Programa de Educação Continuada Diabetes Mellitus na Clínica Diária: 5 do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas Bases para insulinização plena no paciente com Diabetes Mellitus Dr. Balduino Tschiedel CRM-RS 7.953
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Diabetes Mellitus na Clínica Diária: do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas 5 Dr. Balduino Tschiedel CRM-RS 7.953 Médico endocrinologista, Diretor-Presidente do Instituto da Criança com Diabetes, Grupo Hospitalar Conceição, Porto Alegre, RS. Mestre em Genética pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. O Programa de Educação Continuada em Diabetes Mellitus na Clínica Diária: do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas, é uma publicação cadastrada na Comissão Nacional de Acreditação (CNA), sob o número 23062 nas especialidades de Endocrinologia, Clínica Geral e Cardiologia, pontuadas com 7,5 pontos. Os médicos que acertarem 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos, estarão aptos a receber os créditos anunciados. Após o estudo do conteúdo deste fascículo, você deverá realizar a avaliação de desempenho online disponível no site www.acfarmaceutica.com.br.
Bases para insulinização plena no paciente com Diabetes Mellitus 05 Introdução 06 Quando iniciar insulinização plena 06 Calculando necessidade de insulina basal e prandial 07 Esquemas de insulinização no Diabetes Mellitus 07 Insulinas basais disponíveis: discutindo os diferentes agentes 08 Benefício da insulina ultrarrápida versus regular 09 Minimizando as complicações da insulinoterapia 09 Caso clínico 11 Referências bibliográficas 4
Bases para insulinização plena no paciente com Diabetes Mellitus Objetivos do aprendizado Ao fim do capítulo, o leitor deverá ter conhecimento para implementar insulinização no paciente com diabetes tipo 2, desde a fase inicial da mesma, quando se utiliza apenas insulina basal com antidiabéticos orais, até uma fase mais avançada, quando se institui a insulinização plena (basal-bolus). Dr. Balduino Tschiedel CRM-RS 7.953 Médico endocrinologista, Diretor-Presidente do Instituto da Criança com Diabetes, Grupo Hospitalar Conceição, Porto Alegre, RS. Mestre em Genética pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Introdução O Diabetes Mellitus é um importante problema de saúde pública no mundo, alcançando um número aproximado de 285 milhões de pessoas. Infelizmente, muitas delas ainda não sabem o diagnóstico e, quando sabem, demoram muito em tomar atitudes de mudança de hábitos de vida, e relutam também em tomar os medicamentos. A insulinização do paciente com diabetes é uma ferramenta poderosa para alcançar as metas terapêuticas, e não deve ser postergada. O último consenso da Associação Americana de Diabetes (ADA), em conjunto com a Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD), menciona a insulina como uma das escolhas mais precoces no tratamento do paciente com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Um dos problemas que têm sido detectados no tratamento do DM2, em nosso meio, é a demora em implementar o tratamento insulínico. Isso tem nos colocado em posição inferior no ranking dos países, em relação ao percentual de pacientes insulinizados. Os motivos para que isso ocorra são vários, entre os quais a crença populacional equivocada de que a insulina é uma medicação para pacientes em fase final da doença, e também a inércia médica em alterar tratamentos. Quanto à inércia médica, existe um estudo que mostrou, retrospectivamente, que os pacientes com DM2 permaneciam por 5 anos com A1c > 8% e por até 10 anos com A1c > 7%, antes que a insulina fosse introduzida. Em relação à crença da população de que a insulina é medicação para doente terminal, explica-se pelo fato de que, tradicionalmente, a insulina só era mesmo oferecida a pacientes já insulinopênicos, com