A polêmica associação entre a terapia de reposição hormonal e o risco de câncer de mama no climatério

A polêmica associação entre a terapia de reposição hormonal e o risco de câncer de mama no climatério Ana Maria de Albuquerque Aluna do Curso de Graduação em Enfermagem. Heloísa Antonia Tocci Docente do Curso de Graduação em Enfermagem. Orientadora. RESUMO O câncer de mama é um problema de saúde pública, sendo uma das principais causas de morte de mulheres em nosso país. No climatério, o tipo de câncer mais freqüente é o mamário, com o inicio da falência ovariana, e o processo de involução mamária, ocorrendo modificações físicas e biológicas. A terapia de reposição hormonal é importante, pois leva à manutenção dos ductos e lóbulos, consequentemente parada ou atraso na involução preservando a saúde, com melhor qualidade de vida. A aderência ao tratamento depende de vários fatores, deve ser individualizada, considerando-se condições sociais, econômicas, educacionais e hábitos. Descritores: Câncer de mama; Climatério; Reposição hormonal. Albuquerque AM, Tocci HA. A polêmica associação entre a terapia de reposição hormonal e o risco de câncer de mama no climatério. INTRODUÇÃO O câncer de mama é um problema de saúde pública, pois situa-se, entre as principais causas de morte de mulheres em nosso país. Em países desenvolvidos, a maioria dos casos de câncer de mama é detectada em estágios iniciais. No Brasil, 70% das mulheres procuram os serviços de saúde quando a doença já se encontra em fase avançada, o que determina tratamentos mais agressivos e mutilantes com menor sobrevida. Mudanças no estilo de vida e ações de caráter educativo, associados ao uso de tecnologias que possibilitam o diagnóstico precoce do câncer de mama, são as grandes armas para reverter essa tendência, já que o aumento da média de vida da população, o retardo da primeira gravidez, a redução no número de filhos e principalmente o diagnóstico tardio, colaboram para o agravamento da situação do câncer de mama na população feminina. Sua incidência tem aumentado nas últimas décadas, sendo relativamente baixa antes dos 35 anos, porém cresce rapidamente após essa idade, atingindo altos níveis de morbimortalidade ao longo da vida. Apesar do aumento em sua incidência não se observa em diversos países crescimento na taxa de mortalidade. Essa estabilidade está ligada à melhora dos protocolos terapêuticos e das múltiplas campanhas de detecção precoce realizadas (5). No climatério, o estudo da mama é motivo de preocupação tanto para os médicos como para a sociedade de uma forma geral, tendo em vista que o tipo de câncer mais freqüente na mulher climatérica é o mamário, cuja incidência aumenta a partir dos 40 anos de idade, concomitantemente com o início da falência ovariana e o processo de involução mamária (8). O objetivo deste estudo é desenvolver uma revisão bibliográfica sobre a polêmica associação dos riscos e benefícios de reposição hormonal, e o risco de câncer de mama no climatério (6). RESULTADOS Climatério Podemos estimar um número próximo de 12.000.000 de mulheres com 50 anos ou mais atualmente no Brasil, cerca de 8,0% da população total (demografia do Brasil 1999, 1 BiSE - 1997), sendo que um terço da vida das mulheres é vivido na pós-menopausa, considerando-se uma expectativa de vida 90

de 65 anos para as mulheres brasileiras e que a idade de incidência da menopausa não se alterou com o tempo, parecendo ser geneticamente determinada (ao redor dos 51,4 anos). Esse número tende a aumentar com as previsões de aumentos da redução da taxa de mortalidade e da população idosa no Brasil. O climatério corresponde ao período de vida em que a mulher sofre modificações regressivas, incluindo a falta de ovulação e o déficit na síntese de hormônios esteróidicos. Representa a transição do período reprodutivo (menacme) ao não reprodutivo (senectude). A menopausa, isto é, a última menstruação, constitui apenas um marco dentro do climatério subdividindo-se três etapas: o pré, o peri e a pós menopausa. A pré menopausa caracteriza-se como período de tempo que vai do final da menacme à menopausa e a pós