Dayane Inácio Gonçalves Rayanne Yuriê Jacob Karasinski INSULINAS ANÁLOGAS EM DIABETES MELLITUS TIPO 1: REVISÃO DE ESTUDOS PUBLICADOS

Dayane Inácio Gonçalves Rayanne Yuriê Jacob Karasinski INSULINAS ANÁLOGAS EM DIABETES MELLITUS TIPO 1: REVISÃO DE ESTUDOS PUBLICADOS Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia, Núcleo de Ciências Biológicas e da Saúde, da Universidade Positivo. Orientadora: Profª Paula Rossignoli Curitiba, 2010

INSULINAS ANÁLOGAS EM DIABETES MELLITUS TIPO 1: REVISÃO DE ESTUDOS PUBLICADOS INSULIN ANALOGUES IN DIABETES MELLITUS TYPE 1: REVIEW OF PUBLISHED STUDIES DAYANE I GONÇALVES 1, RAYANNE YURIÊ J KARASINSKI 1, PAULA ROSSIGNOLI 2. 1 Aluna do Curso de Farmácia da Universidade Positivo (UP) Curitiba-PR 2 Professora do Curso de Farmácia Universidade Positivo (UP) - Curitiba-PR RESUMO A prevalência do Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) vem aumentando gradativamente no Brasil e no mundo sendo considerado um problema de saúde pública, acometendo, em sua maioria, crianças e adultos jovens. O DM1 é uma doença metabólica crônica, caracterizado por uma deficiência de insulina, a qual é determinada pela destruição das células beta-pancreáticas produtoras de insulina, mediada na maioria dos casos por processo autoimune. Um diagnóstico precoce visa prevenir o aparecimento de morbidades em níveis microvasculares e macrovasculares. O controle glicêmico é requisito incontestável para a prevenção destas morbidades e para a redução dos episódios de hipoglicemia e hiperglicemia. O tratamento do DM1 além de um processo educacional, incluindo a prática regular de atividades físicas e orientações alimentares, resume-se na insulinoterapia plena. As insulinas análogas, quando comparadas às insulinas humanas, parecem ser um recurso apropriado aos pacientes de difícil controle metabólico, apresentando uma redução nos riscos de hipoglicemias, particularmente noturnas. Com a finalidade de proporcionar melhor qualidade de vida e melhor controle glicêmico, a Secretaria de Estado e da Saúde do Paraná (SESA-PR) disponibiliza tratamento insulínico com análogas aos pacientes portadores de DM1 que não respondem adequadamente ao tratamento com insulinas convencionais. Entretanto, para garantir o benefício desse tratamento o profissional de saúde, em especial o farmacêutico, deve estar apto a informar e orientar os pacientes com relação à doença e o uso adequado das insulinas análogas. Palavras-chave: Diabetes tipo 1, insulinas análogas, SESA-PR. 2

INTRODUÇÃO De acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), o Diabetes Mellitus (DM) não é uma única doença, mas sim um grupo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia, decorrente da deficiência absoluta ou parcial na produção de insulina pelo pâncreas, associada a graus variáveis de resistência à insulina (1). A classificação atual do DM é baseada na etiologia e não no tipo de tratamento, portanto os termos diabetes mellitus insulinodependentes e diabetes mellitus não insulinodependentes não são adequados. A SBD com base na classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde e pela Associação Americana de Diabetes define quatro classes clinicas: Diabetes tipo 1 (DM1), Diabetes tipo 2, outros tipos específicos de diabetes mellitus e diabetes mellitus gestacional (1). A avaliação econômica em saúde é um campo relativamente novo de investigação, pouco desenvolvido, particularmente em nosso país. Sabe-se, entretanto, que as despesas médicas dos pacientes diabéticos podem ser três a quatro vezes maiores do que as verificadas com os pacientes que não o são (2). Tendo em vista o alto custo das insulinas análogas no tratamento do DM1 e com a finalidade de reduzir os índices de morbimortalidade, bem como suas complicações, a Secretaria de Estado da Saúde do Paraná (SESA-PR) disponibiliza aos seus usuários, mediante o Programa de Análogos de Insulina, um tratamento intensivo para DM 1. Devido ao fato de muitos profissionais de saúde apresentar desconhecimento sobre o tema proposto e a partir da necessidade de uma orientação correta e adequada ao paciente portador de DM1, o presente estudo teve por objetivo reunir informações relevantes envolvendo o uso de insulinas análogas no tratamento do DM1 e com base nessas informações confeccionar um material de apoio para profissionais de saúde e interessados no tema. METODOLOGIA Foi realizada uma revisão de literatura sobre os temas insulinas análogas, Diabetes Mellitus tipo 1 e Secretaria de Estado e da Saúde (SESA-PR). A revisão foi feita através da busca de estudos a partir de fontes 3