comportamento metabólico semelhante ao diabetes mellitus tipo 1 (DM1), com muitos anos de doença e, por isso, já com complicações crônicas importantes e severas, como amaurose, amputação de membros inferiores e insuficiência renal crônica em fase de diálise. Entretanto, com a introdução precoce do tratamento insulínico, e a consequente melhora metabólica, tais complicações podem e devem ser cada vez mais postergadas, ou mesmo evitadas. A insulina foi descoberta em 1921, tendo sido utilizada pela primeira vez em humanos em 1922. Desde então todos os pacientes, com DM1 ou DM2, beneficiaramse dessa fantástica descoberta. Apenas na década de 1950 começaram a ser 5
Pontos-chave O último consenso da Associação Americana de Diabetes (ADA), em conjunto com a Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD), menciona a insulina como uma das escolhas mais precoces no tratamento do paciente com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Um dos problemas que têm sido detectados no tratamento do DM2, em nosso meio, é a demora em implementar o tratamento insulínico. Sabendo-se que o DM2 é uma doença progressiva, é de se esperar que o controle metabólico medido pela hemoglobina glicada (A1c) vá se deteriorando com o tempo, a despeito da adesão ao tratamento que o paciente venha utilizando. Por isso, em pacientes que já venham fazendo uso de insulinização parcial (insulina ao deitar associada a antidiabéticos orais), na medida em que a hemoglobina glicada for deixando de atingir a meta (A1c < 7,0%), deve-se iniciar a insulinização plena. fabricados os antidiabéticos orais, quando então os pacientes com DM2 passaram a utilizá-los. Hoje, com o surgimento dos análogos de insulina, que mimetizam com maior propriedade a fisiologia pancreática no que diz respeito à liberação insulínica, o arsenal terapêutico disponível para o tratamento do paciente com DM2 é bastante amplo, e vários mecanismos fisiopatológicos do diabetes podem ser atingidos com as diversas terapêuticas existentes. Entretanto, cada vez mais a insulina firma-se como o medicamento que pode alcançar as metas terapêuticas preconizadas, em qualquer grau de descompensação que esteja o paciente. Quando iniciar insulinização plena Sabendo-se que o DM2 é uma doença progressiva, é de se esperar que o controle metabólico medido pela hemoglobina glicada (A1c) vá se deteriorando com o tempo, a despeito da adesão ao tratamento que o paciente venha utilizando. Por isso, em pacientes que já venham fazendo uso de insulinização parcial (insulina ao deitar associada a antidiabéticos orais), na medida em que a hemoglobina glicada for deixando de atingir a meta (A1c < 7,0%), deve-se iniciar a insulinização plena. Outro motivo, agora clínico, que pode ou não estar associado à deterioração da A1c (recordemos que a A1c é parâmetro de controle crônico, e não agudo) é o rápido emagrecimento do paciente, quando fica claro que um quadro de catabolismo, por ausência de insulina, está se estabelecendo. Pacientes nesse estágio têm um comportamento metabólico semelhante ao do paciente com DM1, e portanto deverão fazer automonitoração da glicemia mais vezes ao dia, de forma a poderem utilizar corretamente as doses de insulina basal e prandial. Quando se intensifica a insulinização, suspendem-se as doses de secretagogos orais de insulina, como as sulfonilureias e as glinidas, mas mantém-se a metformina, desde que não haja contraindicação formal, como insuficiência renal ou hepática. De forma resumida, existe indicação de insulinização em pacientes com DM2 muito descompensados, em estado de catabolismo, definido como glicemia de jejum > 250mg/dl, glicemias casuais > 300mg/dl, A1c > 10%, ou presença de cetonúria ou cetonemia e diabetes sintomático (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento). Calculando necessidade de insulina basal e prandial Tendo