menopausa ao intervalo que separa a data do catamênio e a benectude. A perimenopausa compreende o período de um a dois anos que precede e sucede a menopausa. A grande maioria das mulheres experimenta vários sintomas e sinais, os quais têm efeitos muitas vezes devastadores na qualidade de vida, no trabalho e/ou na família, e que se constitui na síndrome climatérica. Na maioria das mulheres, esse período ou declínio estroprogestagênico, é conseqüência do hipogonadismo, manifestando-se por reações vasomotoras intensas, humor deprimido, alterações no sono, na pele e na massa corpórea, geniturinárias e nos órgãos sexuais. Nos anos subseqüentes a deficiência hormonal sexual é seguida por alta incidência de doença cardio-vascular (DCV), de perda óssea e de comprometimento cognitivo. A crescente conscientização pública dos benefícios de uma transição sadia entre a menopausa e o período pósmenopausa está oferecendo às mulheres uma nova perspectiva de envelhecimento e lhes fornecendo poder para responsabilizarem-se por sua saúde e bem estar. Este importante período na vida das mulheres torna-se um prenúncio de novas e diferentes condições de vida, mais do que um sinal de perda da feminilidade. A medida em que a medicina progride e a educação aumenta, as conotações negativas quase sempre associadas à menopausa e à andropausa continuarão a desvanecer-se. O melhor conhecimento das alternativas disponíveis para tratamento dos problemas decorrentes do climatério, só poderão enriquecer o conhecimento médico e beneficiar as suas pacientes (2). Anatomia e histologia da mama Vários fatores estão envolvidos no crescimento de desenvolvimento da glândula mamária, levando à modificações morfofuncionais características de cada etapa evolutiva, culminando seu desenvolvimento quando a mama adquire a capacidade secretória. É necessário que se conheça o processo involutivo da mama natural, quais as modificações histopatológicas observadas nesta fase e quais os fatores envolvidos em tal processo, que contribuirá para o esclarecimento da história natural do câncer de mama. A mama no menacme é constituída de 20 ou mais lobos, cada um deles desemboca em um ducto excretor separado, que termina no mamilo. Antes da puberdade o sistema complexo de ductos ramificados termina em fundo cego, só ocorrendo proliferação na menarca. Os lobos são formados de lóbulos que, por sua vez, são constituídos de 10 até 100 ácinos, ou mais, agrupados ao redor de um ductor coletor. Os ácinos são revestidos por duas camadas de células, sendo uma de epitélio cubóide ou cilíndrico, e outra de células mioepiteliais, cuja contração pressiona o leite dos alvéolos para dentro dos ductos coletores que passam para o mamilo onde 15 ou 20 ductos lactíferos evacuam para a superfície. Uma membrana basal contorna intimamente os ductos e os ácinos. Os ductos lactíferos servem como reservatório de leite na amamentação e terminam em ampolas, em forma de cone, situadas logo abaixo da superfície do mamilo. Os ductos lactíferos servem como reservatório de leite na amamentação e terminam em ampolas, em forma de cone, situadas logo abaixo da superfície do mamilo. Nas mulheres jovens sob influência hormonal, os ductos e alvéolos são relativamente ativos e compõem uma grande parte do volume total da mama. Somente após uma gestação de termo, é que a mama atinge sua maturação morfológica completa e atividade funcional plena, decorrendo proliferação dos ductos e lóbulos, dando continuidade do desenvolvimento alveolar. No parto, após a expulsão da placenta os níveis de estrógenos e progestágenos diminuem progressivamente permitindo a ação lactogênica da prolactina que induz diferenciação das células pré-secretórias em secretórias e estimula a síntese de RNA para a produção de proteínas lácteas. A mama encontra-se mais suscetível aos efeitos carcinogênicos no período em que não atingiu sua maturação completa, ou seja, da menarca até a primeira gestação de termo. A essa situação chama-se janela de risco. A existência de uma segunda janela de risco correspondente ao período de involução mamária (4). A mama no climatério A mama no climatério