secundárias de informação como as bases de dados Medline (Pubmed, Lilacs) e Scielo, utilizando combinações de palavras-chave que contemplam todos os aspectos de interesse. Foram pesquisados ensaios clínicos randomizados, estudos farmacoepidemiológicos, estudos farmacoeconômicos, revisões sistemáticas e metanálises, referentes ao período de 1993 a 2010. Também foram pesquisadas diretrizes, guidelines e documentos oficiais relacionados ao tema. neste mesmo período. Os dados considerados relevantes foram reunidos e organizados neste artigo de revisão. Diabetes Mellitus tipo 1 O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) inclui as formas 1A e 1B, ocorrendo a destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina (3). De acordo com American Diabetes Association Expert Committee, é classificado como tipo 1A o diabetes imunomediado ou auto- imune (isolado ou associado a outras doenças auto-imunes) sendo a forma mais prevalente, e o tipo 1B não auto-imune ou idiopático caracterizado por baixos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo- C, não apresentando auto- imunidade (4). Os marcadores de auto-imunidade são os auto-anticorpos: antiinsulina, antidescarboxilase do acido glutâmico e antitirosina-fosfatases. Esses anticorpos podem estar presentes meses ou anos antes do diagnóstico clinico, ou seja, na fase pré clinica da doença, e em até 90% dos indivíduos quando a hiperglicemia é detectada (5). Além do componente auto-imune, o DM1 apresenta forte associação com determinados genes do sistema antígeno leucocitário humano, alelos esses que podem ser predisponentes ou protetores para o desenvolvimento da doença. (5). O número de indivíduos diabéticos vem aumentando a cada dia no Brasil e em todo o mundo sendo reconhecido como um problema de saúde pública (6). A forma denominada tipo 1(DM1) é responsável por 5 a 10% de todos os casos de DM (7). O DM1 apresenta uma distribuição racial pouco uniforme, em indivíduos negros e asiáticos a freqüência é menor, porém, em indivíduos do norte da 4

Europa a freqüência de DM1 é maior. A incidência varia dentre diversos países, tendo a Finlândia (42,9 por 100.000 nascimentos/ano) 60 vezes mais casos em relação a China (0,7 por 100.000 nascimentos/ano) (8). No Brasil, o DM1 acomete 8 jovens com menos de 20 anos de idade para 100.000 indivíduos, segundo a publicação do Atlas da International Diabetes Federation. Dados epidemiológicos apontam um aumento global em torno de 3% por ano, e em algumas regiões, esse aumento é maior em crianças menores de 5 anos de idade (9). Dentre os fatores envolvidos no DM1 destacam-se: Acomete crianças e adultos jovens, podendo se desenvolver em qualquer faixa etária, tendo um pico de início da doença entre 10 e 14 anos de idade (10) ; Na maioria dos casos de DM1 não há relação com a historia familiar da doença, porém genes do sistema HLA, localizados no cromossoma 6, conferem aos indivíduos proteção ou predisposição ao DM1. Mesmo com essa base genética, 80 a 90% dos casos de DM1 representam o único caso da família, sugerindo que fatores ambientais podem estar implicados na etiologia desse tipo de diabetes (10) ; Fatores ambientais podem desencadear processos imunes mediados no inicío da vida de alguns individuos geneticamente predispostos (10). Dentre eles, estão as viroses, principalmente aqueles relacionados ao citomegalovirus, ao da varicela e ao do sarampo, dentre outros fatores, podendo levar a destruição das celulas beta pancreaticas (11). Fatores nutricionais, existe a hipótese de que a introdução precoce do leite de vaca para recém nascidos pode contribuir para o desenvolvimento da DM1 na infância (11). Complicações Hipoglicemia Entende-se por hipoglicemia, níveis de glicose diminuídos no sangue. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 podem apresentar episódios de hipoglicemia durante a insulinoterapia, podendo proporcionar situações de desconforto e/ou constrangedoras impedindo assim um controle glicêmico 5

