaliplatina Dacarbazina (pró-fármaco), temozolimida (glioma maligno) Outros tiotepa, treossulfano

10 Antimetabolitos Interferem com vias metabólicas necessárias à replicação de DNA, sem interferir com a síntese de RNA e proteínas Mielossupressão Nefrotoxicidade Lesão do epitélio GI, náuseas, vómitos, diarreia Falência renal aguda por obstrução tubular com cristais de MTX Hepatoxicidade e neurotoxicidade Antagonistas do folato metotrexato/ac. folínico (inibidor da dihidrofolato redutase de células eucariotas, necessária à síntese de purinas; contraindicado na insuficiência renal) Análogos das pirimidinas 5-fluorouracilo (análogo do uracilo, inibe a síntese de timidilato inibindo a timidilato sintetase, para tumores sólidos e qdo administrada na artéria hepática tratamento de metástases hepáticas no cancro do cólon); citarabina ou citosina arabinosido ou ara-c i.v.(inibe a DNA polimerase, leucemia mieloblástica aguda), gemcitabina (em combinação com cisplatina), capecitabina (per os não tóxica in vitro) Análogos das purinas fludarabina (= citarabina), pentostatina (inibe a adenosina desaminase), cladribina, 6-mercaptopurina (o pró-fármaco é azatioprina) e 6-tioguanina (p.os no tratamento das leucemias linfoblásticas agudas)

11 Antibióticos citotóxicos De origem microbiana impedem a divisão celular de células eucariotas Alopécia, náuseas, vómitos e mielossupressão Arritmias, insuficiência cardíaca, extravasamento e necrose tecidular + Fibrose pulmonar* Febre* Marcada mielossupressão# Reaccções alérgicas** radioterapia Antraciclinas doxorrubicina +, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e mitoxantrona (mitozantrona). Inibe a topoisomerase II (a DNA girase). Induzem a formação de radicais livres e alteram a função membranar ( cardiotoxicidade) Dactinomicina (actinomicina D) inibe a função da topoisomerase II e RNA polimerase e a transcrição sem cardiotoxicidade (cancros pediátricos) Bleomicina* fragmenta DNA pré-formado através de radicais livres, eficaz na fase G2 do ciclo celular e mitose, mas também activa em células em nãodivisão. Inibe a incorporação de timidina no DNA. Não é mielossupressora Mitomicina*# - agente alquilante bifuncional Procarbazina** é um IMAO Hidroxicarbamida - inibidor da ribonucleotido redutase (leucemias)

12 Fitoderivados alcalóides da vinca, taxanos, campotecinas Por ligação à tubulina inibem a polimerização em microtúbulos impedindo a formação do fuso cromático em células em divisão. Actuam durante a metafase da mitose. Também inibem outras funções dos microtúbulos nas células em geral como a fagocitose e quimiotaxia dos leucócitos e transporte axonal em neurónios. Ligeira mielossupressão Parestesias (neurotoxicidade) Dor abdominal Fraqueza muscular Alopécia reversível Vómitos Alcalóides da vinca vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina (semisintético (cancro da mama), i.v. Taxanos Paclitaxel i.v., docetaxel p.os (cancro da mama) Placlitaxel+cisplatina (Cancro do ovário) Etoposide - estabilizando o complexo DNA-topoisomerase II aumenta a degradação do DNA (leucemias e linfomas), p.os. ou i.v. Campotecinas - irinotecano, topotecano, inibem a topoisomerase I, menos efeitos adversos