depende de vários hormônios ovarianos. A ausência da progesterona e o declínio da produção dos estrógenos, que se inicia com o climatério, são responsáveis pelo processo de involução mamária normal. A involução da mama ocorre de forma lenta, progressiva e não tem uma distribuição uniforme em tamanho, estrutura ou resposta. Observa-se lóbulo idade, o tipo constitucional, a paridade, a produção endógena e anômala de hormônios e o uso de substâncias hormonais exógenas. O envelhecimento da mama faz parte de um processo orgânico normal e já se inicia antes da menopausa, por volta dos 30 a 35 anos de idade, proporcionando alterações físicas e cito-histológicas. A involução pode ser dividida em duas fases. A primeira fase ou pré-climatérica é caracterizada pela atrofia moderada da quantidade de tecido lobular e acinar. 91

Na segunda fase ou fase menopausal ocorre uma redução progressiva de todo tecido glandular associado a um aumento proporcional da quantidade de tecido adiposo e conjutivo. A presença de gestação, após o inicio de involução mamária, interrompe o processo normal da involução. Esse fato, também é observado em pacientes usuárias de terapia de reposição hormonal, que apresentam mamas mais densas quando submetidas à mamografia. A terapia de reposição hormonal (estrógenos isolados ou associados a progesterona) leva à manutenção dos ductos e lóbulos com conseqüente parada ou atraso na involução. Estudos demonstram uma associação entre a atrofia do tecido lobular, após a menopausa, e a diminuição relativa dos carcinomas tubular e lobular, após os 50 anos. Há incidência máxima desses tipos de carcinoma entre 45 e 49 anos, com diminuição acentuada a seguir. Qualquer situação que promova a persistência dos elementos funcionais da mama pode retardar o processo involutivo normal, porém a involução pode ser incompleta devido à fatores genéticos (7). Reposição hormanal A relação custo/beneficio da reposição hormonal com estrógenos a longo prazo tem sido tema de discussão nos últimos anos. Pode-se dizer que as opiniões têm-se transformado à medida que se tem alcançado um maior conhecimento sobre os benefícios significativos que o tratamento de reposição hormonal a longo prazo tem proporcionado ao bem estar de mulheres após a menopausa. Além da relação custo/beneficio do tratamento profilático com estrógenos. Os riscos podem ser reduzidos com uma seleção mais cuidadosa do tipo e dose de substituição do estradiol. Benefícios Toda vez que se pensa na terapêutica de reposição hormonal (TRH) tem-se em conta os benefícios que esta pode trazer. Isto é verdade para o caso da osteoporose, considerada hoje como problema de saúde pública em quase todo mundo, na qual entram em jogo vários fatores para seu desenvolvimento: mulheres brancas, magras, com história familiar da doença, exercício excessivo (das atletas) e nutrição inadequada, levando, como conseqüência a perda óssea que ocorre na pós menopausa em razão da cessação de produção do estradiol. Poderíamos parar o processo de perda de massa óssea, ou mesmo adquirir alguma, com utilização da hormonioterapia no climatério. Em relação às doenças cardiovasculares, também poder-se-ia dizer a mesma coisa. Neste último caso, trata-se da causa mais freqüente de morte em mulheres após 50 anos de idade. A utilização dos estrogênios e também dos progestogênios poderia reduzir em 50% pelo menos, o risco de doença cardiovascular e infarto do miocárdio. Já foi bem demonstrado que esta ação ocorre por conta da mudança do perfil lipídio e, principalmente, pela ação dos estrogênios na parede dos vasos e fluxo sangüíneo (11). A substituição adequada de estrógenos em mulheres na pós-menopausa representa uma parte significativa da medicina preventiva, com benefícios estabelecidos, com o alívio oportuno de sintomas vasomotores e transtorno do sono, a secura vaginal, redução da perda óssea com uma diminuição significativa do risco de fraturas (2). Apesar dos benefícios do tratamento da reposição hormonal, a aceitação das pacientes ainda não está suficientemente difundida para assegurar seus efeitos preventivos a longo prazo, especialmente