ideal. Não é possível determinar uma concentração plasmática específica que defina a hipoglicemia, o que pode variar de individuo para individuo (12). Os sintomas de hipoglicemia podem ser classificados em duas categorias: os neurogênicos (ou autonômicos) e os neuroglicopênicos. Os neurogênicos são resultado da percepção dos efeitos do sistema nervoso central (SNC) e do sistema nervoso simpático/adrenal. Palpitação, tremor e ansiedade são sintomas dos sistemas adrenérgicos (mediados pela adrenalina) e sudorese e fome do sistema colinérgico (mediados pela acetilcolina). Os sintomas neuroglicopênicos refletem a disfunção provocada no SNC pela baixa concentração de glicose, representados na tabela 1 (13). Tabela 1 Sinais e sintomas de hipoglicemia Sintomas neuroglicopênicos (causados Sintomas neurogênicos (causados pela pela concentração reduzida de glicose no resposta autonômica) SNC) Calor, formigamento Falta de estabilidade, tremor Irritabilidade Ansiedade Confusão mental Nervosismo Dificuldade de raciocínio Palpitações Dificuldade de fala Sudorese Visão borrada Pele pegajosa Dor de cabeça Boca seca Confusão mental Fome Convulsão Palidez Coma Dilatação pupilar Morte Fonte: Nery M. Hipoglicemia como fator complicador no tratamento do diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52(2): 288-298. Hiperglicemia A hiperglicemia é um aumento de glicose no sangue, tendo como causa principal a disfunção do pâncreas por ausência, diminuição ou ação inadequada da insulina (14). Manifesta-se por sintomas característicos como: poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia e visão turva. A hiperglicemia aguda pode levar a risco de vida apresentando quadros de cetoacidose diabética e síndrome 6

hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica. A hiperglicemia crônica está associada a dano, disfunção e falência múltipla de órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguineos (15). Complicações crônicas O aumento do número de novos casos de diabetes leva ao aumento no desenvolvimento de complicações crônicas. Estas complicações são causa de considerável morbidade e mortalidade, afetando negativamente a qualidade de vida de pacientes com diabetes. As complicações podem ser classificadas como microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (doença cardiovascular, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica) (16). Nos Estados Unidos, o diabetes é a principal causa de cegueira e insuficiência renal em adultos com idade entre 20 e 74 anos e é responsável por cerca de 60% das amputações não traumáticas (17). Tabela 2 - Complicações do Diabetes Oftalmologia Neuropatia Nefropatia Cardiologia Retinopatia Neuropatia sensorial Microalbuminúria Doença Coronariana Glaucoma Focal e multifocal Neuropatias Macroalbuminúria Doença Cerebrovascular Catarata Neuropatia Autonômica Doença Renal Crônica Doença Vascular Periférica Fonte: Melendez-Ramirez et al. Complications of Type 1 Diabetes. Endocrinol Metab Clin. 2010; 39: 625 640. Estudos epidemiológicos têm demonstrado que há uma forte relação entre o grau de controle glicêmico, determinado pelos níveis de HbA1c, e a freqüência de eventos cardiovasculares e mortalidade. A hiperglicemia aguda é um dos principais fatores que contribuem para maior incidência de infarto do miocárdio, mortalidade cardíaca e na gênese de complicações microangiopáticas (18). Um tratamento intensivo, geralmente envolvendo múltiplas injeções e controles glicêmicos estritos foram sugeridos pelo estudo do Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) como o 7