13 Hormonas Indicação para tumores hormona-dependentes, cujas células cancerosas dispõem de receptores para hormonas esteróides. A exposição destas células a doses elevadas de uma hormona com efeito oposto pode ser citotóxica. Inibem por mecanismos de feedback negativo a síntese de mais hormonas. Atenuam os efeitos secundários de outros fármacos antineoplásicos. Úteis nos cuidados paliativos. Glucocorticóides prednisona, dexametasona, inibidores da proliferação de linfócitos (leucemias e linfomas) Estrogénios Dietilstilbestrol, etinilestradiol, toremifeno (tumores prostáticos dependentes de androgénios, no cancro da mama co-administrados com citostáticos para conversão de células quiescentes em células proliferativas) Progestogénios - megestrol, norehisterona, medroxiprogesterona (neoplasias do endométrio) Análogos da hormonas libertadora das gonadotrofinas (GnRH)- goserrelina (LHRH), buserrelina, leuprorrelina, triptorrelina, que inibem a libertação de gonadotrofinas endógenas (cancro da mama avançado em mulheres prémenopausicas e cancro da próstata em associação com ciproterona para contrariar a momentânea libertação inicial de testosterona) ou antagonistas LHRH como o degarelix e abarelix

14 Antihormonas Indicação para tumores hormona-dependentes, cujas células cancerosas dispõem de receptores para hormonas esteróides. A exposição a doses elevadas de uma hormona com efeito oposto ou antagonistas das hormonas às quais são originalmente dependentes pode ser citotóxica. Atenuam os efeitos secundários de outros fármacos antineoplásicos. Úteis nos cuidados paliativos. Efeitos cardiovasculares ( LDL) Hiperplasia endometrial com possível alteração maligna Tromboembolismo Anti-estrogénios tamoxifeno (como profiláctico no cancro da mama), toremifeno, fulvestrant (antagonista puro que bloqueia e degrada ER) Inibidores da aromatase (inibem a síntese de estrogénio a partir de androgénio)- anastrozole, letrozole, exemestano Anti-androgénio - flutamida, ciproterona, bicalutamida (cancro da próstata) Inibidores da síntese das hormonas adrenais trilostano e raramente aminoglutetimida (cancro da mama pós-menopausa em associação com corticosteróides)

15 Fármacos que afectam tumores específicos Crisantaspase preparação da enzima asparaginase que afecta especificamente células incapazes de sintetizar asparagina ficando dependentes da asparagina circulante (leucemia linfoblástica aguda). Selectividade e menos efeitos adversos (mielossupressão e alopécia), embora cause náuseas, vómitos, depressão do SNC, reacções anafilácticas e lesões hepáticas Anticorpos monoclonais ligam-se e inactivam receptores de factores de crescimento em células cancerosas promovendo indirectamente a apoptose Rituximab, Alemtuzumab em combinação com quimioterapia standard no tratamento de linfomas (activando o complemento lisa linfócitos B por ligação à proteína CD20 formadora do canal de Ca 2+ ) Trastuzumab liga a proteína HER2 (the human epidermal growth factor receptor 2) um receptor tirosinacinase sobreexpresso em certos cancros da mama, induzindo uma resposta imunitária. Induz igualmente os inibidores do ciclo celular p21 e p27, inibindo a replicação do DNA. Em associação ao taxano, docetaxel. Cetuximab e panitumumab (anti-epidermal growth factor receptor) no cancro colorectal metastático refractário à quimioterapia. Hipotensão Febre Rx de hipersensibilidade Exacerba rx cardiovasculares

16 Fármacos que afectam tumores específicos Imatinib mesilato inibe o platelet-derived growth factor receptor (um receptor tirosinacinase), mas também inibe uma tirosinacinase citoplasmática (Bcr/Abl kinase) presente apenas em células cancerosas (leucemia mielóide cronica e tumores GI não susceptíveis a cirurgia); Lapatinib - inibidor tirosinacinase que tem como alvo o HER1 e HER2 e entra na célula (cancro da mama metastático com sobreexpressão HER2) Citocinas - interferon-γ, aldesleucina (interleucina-2 recombinada como factor de crescimento de linfócitos T estimulando a sua citotoxicidade, melanoma maligno)

17 Fármacos que afectam tumores específicos Bevacizumab - anticorpo monocloral, que bloqueia a acção do VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) sobre o VEGFR-2 bloqueando a angiogénese induzida por tumores. Cancro colorectal metastático, cancro do pulmão, cancro da mama (fora dos EUA*) glioblastoma (apenas EUA), rim e ovário Hipertensão Hemorragias Perfuração GI*