nas mulheres assintomáticas (7). Riscos Alguns riscos têm sido catalogados com o emprego de TRH, devido ao fato de algumas neoplasias de mama responderem aos antiastrógenos na pôsmenopausa, em tese, poder-se-ia conceber que a substituição do estrógeno aumentaria ligeiramente os riscos em comparação com a população não tratada. A síntese local de estrógeno dentro de tecido mamário continua elevada depois da menopausa, suficiente para estimular a proliferação de células malignas com receptores positivos para estrógeno. A reposição com estrógeno é uma oportunidade para o controle periódico e o diagnóstico precoce com uma influência positiva potencial na sobrevida. Na maioria dos estudos epidemiológicos não se tem encontrado qualquer incidência de aumento de câncer de mama durante ou após a dose recomendada para a reposição estrogênica. Ainda que alguns estudos tenham surgido com um risco ligeiramente maior no uso a longo prazo de uma dose desnecessariamente alta, outros sugerem até sua redução na morbidade, ou na mortalidade com a dose atual (2). O aumento de incidência de câncer de mama nos últimos 15 anos tem sido associado à maior e mais intensa utilização da reposição hormonal, um risco de 1,8 entre as mulheres que receberam mais do que 150Orrig de estrogênio em sua vida (9). É preciso ponderar que esta constatação se deve ao maior número de diagnósticos de carcinoma in situ. É natural que o tratamento hormonal do climatério determine busca semiológica mais adequada, permitindo diagnóstico mais precoce. Há também evidências indicando que o câncer de mama descoberto na vigência da reposição hormonal tem melhor índices de sobrevida. Esta possibilidade seria descartada fossem os estrogênios e progesterona agentes de piora do prognóstico. Os melhores estudos epidemiológicos não estão isentos de erros metodológicos. Não há por enquanto quem baseado neles, possa associar ou refutar a associação entre reposição hormonal e aumento da incidência do câncer de mama. Até 1993, a maioria das estatísticas, em estudos isolados ou metanalíticos, não demonstraram maior risco de até 10 anos de duração da reposição hormonal. Em 1995, agravando a perplexidade frente aos estudos epidemiológicos, sugeriu-se que o risco aumentava mesmo 92

só com 5 anos de hormonioterapia na menopausa. Um mês depois da divulgação deste resultado, surgiram outros estudos demonstrando que, até 8 anos de duração da TRH, o risco relativo era menor do que na população geral. Estabelecendo-se grupos em que o estrogênio exógeno pode causar efeitos desfavoráveis em mulheres na menopausa, nulíparas ou com paridade tardia que estejam recebendo estrogênio de substituição, o risco de desenvolver câncer de mama é aumentado em duas vezes. O câncer de mama em mulheres na pós-menopausa é dependente dos níveis séricos de estrogênio. Em estudo feito com o uso de estrogênio não contraceptivo, encontrou-se um risco relativo de 1,2. Sabe-se que o risco do uso de estrogênio na menopausa é dose dependente. 0 risco para câncer de mama e endométrio, dobraria após 12 anos de uso. Vários estudos avaliaram os efeitos dos estrogênios, progestogênios e do contraceptivo oral com o risco de câncer de mama e do endométrio, mostrando um relativo risco de 1,8 para câncer de mama, quando os estrogênios foram tomados por mais de cinco anos (9). Existem estudos que mostram um pequeno aumento no risco relativo (1,3 a 1,9) com dez anos ou mais de terapia de reposição hormonal de uso de estrogênios alguns deles, inclusive, deixando entrever que depende da dose. Outros não mostram nenhum risco com a utilização dos estrogênios. A contradição dos dados pode ser creditada, em parte, à não homogeneidade dos estudos. Como o progestogênio é capaz de conferir proteção contra o câncer do endométrio, por analogia, pensou-se que também isto seria verdade para o câncer de mama. Ocorre que a ação do progestogênio na mama é completamente diferente daquela exercida no endométrio. Sem dúvida, à luz do conhecimento atual, o progestogênio em fase inicial é capaz de induzir o aumento dos fatores de crescimento da mama ( envolvidos com a história natural