tratamento ideal em pacientes com DM para prevenir as complicações crônicas (19). DIAGNÓSTICO E MONITORIZAÇÃO Em 1997, os critérios de diagnóstico foram modificados pela Associação Americana de Diabetes (ADA) e aceitos pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Tais modificações foram realizadas a fim de prevenir de maneira eficaz as complicações micro e macrovasculares do DM (1). Atualmente, são três os critérios aceitos para diagnóstico: Sintomatologia: poliúria, polidipsia (decorrentes de hiperglicemia) e glicemia casual acima de 200mg/dl. Entende-se por glicemia casual aquela realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições. Glicemia de jejum 126mg/dl (8 horas). Pequenas alterações no valor de glicemia de jejum requerem a repetição do teste em outro dia. Glicemia pós prandial (2 horas), após sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl. Os critérios de diagnóstico do DM e estágios pré-clínicos são apresentados na tabela 3. Tabela 3 - Valores de glicose plasmática (em MG/dl) para diagnóstico de diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicos Categoria Jejum 2h após 75g de glicose Casual Glicemia normal <100 <140 Tolerância glicose diminuída Diabetes mellitus à >100 a <126 140 a < 200 126 200 200 (com sintomas clássicos)*** *** Os sintomas clássicos de DM incluem poliúria, polidipsia e perda não explicada de peso. Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes. Tratamento e Acompanhamento do Diabetes mellitus. 2007. Disponível em: http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/diretrizes_sbd_2007.pdf A avaliação do controle glicêmico pode ser realizada utilizando-se de dois recursos laboratoriais: teste de glicemia e teste de hemoglobina glicada, 8

ambos com significados clínicos específicos e considerados testes complementares para correta monitorização do controle glicêmico de pacientes diabéticos (20). O teste de glicemia consiste em expressar o nível glicêmico exato no momento do teste, enquanto que o teste de hemoglobina glicada (HbA1C) expressa valores de glicemia nos últimos dois a quatro meses (20). A correspondência entre os valores de HbA1C e valores médios de glicemia podem ser observados na tabela 4, onde os estudos originais foram determinados com base no estudo do DCCT, enquanto que os novos estudos fazem a reavaliação desta correspondência. Observa-se, no entanto, que um nível de HbA1C = 7% que antes correspondia a uma glicemia média de 170mg/dl, agora, pelos novos estudos, corresponde a 154mg/dl (21). Tabela 4 - Correspondência entre os níveis de A1C (%) e os níveis médios de glicemia dos últimos dois a quatro meses (mg/dl) (21) Nível de A1C (%) Estudos Originais Novos Estudos 4 65 70 5 100 98 6 135 126 6,5 (meta SBD) 152 140 7 (meta ADA) 170 154 8 205 182 9 240 211 10 275 239 11 310 267 12 345 295 Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretriz 2008. 108p. Disponível em: http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/diretrizes_sbd_2008_mar_12.pdf Na tabela 5, encontram-se as metas terapêuticas recomendadas pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e pela American Diabetes Association (ADA), as quais caracterizam um bom controle glicêmico. 9