em vista que o paciente com diabetes tipo 2, em geral, é obeso ou apresenta sobrepeso, a resistência insulínica encontrada nesses casos responde por uma necessidade maior de insulina que um paciente com diabetes tipo 1, onde o quadro de resistência insulínica não é tão acentuado. Temos verificado uma tendência generalizada nas prescrições médicas, no Brasil, de valores mais elevados de insulina basal em relação à insulina prandial. Entretanto, quando o paciente com DM2 necessita de insulinização plena, ele deverá utilizar uma proporção de até 50/50 na relação insulina basal/prandial. Evidentemente, cada caso é peculiar e, para sabermos se as doses de insulina prandial estão adequadas, deveremos fazer monitorização glicêmica 2 horas pós-prandial. Se os níveis glicêmicos estiverem dentro do recomendado (até 180mg/dl, conforme resultado da glicemia capilar), isso significa que a dose de insulina prandial está dentro do recomendado, pelo menos para aquela refeição monitorada. Fazendo-se o mesmo para as outras refeições, verifica-se então a necessidade de insulina prandial para aquele paciente. Em relação à insulina basal, se utilizarmos um análogo com ação de 24h, como a insulina glargina, faremos a verificação da correção da dose pela glicemia de jejum. 6
Esquemas de insulinização no diabetes mellitus O principal esquema recomendado para iniciar a insulinização em um paciente com DM2 é a administração de insulina ao deitar (bedtime), também podendo ser utilizada pela manhã. Nesse esquema inicia-se a insulina basal (NPH, glargina ou detemir), em dose de 10 U/dia, mantendo-se os antidiabéticos orais já em uso. Dois importantes estudos que tratam desse tema são o Treat-to-Target e o Lanmet. Ambos compararam insulina NPH à insulina glargina, associadas aos antidiabéticos orais, e mostraram ser perfeitamente factível o ajuste das doses de insulina pelo próprio paciente. Outro estudo, o Insight, comparou pacientes com DM2 inadequadamente controlados com antidiabéticos orais, randomizando-os em dois grupos: um em que se mantiveram os antidiabéticos orais e introduziu-se insulina glargina à noite, e outro em que se otimizou as doses dos antidiabéticos orais utilizados. A dose inicial da insulina glargina foi de 10 U, e a titulação foi feita de uma em uma unidade, diariamente, sempre que a glicemia de jejum fosse maior ou igual a 100mg/dl. Nesse estudo, 50% dos pacientes com insulina glargina atingiram a meta de A1c < 7%, contra 30% do grupo com antidiabéticos orais otimizados (p = 0,032), e resultados semelhantes foram obtidos em pacientes tratados quer por especialistas, quer por clínicos gerais. Esse estudo sugere que a introdução mais precoce da terapia insulínica alcança as metas metabólicas preconizadas pelas sociedades especializadas em diabetes em um maior número de pacientes, e que os pacientes podem autotitular as suas doses de insulina com facilidade, desde que sejam prescritas tabelas de fácil compreensão. Quando a insulinização inicial (insulina basal ao deitar associada aos antidiabéticos orais) não for mais suficiente para manter a A1c em níveis adequados ( 7%), ou a glicemia de jejum estiver controlada, mas a glicemia pós-prandial for consistentemente elevada, ou ocorrerem episódios de hipoglicemia inaceitavelmente frequentes ou graves durante a titulação da insulina basal, torna-se necessário intensificar a insulinização, o que significa entrar com uma insulina de ação rápida/ultrarrápida, associada à insulina basal, ou com uma insulina bifásica. Nesses casos, seria mais apropriado suspenderemse os secretagogos orais de insulina, mantendo-se a metformina. Um esquema interessante e prático é iniciar com insulina de ação ultrarrápida apenas na refeição principal, e continuar com a insulina basal e metformina. A refeição principal é considerada aquela responsável por provocar a maior elevação