do câncer da mama). Além do mais, a fase lútea da mama não ocorre em sincronia com a do endométrio, é mais tardia. Portanto, a utilização de progestogênios para proteger as mamas, seja das doenças benignas, seja para contrapor-se à ação dos estrogênios, carece de suporte cientifico eles não devem ser prescritos em pacientes previamente submetidas a histerectomia (11). Evidências mais nítidas da associação entre aumento do risco relativo do câncer de mama e TRH, estão a cargo de duração do tratamento por mais de 15 anos. Nestes casos, o dobro do risco observado na população geral não deixa de preocupar. Entretanto, são poucas as mulheres que aderem a TRH por tanto tempo. Mais ainda, este grupo é obrigatoriamente submetido a semiologia mais detalhada e permanente, tendo chance de revelar tumores iniciais e de melhor prognóstico (6). Dessa forma sempre que se fala dos benefícios coloca-se em discussão a possibilidade de riscos. Não se deve, no entanto, colocar a questão de forma preconceituosa, e muito menos usar argumentos do passado para destratar a TRI-1. As questões sobre a possível influência da TRI-1 no câncer de mama, são difíceis de serem respondidas, basicamente porque não existem respostas ainda definitivas até o presente momento, não se comprovou, cientificamente que TRI-1 aumenta a incidência do câncer de mama, comparando usuárias com não usuárias. Igualmente, não se comprova a diminuição da incidência. O tema TRI-1 e câncer de mama é controverso, polêmico, ocupando grande espaço na literatura médica. No passado acreditava-se firmemente que o uso dos hormônios pudesse causar esse tipo de câncer. Existem numerosos resultados nem sempre conclusivos (3). Só em décadas futuras poderão cessar as controvérsias envolvendo apologistas e detratores da terapia de reposição hormonal (TRH) na menopausa. Aceitar ou negar a associação dos esteróides sexuais com o aumento da incidência de câncer de mama, tem como base argumentos emocionais muitas vezes, desprovidos de raízes científicas (6). Escolha do tratamento de reposição hormonal Os efeitos da TRH de curta ou longa duração nas várias formas (somente estrogênios e progestogênios de forma seqüencial, cíclica ou contínua) na mama feminina não estão absolutamente claros. Há uma relação entre a produção endógena de hormônios sexuais femininos e o desenvolvimento de câncer mamário, sendo que os fatores de risco são associados como processo reprodutivo. Embora tenham sido propostas várias teorias para explicar essa relação, o papel específico dos estrogênios e dos progestogênios no processo não foi ainda completamente elucidada (2). A TRH é vista hoje como tendo uma dupla função aliviar a sintomatologia climatérica a curto prazo, sintomas vasomotores, atrofia genital e prevenir complicações clínicas como osteoporose, doenças e complicações clínicas e demência (4). A escolha do tratamento para as pacientes no climatério varia com base em inúmeros fatores, devendo-se levar em conta as convicções pessoais de cada mulher, sua cultura e seu grau de conhecimento, seu nível de vida, sedentarismo e/ ou atividade física, e ainda seus interesses e seus projetos de vida a longo prazo. Deve considerar uma avaliação clínica completa, seus antecedentes pessoais decorrentes do climatério e o período deste em que a mulher se encontra, isto é, se está na peri, na menopausa ou na pós-menopausa. A idade e o interesse que a mulher tem em continuar a menstruar. É fundamental na discussão franca entre o médico e sua paciente. A escolha consensual da melhor forma e via de administração hormonal assegurará com certeza que muitas mulheres venham a viver mais e melhor. Uma vez escolhido o tratamento, avaliações periódicas de alguns itens devem ser feitas, em particular do esqueleto, do endométrio, das mamas, do perfil lipídio, pressão arterial e avaliação cardiovascular central e periférica. Caso haja alguma alteração que indique uma possível ou provável complicação ou efeito adverso, adequações podem e devem ser feitas: 93