Tabela 5 - Metas terapêuticas para o controle glicêmico, conforme recomendações da Sociedade Brasileira de Diabetes e da American Diabetes Association. Parâmetros Laboratoriais Metas terapêuticas SBD ADA Hemoglobina glicada (A1C) <6,5% <7,0% Glicemia de jejum 110 90-130 Glicemia pré-prandial 110 90-130 Glicemia pós-prandial (duas horas 140 <180 Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretriz 2008. 108p. Disponível em: http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/diretrizes_sbd_2008_mar_12.pdf TRATAMENTO Três são os objetivos para o tratamento do diabetes mellitus: a prevenção da hiperglicemia, evitando o desenvolvimento ou a progressão das complicações em longo prazo, redução da hipoglicemia e realização ou manutenção da qualidade de vida do paciente diabético (22). Quando se inicia um tratamento com pacientes diabéticos, alguns aspectos devem ser ressaltados, dentre eles: Esclarecimento da doença ao paciente e à seus familiares tentando diminuir o forte impacto que um diagnóstico de DM causa sobre os pacientes. Essa primeira informação tem como objetivo capacitar tanto paciente, quanto familiares, para a administração de insulinas, monitorização de níveis glicêmicos e/ou monitorização de glicosúrias e cetonúrias, reconhecer sinais e sintomas de hipoglicemia e como agir para normalizar a situação. Esta capacitação permite um bom tratamento domiciliar (1) ; Orientação alimentar: No plano alimentar devem ser evitados açúcares refinados ou de absorção rápida e deve ser instituída uma alimentação equilibrada do ponto de vista de conteúdo de carboidratos (50 a 60%), proteínas (15%) e gorduras (30%) o que acaba resultando em uma alimentação de alta qualidade a qual deveria ser consumida por todos, diabéticos ou não (1) ; Atividade física regular: recomenda-se atividade física aqueles pacientes insulinizados adequadamente, o qual reduz os níveis glicêmicos 10

facilitando a entrada de glicose na célula muscular. Deve-se lembrar que exercícios físicos não substituem a utilização de insulina, portanto, pacientes com níveis glicêmicos elevados e não insulinizados, não devem exercer os mesmos, pois sua glicemia subirá ainda mais (23). Insulinoterapia Conforme comentado anteriormente, o paciente com DM1 necessita da insulinoterapia para a sua sobrevivência. Vários são os esquemas de administração de insulina possíveis, cada um seguindo uma lógica em particular. O esquema deve ser adaptado à vida do paciente e não o oposto. Dentro deste esquema deve-se levar em conta características básicas como tempo de ação de insulina, pico e duração da mesma, satisfazendo as necessidades básicas do paciente (23). O tratamento com insulina substitui a insulina produzida pelo próprio corpo, restaurando os níveis de glicose do sangue a níveis normais ou quase normais (24). Diferentes tipos de tratamentos com insulina podem conseguir controlar os níveis de glicose no sangue sendo que a melhor opção depende de uma variedade de fatores individuais (25). O importante é que há insulinas com perfis terapêuticos capazes de mimetizar a fisiologia normal, tanto no estado basal quanto no pós alimentar. Em geral, 50% das necessidades de insulina em 24 horas são de insulina basal, cuja secreção depende de um balanço entre a quantidade hepática de glicose e a captação periférica pelos tecidos, durante a noite e nos períodos entre as refeições sem alimentação. O restante é liberado sob demanda, na forma de um bolus e controla a hiperglicemia pós-prandial em resposta à alimentação, como mostra o gráfico abaixo (26, 27). 11

Figura 1 Comparação entre a secreção endógena de insulina e a reposição de insulina exógena no Diabetes Mellitus tipo 1. Adaptação (27). Novos análogos de insulina e métodos automatizados e programáveis de liberação de insulina, alguns destes implantáveis, têm transformado o tratamento do DM1. Esses novos métodos, além de melhorarem o controle da glicemia, procuram diminuir a variabilidade na liberação de insulina e os eventos hipoglicêmicos que continuam a ser obstáculos para se atingir um tratamento mais próximo do fisiológico no DM1 (24). Atualmente, existem no mercado insulinas humanas e análogas. As insulinas humanas (destacando-se NPH e Regular) são também denominadas convencionais, essas têm estrutura molecular semelhante à insulina produzida pelo pâncreas humano, porém, apresentam um pico distinto e variável, o que aumenta o risco de hipoglicemias particularmente noturnas. Além disso, os pacientes devem administrá-las em múltiplas doses para garantir os níveis de insulina ao longo do dia. O seu inicio de ação, pico e duração de ação estão descritos na tabela 6 (26). O objetivo do desenvolvimento dessas insulinas era mimetizar a secreção fisiológica de insulina, tentando-se obter uma hemoglobina glicada mais próximo do normal. A busca da melhora da hemoglobina glicada aumentou o risco de hipoglicemia. Desta forma fazia-se necessário o 12