da glicemia pós-prandial ou a maior elevação da glicemia pré-refeição posterior. A dose de insulina ultrarrápida a ser introduzida pode ser de 4 a 5 U, inicialmente, ou 0,05 U/kg/dia, alterando-se a dose em 1 a 3 U conforme a glicemia pós-prandial for superior a 140. Esse esquema, que pode ser denominado de basal-plus, resultou em melhora significativa do controle glicêmico, medido pela A1c e glicemia de jejum, sem aumento das taxas de hipoglicemia. Pontos-chave Tendo em vista que o paciente com diabetes tipo 2, em geral, é obeso ou apresenta sobrepeso, a resistência insulínica encontrada nesses casos responde por uma necessidade maior de insulina que um paciente com diabetes tipo 1, onde o quadro de resistência insulínica não é tão acentuado. O principal esquema recomendado para iniciar a insulinização em um paciente com DM2 é a administração de insulina ao deitar (bedtime), também podendo ser utilizada pela manhã. Nesse esquema inicia-se a insulina basal (NPH, glargina ou detemir), em dose de 10 U/dia, mantendo-se os antidiabéticos orais já em uso. Insulinas basais disponíveis: discutindo os diferentes agentes No Brasil, existem dois análogos de ação prolongada (basais) disponíveis no mercado: a insulina glargina (Lantus ) e a insulina detemir (Levemir ). Esses análogos apresentam uma ação prolongada (de até 24 horas na insulina glargina e de até 20 horas na insulina detemir), praticamente sem pico de ação, e simulam a secreção basal normal de insulina, permitindo uma maior flexibilidade e praticidade no tratamento do indivíduo com diabetes. A outra insulina basal disponível é a insulina NPH humana, que tem duração entre 13 e 16h, com pico de ação entre 5 a 7h, sendo classificada como uma insulina de ação intermediária. A principal vantagem do uso dos análogos de ação prolongada (glargina ou detemir), em relação à insulina NPH em indivíduos com DM2, tem sido a ocorrência significativamente menor dos episódios hipoglicêmicos. 7
Pontos-chave Quando a insulinização inicial (insulina basal ao deitar associada aos antidiabéticos orais) não for mais suficiente para manter a A1c em níveis adequados ( 7%), torna-se necessário intensificar a insulinização, o que significa entrar com uma insulina de ação rápida/ultrarrápida, associada à insulina basal, ou com uma insulina bifásica. Nesses casos, seria mais apropriado suspenderem-se os secretagogos orais de insulina, mantendose a metformina. Um esquema interessante e prático é iniciar com insulina de ação ultrarrápida apenas na refeição principal, e continuar com a insulina basal e metformina. Em um estudo comparando o uso de glimepirida associada à insulina glargina pela manhã ou ao deitar, ou associada à insulina NPH ao deitar, em 695 indivíduos com DM2, houve uma redução de 1,24% dos níveis de hemoglobina glicada (A1c), com a administração da insulina glargina pela manhã e de 0,96% ao deitar, e 0,84% com a administração da insulina NPH ao deitar, sendo essa redução maior com o uso da insulina glargina pela manhã do que ao deitar (p=0,008) e do que usando NPH ao deitar (p=0,001). Além disso, os episódios de hipoglicemia noturna foram menos frequentes com administração da insulina glargina pela manhã (17%) e ao deitar (23%) do que com a insulina NPH ao deitar (38%, p<0,001). Em metanálise, comparando o uso da insulina glargina à insulina NPH humana em indivíduos com DM2, foram avaliados 1.142 indivíduos com insulina glargina e 1.162 com insulina NPH. A proporção de indivíduos que alcançaram o alvo terapêutico (A1c menor ou igual a 7%) foi similar em ambos os grupos (30,8% versus 32,1%, respectivamente). Entretanto, houve uma redução importante no risco de hipoglicemia sintomática (11%, p=0,0006) e noturna (26%, p<0,0001) no grupo glargina. O risco de hipoglicemia grave e, em especial, de hipoglicemia noturna grave, foi reduzido com a insulina