18 Protocolos de antineoplásicos Combinação de fármacos reduz o risco de resistência e reduz a incidência de efeitos adversos mais graves. Combinações de fármacos permitem um efeito citotóxico numa população heterogénea de células neoplásicas e previnem mais eficazmente o desenvolvimento de clones resistentes. Após remoção do tumor com cirurgia e/ou radioterapia e no sentido de erradicar micromestástases Ciclos de quimioterapia com intervalos de 2-3 semanas para permitir a regeneração da medula entre cada ciclo e para garantir mais eficácia com doses elevadas do que doses pequenas em regime continuado Sinergismo de diferentes mecanismo de acção Agentes fase-específicos ex alcalóides da vinca (mitose) + citarabina, hidroxicarbamida, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina (fase S). Alguns destes retardam e entrada na fase S pois têm algum efeito na fase G1. Agentes ciclo-específicos não têm efeito em células fora do ciclo celular ex. Agentes alquilantes, dactinomicina, doxorrubicina, cisplatina Agentes não ciclo-especificos actuam em células quer estas estejam em ciclo ou não ex. bleomicina, nitrosoureias

19 Os efeitos adversos da quimioterapia Depressão medular ou mielossupressão (excepto bleomicina e vincristina) com diminuição da resistência à infecção e difícil cicatrização Alopécia Sintomas GI (náuseas, vómitos, diarreia) Diminuição do crescimento em crianças Esterilidade Teratogenicidade

20 Fármacos citotóxicos Fármacos antieméticos Ligeiramente emetogénios: fluorouracilo, etoposido, metotrexato (menos de 0,1 g/m2), alcalóides da vinca. Moderadamente emetogénios: doxorrubicina, doses baixas e intermédias de ciclofosfamida, mitoxantrona, doses altas de metotrexato (superiores a 0,1 g/m2). Altamente emetogénios: cisplatina, dacarbazina e doses elevadas de ciclofosfamida. Sintomas agudos: para os doentes com baixo risco de emése, o pré-tratamento com fenotiazinas por via oral (ex: metopimazina) ou com domperidona ou metoclopramida (difenidramina nas crianças), Em doentes com alto risco de emése pode recorrer-se a um antagonista específico dos receptores 5HT3 da serotonina (ex: ondansetrom), por vezes juntamente com a dexametasona.

21 Terapêutica antiemética Ejop, vol 6, 2012, issue 3-4 Fase aguda ocorre nas 24 h após o tratamento antagonistas dos receptores 5-HT3 presentes no centro do vómito, ex. ondansetron e granisetron e palonosetron (t1/2 de 40 horas) cuja eliminação lenta permite prolongar a acção antiemetética por mais que os habituais 1 ou 2 dias (40% de uma única dose i.v. é eliminada ao fim de 144h); Emese retardada começa no dia 2 ou 3 e persiste por uma semana após eliminação do citotóxico e por alterações induzida por este no DNA, comprometendose a degradação por 2-3 dias de encefalinas libertadores de DA e 5-HT que estimulam receptores do vómito. Da mesma forma persiste a acção de outro neuropeptídeo, a substância P, igualmente indutora de emese antagonistas selectivos dos receptores da SP como o aprepitant + dexametasona Emese antecipada ocorre após vários ciclos de quimioterapia antes mesmo da administração de citostáticos por sensibilização de neurónios sensoriais por abertura de canais de cálcio associados ao receptor NMDA do glutamato na zona de gatilho quimiorreceptora do vómito (area postrema) durante vómitos fortes e formação de proteína de memória introdução precoce de setrons evitando as crises fortes + efeito amnésico de BDZ de intermédia duração de acção ex. lorazepam

22 Os efeitos adversos da quimioterapia Reabsorção óssea nas terapêuticas com antiandrogénios e antiestrogénios perfusão endovenosa anual de ác. Zolendrónico 5 mg Mielossupressão remoção de medula antes do tratamento, eliminar as células cancerosas remanescentes com anticorpos monoclonais e transplantar após tratamento; retirar células estaminas a partir do sangue, expandi-las in vitro com factores de crescimento hematopoiéticos e transplantá-las.