desenvolvimento de insulinas com perfis mais fisiológicos e com menor risco de hipoglicemia. Esses produtos são os chamados análogos de insulina (26). INSULINAS ANÁLOGAS Os análogos de insulina são destinados a suprir a deficiência humana em produzir insulina, simulando a liberação endógena da mesma (28). Os primeiros análogos de insulina a se tornarem disponíveis foram os de ação rápida (insulina aspart e insulina lispro), posteriormente vieram os análogos basais ou de longa duração (insulina glargina e insulina detemir) e recentemente, um terceiro análogo de ação rápida (insulina glulisina) foi incluído neste elenco (28). Os análogos de ação rápida ou de curta duração, também são referenciados como bolus ou prandiais, sendo administrados antes das refeições, alcançando um pico de concentração sérico mais rapidamente, o qual será necessário para a utilização da glicose periférica após as refeições (28). Análogos de longa duração permite uma melhor cobertura entre as refeições, não apresentando picos de concentrações significativos, o que reduz o risco de episódios de hipoglicemia. As formulações de insulina, bem como suas propriedades farmacodinâmicas estão descritas na tabela 6: (29) Tabela 6 - Formulações de insulina atualmente disponíveis e suas propriedades farmacocinéticas. Adaptação. Formulação Insulina Início de Ação Pico de Ação Duração de Ação Insulinas Humanas Insulina Regular 30 60 min 2 4 h 6 9 h Insulina NPH 1 2 h 3-8 h 12 15 h Insulinas Análogas Insulina Aspart ~15 min 60 min 3 5 h Insulina Glulisina ~15 min 60 min 3 5 h Insulina Lispro ~15 min 60 min 3 5 h Insulina Glargina 2 4 h Sem pico 24 h Insulina Detemir 2 4 h Sem pico 17-20 h Fonte: Roach P. New insulin analogues and routes of delivery: pharmacodynamic and clinical considerations. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(9): 595-610. 13

Figura 2 Comparação dos perfis de ação de insulinas humanas e análogas (26). Análogos de Longa Duração Insulina Glargina Primeiro análogo de insulina de ação prolongada, produzido por uma tecnologia de DNA recombinante. Esta insulina resulta de duas modificações estruturais (30). Primeiramente ocorre um alongamento na cadeia B, mais especificamente na posição B30, com dois resíduos de arginina, que altera seu ponto isoelétrico e são solúveis em ph ácido, portanto menos solúveis em ph fisiológico. A segunda modificação foi a substituição da asparagina por glicina na posição A21, conferindo maior estabilidade (31). Apresenta-se na forma de solução ácida e incolor, que em contato com o ph neutro forma microprecipitados no tecido subcutâneo, permitindo uma absorção gradual para a corrente sanguínea. Com a formação deste precipitado, explica-se a diferença farmacocinética da insulina glargina em comparação à NPH e ultralenta (32). Seu início de ação ocorre dentro de 2 a 4 horas, mantendo seus níveis estáveis por 24 horas, não apresentando picos significativos. Apresenta maior estabilidade glicêmica e menor incidência de hipoglicemias graves e noturnas, além de não ocasionar um ganho de peso (33). 14