glargina em 46% (p=0,0442) e 59% (p=0,0231), respectivamente. Em recente comparação do uso de insulina glargina com insulina detemir, usando um regime basal-bolus em 385 pacientes com DM2, foi encontrado que ambas as insulinas, detemir e glargina, foram eficazes e seguras, ocorrendo reduções clinicamente significativas da A1c em ambos os grupos, mas um número maior de pacientes atingiu A1c < 7% sem hipoglicemia com a insulina glargina (56% vs 41%). Em outro estudo, 973 pacientes com controle inadequado do DM2 utilizando apenas drogas orais, incluindo metformina, foram randomizados para insulina glargina uma vez ao dia ou insulina detemir duas vezes ao dia, com doses sistematicamente tituladas. Em 27,5% dos pacientes com insulina glargina e em 25,6% dos com insulina detemir, níveis de A1c < 7% foram atingidos, porém as doses de insulina utilizadas foram menores com insulina glargina do que com a insulina detemir (43,5±29,0 vs 76,5±50,5 U/dia, p<0,001). Benefício da insulina ultrarrápida versus regular Em revisão sistemática da Cochrane, publicada em 2006, inserindo o termo análogos de insulina, é possível detectar vários estudos comparando o tratamento intensivo com o uso de insulina NPH e regular ou análogos de ação ultrarrápida e prolongada e a ocorrência de hipoglicemia tanto em pacientes com DM1 ou DM2. Apesar da heterogeneidade (número de participantes, tempo de duração do acompanhamento e critérios de definição de hipoglicemia < 60mg/dl ou < 70mg/ dl, p<0,001) entre os estudos com pacientes com DM2, a diferença média dos eventos hipoglicêmicos totais foi de -0,2 episódios/paciente/mês (IC 95% -0,5 a 1,0), a heterogeneidade entre os estudos não significativa (p=0,80) e a incidência dos episódios de hipoglicemia grave foi de 0 a 30,3 (mediana 0,3) episódios/100 indivíduos/ano para os análogos e 0 a 50,4 (mediana 1,4) episódios/100 indivíduos/ ano para insulina regular. Em estudo com pacientes com DM2 descompensados ao diagnóstico, que comparou o uso da insulina NPH ao deitar associada à insulina regular antes das refeições com NPH e lispro nos mesmos horários, o uso do análogo ultrarrápido demonstrou ser superior em alcançar o controle metabólico, com supressão da secreção de glucagon e redução da glicotoxicidade. Em outro estudo comparando diretamente os análogos lispro e asparte, foi demonstrado que ambas são igualmente eficazes no controle das excursões glicêmicas pós-prandiais. A administração dos análogos ultrarrápidos (lispro, asparte 8
e glulisina) até 15 minutos após a refeição é tão ou mais eficaz no controle da hiperglicemia pós-prandial que a aplicação de insulina regular antes das refeições. Uma maior previsibilidade de ação e menor variação glicêmica com o uso desses análogos também têm sido descritas em pacientes com DM2. O uso das insulinas bifásicas (pré-misturas) pode ser recomendado para aqueles pacientes com DM2 com maior dificuldade em assimilar o esquema basal-bolus. Alguns estudos têm demonstrado que as pré-misturas de análogos de insulina são mais eficazes na redução da hiperglicemia pós-prandial do que as pré-misturas contendo insulina NPH e regular, embora não promovam uma diminuição significativamente diferente dos níveis de A1c. Minimizando as complicações da insulinoterapia As complicações da insulinoterapia são principalmente o ganho de peso e as hipoglicemias. As hipoglicemias, que são o grande fator limitante no tratamento do DM, podem ser diminuídas em indivíduos com DM2, principalmente os episódios noturnos, através do uso de análogos de ação ultrarrápida e prolongada. Em um estudo realizado em 10 países latino-americanos com 481 pacientes com DM2, para avaliar a eficácia e segurança da insulina glargina ao deitar, em comparação com a NPH no mesmo horário, combinada a uma dose fixa de 4mg de glimepirida ao dia, encontrou-se uma frequência menor de hipoglicemia