A sociedade norte-americana de câncer oferece algumas orientações genéricas para o rastreamento, com pequenas adaptações à realidade de nosso país, essas orientações são bem sensatas, além de terem se mostrado eficazes em estudos realizados nos Estados Unidos (8). Nas mulheres climatéricas, aconselha-se o rastreamento de câncer ginecológico em particular de mama e endométrio antes, durante e depois de quaisquer intervenções terapêuticas. Os métodos de rastreamento já são bastante conhecidos e empregados pelo ginecologistas e devem ser sempre aplicados na mulher candidata a TRI-1. Essa preocupação deve estar presente sempre, desde que exista muita controvérsia quanto ao aumento do risco desses cânceres com a terapia de reposição hormonal. A associação à TRE de progestagênios de forma continua ou em cicios de no mínimo 12 dias de progestagênio, isto é, à TRI-1 reduz esse risco aquele observado em não usuárias de TRH, como já demonstrado em diversos estudos. Embora ainda haja um ponto muito controverso, a TRI-1 e a TRE parecem aumentar o risco de câncer de mama, em relação direta com o tempo ou o tratamento, apesar de muitos autores enfatizarem que esse risco ainda é muito menor que o risco de morte por aumento da incidência de DAC. As intervenções terapêuticas nas mulheres climatéricas não têm intenção de transformar mulheres pósmenopáusicas novamente em mulheres prémenopáusicas, mas têm a finalidade de preservar suas saúdes em níveis ótimos, com a melhor qualidade de vida compatível com a idade, reduzindo a morbilidade, retardamento as ocorrências para o mais tarde possível no transcorrer da duração da vida restante (2). A TRI-1 abre um importante capítulo na ginecologia preventiva, com efeitos positivos em quase todo o organismo, e não deve, a priori, deixar de ser considerada para todas as pacientes. Ainda não temos subsídios suficientes para saber o momento de interromper o tratamento sem causar danos à paciente (7). CONCLUSÃO Os dados colhidos na revisão bibliográfica levam a concluir que há uma polêmica entre a terapêutica da reposição hormonal e a maior incidência do câncer de mama. Na revisão são apontados os principais argumentos contrários e favoráveis, tanto do ponto biológico como do epidemiológicos. Em face das estimativas imprecisas do risco relativo, todas as conclusões dos estudos epidemiológicos atuais são aceitos com reservas. Considerando riscos e benefícios à reposição hormonal não deve ser negada às mulheres climatéricas, pelo temor do maior risco de câncer de mama. No entanto, o uso indiscriminado de hormônios e a sua prescrição sem orientação médica são orientáveis (6). Mas, há um aspecto fundamental para ser considerado no futuro, a identificação de novas técnicas, que permitam abordagens e formas de aplicação hormonal, seguras em pacientes que efetivamente cumpram à risca o tratamento prescrito. Com a virada do século, nos estudos epidemiológicos serão concluídos e trarão maiores subsídios à nova prática diária (7). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. FERNANDES, C.E., MELO, N.R., WEISS, S. A travessia. São Paulo: Limay, 1997. 2. FERRIANI, R. A. In: SIMPóSIO INTERNACIONAL DE TERAPIA HORMONAL. Salvador, 1999. Anais... Bahia: 1999, p.1. 3. FILHO, A.S.P. Terapêutica de reposição hormonal e risco de câncer, Rev.Femina, v. 23, n. 4, p. 381, 1995. 4. FRASSON, A.; et al. Lesões mamárias não palpáveis quando não biopsiar? Rev. Bras. Mast., v. 9, n.l, p. 7-14, mar, 1999. 5. LUCA, L. et.al. Reposição hormonal na menopausa e risco de câncer de mama. São Paulo, Rev. Bras Mast, v. 6, n. 3, p. 129-132, dez, 1996. 6. MELO, N.R. Vantagens globais e o futuro da TRI-1. In: SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL, 1999, Salvador. Anais. Bahia: 1999. p. 11-12 7. OLIVEIRA, T.C.A., MARANHÃO, T.M.0. Influência hormonais sobre as modificações mamárias no climatério. Rev. Bras. Mast, v.8, n.3, p. 134-139, set.1998 8. IV CONGRESSO BRASILEIRO DE CLIMATÉRIO E MENOPAUSA E II CONGRESSO BRASILEIRO DE GINECOLOGIA ENDóCRINA, 2000, São Paulo. Anais.São Paulo 9. XAVIER, N.L., XAVIER, M.C. Hormônios e gênese do câncer de mama: Atualização - In: LEIS, Jr.H.C. Uso de hormônios e risco, Jornal Bras. Ginecol, v. 106, n. 6, p.189-196, jun, 1996. 94