Insulina Detemir É o mais recente análogo de insulina de ação prolongada. Seu mecanismo difere dos outros análogos, onde há uma adição de um ácido graxo C14 (ácido mirístico) à lisina B29 que confere a capacidade de se ligar à albumina e, portanto, atua como um reservatório de insulina, prolongando o seu efeito (34). A remoção de uma treonina da posição B30 facilita a formação de hexâmeros, estendendo sua ação, pois irá se dissociar em complexos monoméricos ligando-se a albumina o que atrasa a sua distribuição na corrente sanguinea, aumentando sua duração de ação (35). A duração da ação da insulina detemir é 17-20 h em doses de reposição fisiológica, porém a duração de ação desta insulina é dependente da dose. Portanto, quanto menor a dose, menor a duração, consequentemente, mais administrações serão necessárias (35). Análogos de Ação Rápida Insulina Lispro Insulina lispro é um análogo da insulina humana desenvolvido por engenharia genética pela inversão dos aminoácidos prolina e lisina nas posições 28 e 29 da cadeia beta, resultando em uma insulina com seqüência Lis(B28)Pro(B29) (36). Esta insulina tem menor tendência para auto-agregação no local de aplicação subcutânea, é absorvida mais rapidamente que a insulina humana regular, e mimetiza o perfil fisiológico da insulina em resposta a uma refeição. Seu início de ação é rápido, aproximadamente 15 minutos, atinge um pico de ação mais precocemente (1 hora) e possui uma duração de ação de 4 horas (36). Estudos clínicos demonstraram que esta insulina monomérica tem efeitos benéficos, como a redução da incidência de episódios hipoglicêmicos e um melhor controle glicêmico pós-prandial, se comparada à insulina regular. Além disso, a insulina lispro deve ser administrada imediatamente ou, se necessário, após a refeição, mantendo ação eficaz (37). 15

Insulina Aspart A insulina aspart difere da insulina humana por uma substituição na posição 28, onde a prolina é substituida por ácido aspártico que inibe a autoagregação, reduzindo a formação de hexâmeros, facilitando sua dissociação na corrente sanguínea (38). Devido a esta modificação, a insulina aspart possui um inicio de ação de 10 a 20 minutos, com concentrações séricas máximas alcançadas em 45 minutos, as concentrações de insulina retornam ao nível basal em aproximadamente 4 a 6 horas após a dose. Seu pico de ação é alcançado entre 1 e 3 horas tendo duração de aproximadamente 3 a 5 horas (39). Estudos mostram que a substituição da insulina humana pela insulina aspart, com administração antes das refeições, melhoraram o controle da glicemia pós-prandial diminuindo a taxa de eventos hipoglicêmicos, especialmente noturnos (40,41). As literaturas disponíveis mostram, no geral, que as insulinas análogas quando comparadas com as insulinas humanas, apresentam significativas vantagens (15). Em relação às insulinas de ação basal, os análogos glargina e detemir, demonstram resultados superiores e significantes, com menor variabilidade diária das glicemias quando comparados à insulina humana NPH. A insulina glargina possui absorção prolongada e sem picos permitindo um tratamento mais previsivel, maior estabilidade glicêmica e menor incidência de eventos de hipoglicemia graves e hipoglicemias noturna, além de não ocasionar ganho de peso significativo se comparado à pacientes em uso da insulina convencional (42). A insulina detemir também apresenta um potencial em melhorar o equilíbrio entre o risco de hipoglicemia e o controle metabólico, em relação à insulina NPH (43). Estudos clínicos e experimentais demonstram que as insulinas de ação rápida, lispro e aspart, possuem efeitos benéficos, como a redução de episódios de hipoglicemia e um melhor controle glicêmico pós-prandial em comparação com a insulina humana (36,38). A grande desvantagem que se observa é quanto ao custo das insulinas análogas, sendo relativamente superior ao preço das insulinas convencionais 16