noturna com o uso da glargina (16,9% vs 30%, p<0,01), bem como maior percentual de pacientes com níveis de A1c < 7%, sem episódios de hipoglicemia (27% vs 17%, p<0,014). O uso de canetas de aplicação de insulina, embora ainda utilizem agulhas, tem favorecido a adesão dos pacientes à insulinoterapia, por tirarem o estigma da seringa, e serem mais fáceis de manusear. Caso Clínico A.M.F., 58 anos, feminina, natural e procedente de Porto Alegre Paciente com diagnóstico de DM2 aos 45 anos, com história familiar de DM2. Na época do diagnóstico, obesa, com IMC 32, iniciou tratamento com dieta, atividade física e metformina 850mg/dia, 2x/dia. Posteriormente foi aumentada a dose da metformina para 1g 2x/dia, com o que sua A1c baixou de 8 para 6,6%. Entretanto, um ano após, sua A1c voltou a subir (8,2%), tendo sido iniciada glimepirida 4mg/dia, e a A1c retornou a níveis ótimos (6,8%). Na evolução, veio bem controlada por 5 anos, quando o controle metabólico voltou a deteriorar-se progressivamente (A1c 8,9%). Apresentava, então, sinais de insulinopenia (poliúria e polidipsia), quando foi indicado o uso de insulina NPH ao deitar (10U), que foi sendo titulada para obter uma glicemia de jejum em torno de 100 a 130mg%, e A1c < 7%. Durante os últimos 4 anos, a paciente manteve-se com bom controle metabólico; no entanto, há 4 meses, houve aumento dos níveis da A1c (8,9%), apesar dos esforços da paciente para realizar atividade física e seguir o plano alimentar balanceado. Foi então dividida a dose da insulina em 2 aplicações diárias e solicitado retorno para reavaliação. No controle, a paciente apresentou níveis glicêmicos pós-prandiais elevados, necessitando da insulina de ação ultrarrápida (glulisina) antes das principais refeições e sendo suspensa a glimepirida. A paciente obteve melhora do controle metabólico, porém na madrugada apresentou diversos episódios de hipoglicemia. Além disso, relatou que apresentou um episódio de confusão mental durante a tarde, sendo então sugerido o uso do análogo de ação prolongada, a insulina glargina, em substituição à insulina NPH. A metformina foi Pontos-chave No Brasil, existem dois análogos de ação prolongada (basais) disponíveis no mercado: a insulina glargina (Lantus ) e a insulina detemir (Levemir ). Esses análogos apresentam uma ação prolongada (de até 24 horas na insulina glargina e de até 20 horas na insulina detemir), praticamente sem pico de ação, e simulam a secreção basal normal de insulina, permitindo uma maior flexibilidade e praticidade no tratamento do indivíduo com diabetes. A principal vantagem do uso dos análogos de ação prolongada (glargina ou detemir) em relação à insulina NPH em indivíduos com DM2, tem sido a ocorrência significativamente menor dos episódios hipoglicêmicos. A administração dos análogos ultrarrápidos (lispro, asparte e glulisina) até 15 minutos após a refeição é tão ou mais eficaz no controle da hiperglicemia pósprandial que a aplicação de insulina regular antes das refeições. 9
Pontos-chave As complicações da insulinoterapia são principalmente o ganho de peso e as hipoglicemias. As hipoglicemias, que são o grande fator limitante no tratamento do DM, podem ser diminuídas em indivíduos com DM2, principalmente os episódios noturnos, através do uso de análogos de ação ultrarrápida e prolongada. mantida durante todo o tratamento. Com esse tratamento (insulina glargina, insulina glulisina e metformina), a paciente apresentou redução dos níveis de glicemia de jejum, pré e pós prandiais e hemoglobina glicada (atingindo 6,9%), e não apresentou mais episódios de hipoglicemia moderados ou graves. O uso de canetas de aplicação de insulina, embora ainda utilizem agulhas, tem favorecido a adesão dos pacientes à insulinoterapia, por tirarem o estigma da seringa, e serem mais fáceis de manusear. 10
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