(44). O gráfico abaixo apresenta um comparativo de preços entre estas insulinas (45). ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE DE INSULINAS Recomendação quanto à temperatura: A insulina possui uma boa estabilidade, que preserva sua ação biológica por dois anos a partir da data de fabricação, desde que conservada adequadamente. De acordo com a recomendação do fabricante, insulinas fechadas devem ser armazenadas em geladeira (2º a 8ºC), fora da embalagem térmica, na gaveta de legumes ou na primeira prateleira mais próxima desta. A porta do refrigerador não é uma opção adequada uma vez que a variação de temperatura não será constante (46). Insulinas em uso poderão ser mantidas sob refrigeração (lembrando que deverá ser retirado da refrigeração de 10 a 20 minutos antes da aplicação para garantir melhor conforto e menos irritabilidade no local) ou em temperatura ambiente entre 15º a 30ºC. Em ambas as condições o conteúdo deverá ser utilizado no prazo máximo de 30 dias (46). 17

Recomendações quanto ao transporte: Durante o transporte em períodos de curta duração (até 24 horas), as insulinas poderão ser mantidas em condições não refrigeradas, respeitando-se os cuidados com a luz solar direta (46). Em casos de transporte de longa duração a insulina deverá ser conservada em embalagem térmica (caixa de isopor) contendo gelo, separado por um isolante (papelão) da insulina, a fim de se evitar o congelamento da mesma, o que levaria a sua inutilização (46). PROGRAMA SESA- PR O Programa de Análogos de Insulina implantado e financiado pela Secretaria de Estado e da Saúde do Paraná (SESA-PR) tem por finalidade a complementação do elenco de insulinas já disponibilizadas pelo Ministério da Saúde. Este programa é destinado exclusivamente a pacientes com DM 1 instáveis ou de difícil controle com as insulinas NPH e Regular. Este programa destina-se apenas aos usuários portadores de DM 1, uma vez que a mesma apresenta característica auto-imune, ao contrário da DM 2 que pode manifestar-se a partir de fatores secundários (47). Os análogos de insulina atualmente disponíveis são: GLARGINA (Lantus ), DETEMIR (Levemir ), LISPRO (Humalog ) e ASPART (NovoRapid ) (47). Critérios de Inclusão, Exclusão, Monitorização e Suspensão do tratamento. a) Pré-requisito: Paciente portador de diabetes mellitus tipo 1, já em uso ou tendo usado Insulina NPH e Regular ou Insulina pré-misturada, atestado em relatório médico. b) Critérios de Inclusão: Serão incluídos pacientes que se enquadrarem em um dos seguintes critérios: Hemoglobina glicada 2 pontos acima do valor máximo para o método, comprovada pelos exames; Glicemia pós-prandial (2 horas) maior que 180,0 mg/dl, comprovada pelos exames; 18

Sinais e sintomas de hipoglicemia, descritos no relatório médico, descrevendo quadros de hipoglicemia grave, hipoglicemia leve ou moderada frequente, hipoglicemia noturna frequente e/ou perda da percepção da hipoglicemia. c) Critérios de Exclusão: Serão desconsiderados para este tratamento os pacientes que apresentarem os itens abaixo: Não atendimento dos critérios de inclusão; Portadores de Diabetes mellitus tipo 2. d) Critérios de Manutenção no Programa: Os pacientes cadastrados no programa serão monitorizados, devendo apresentar: Diário de glicemias preenchido adequadamente ou o glicosímetro, por ocasião do recebimento mensal da insulina; Receita médica atualizada a cada 3 meses do endocrinologista ou médico da Unidade Básica de Saúde; Cópia do resultado de hemoglobina glicada a cada 3 meses; Cópia do resultado de glicemia em jejum a cada 3 meses; Comprovação de participação em programa público de educação em diabetes. e) Critérios de Suspensão do Tratamento: Em qualquer uma das condições abaixo relacionadas, o tratamento deverá ser suspenso: Não atendimento a qualquer um dos critérios de monitorização acima descritos; Não redução de pelo menos 50% da hemoglobina glicada (A1c) excedente ao valor máximo do método após 12 meses de terapia e/ou não manutenção do controle glicêmico baseado na hemoglobina glicada (A1c= 7% _+ 1); Não redução dos quadros de hipoglicemias graves ou noturnas ou não percebidas ou frequentes, avaliadas pelos registros do glicosímetro e/ou diário de glicemias. 19