Vacina contra Papilomavírus. humano (HPV): Promessas e Desafios. Edson D. Moreira Jr., MD, PhD. Centro de Pesquisas Gonçalo. Moniz FIOCRUZ - Bahia

Vacina contra Papilomavírus humano (HPV): Promessas e Desafios Edson D. Moreira Jr., MD, PhD Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz FIOCRUZ - Bahia

Sumário Biologia do HPV Epidemiologia e Impacto das Doenças por HPV Racional de Vacina contra HPV Vacinas contra HPV Eficácia cia e Segurança Promessas e Desafios

Vírus DNA da família Papillomaviridae 1 Biologia do HPV >100 tipos identificados 2 ~30 40 anogenital 2,3 ~15 20 oncogênicos,2,3 HPV 16 e 18 (câncer( do colo) 4 Não-oncogênicos oncogênicos HPV 6 e 11 (verrugas( genitais) 3 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197 2229. 2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med.. 2003;127:930 934. 934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S224. S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer.. 2004;111:278 285. 285.

Verrugas Cutâneas HPV tipo: 1,3 e 5

Verrugas na Cavidade Oral HPV tipo: 13 e 32

Verrugas Genitais HPV tipo: 6 e 11

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

Mecanismos de Transmissão e Aquisição do HPV Contato Sexual Através de relação sexual 1 Genital genital, manual genital, oral genital 2 4 Uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não protege totalmente. 2 Via Não-sexual Mãe para RN (transmissão( vertical) 5 Fômites (e.g., luvas, instrumentos cirúrgicos) 6,7 Hipótese não muito bem documentada; raro 1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101 106. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169 176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772 1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57 62. 6. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950 954. 7. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:1076 1079.

Infecção pelo HPV e Alterações no Epitélio Cervical Causadas por estes Vírus Colo Normal Infecção por HPV/ NIC* 1 NIC 2 / NIC 3 / Câncer Cervical *NIC = neoplasia intraepitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med.. 2003;349:1555 15 1564.

Risco de Infecção por HPV após Início da Atividade Sexual Cumulative Risk of HPV Infection (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Adolescentes do sexo feminino (UK, 1988-1992) 1 N=242 12 24 36 45 60 Months Since First Intercourse Cumulative Risk of HPV Infection (%) 70 60 40 20 0 0 Estudantes universitárias do sexo femino (US, 1990-2000) 2 N=603 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Months Since First Intercourse Adapted from Collins, et al. Adapted from Winer,, et al. 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG.. 2002;109:96 98. 98. 2. Adapted from Winer RL, Lee S-K, S Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence I and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226, 226, by permission of Oxford University Press.

Estimativa Anual da Incidência de Doenças e Diagnósticos relacionados ao HPV Câncer cervical: 0,5 milhão 1 Atribuíveis a tipos de HPV de alto-risco Lesões cervicais de alto grau: 10 milhões 2 Lesões cervicais de baixo grau: 30 milhões 2 Atribuíveis a tipos de HPV de baixo-risco Verrugas Genitais: 30 milhões 3 Infecções por HPV sem anormalidades citológicas detectáveis veis: 300 milhões 2 1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1 74. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1 22. 3. World Health Organization. Feature. 1990;152:1 6 6.

Verrugas Genitais Externas: Verrugas genitais: tratamento difícil e doloroso (recorrências( são comuns) Incidência crescente Rates of Genital Warts Diagnoses (England and Wales) 5 Rate per 100,000 300 250 200 150 100 50 0 1972 1974 Epidemiologia Males Females 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 1. Maw RD, et al. Int J STD AIDS. 1998;9:571 578. 2. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335 2342. 3. Franco EL et al. In: Franco E, Monsonego J. New Developments in Cervical Screening and Prevention. Oxford: Blackwell Science, 1997:14 22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol ClinNorth Am. 1999;13 :245 257. 5. CDR Weekly. 2001;11(35).

Incidência e Distribuição das Neoplasias Associadas ao HPV Cervix Oropharnyx Anus Oral cavity Larynx Vulva Penis HPV cases Total cases 0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 Annual number of cases * 11% cancer nas mulheres são causados p/ HPV

Risco de infecção pelo HPV em adultos sexualmente ativos 50% HPV é uma causa essencial do cancer cervical Proporção atribuída ~99.7%* Exame citológico preventivo tem restrições significativas Teste é necessário durante toda vida (aderência pode ser difícil cil) Sensibilidade e especificidade limitadas Não previne infecção pelo HPV (e as alterações histológicas relacionadas) Alto custo Vacina contra HPV Racional * Walboomers JM, et al. J Pathol.. 1999.

Candidato a Vacina contra HPV VLPs ( Virus-like Particles ) Proteína L1 do capsídeo do HPV é um antígeno importante no mecanismo de infecção Proteína L1 (55 57 57 kd) Capsômero L1 (~280 kd) VLPs (~20,000 kd) 5 x L1 72 x Cap. L1 Esta proteína é capaz de se auto-arrumar arrumar formando partículas semelhantes ao vírus (VLPs)

Teste de VLPs Espécie cie- específicas Racional (cont.) Indução de Ac neutralizantes Proteção da infecção/doença Transferência de soro de animais vacinados para animais não-vacinados resulta em transferência de proteção Immunizaçãoco m HPV 11 Proteção contra HPV 11 Soro 1. Bryan JT, Jansen KU, Lowe RS, et al. J Med Virol 1997;53:185 188.

Vacinas contra HPV Antígeno Tipos de HPV Sistema de expressão Adjuvante Dose e administração Esquema Aprovação Merck VLP 6, 11, 16, 18 Levedura Alumínio 0,5ml, IM 0, 2 e 6 meses FDA, EMEA, ANVISA GSK VLP 16, 18 Baculovirus ASO4 0,5ml, IM 0, 1 e 6 meses Phase III Franco EL & Harper DM. Vaccine 2005;23:2388-2394 2394.

Gardasil Cervarix

Síntese das VLPs de HPVs Gene L1 de HPV Capsídeos Vazios= VLP Resposta imune Gene L1 inserido no DNA da célulac DNA celular Transcrição mrna trna rrna Tradução Proteinas do capsídeo Célula de levedo

As VLPs são destituídas do DNA do vírus HPV (seguras para administração em humanos) Surface Interior

acina Quadrivalente contra Vacina (GARDASIL ) HPV contra HPV Vacina quadrivalente HPV (VLP-L1) L1) VLPs produzidas em S. cerevisiae HPV type 6 HPV type 11 Vacinas derivadas de leveduras já foram usadas em milhões de crianças as e adultos Adjuvante de Alumínio (225 µg/dose) HPV type 16 HPV type 18 0,5 ml volume via IM Regime de uso: : 0, 2, 6 (meses( meses) Villa et al, Lancet Oncology 2005; 6: 271-78

Vacina contra HPV Câncer de Colo do Útero -Tipos de HPV 14.6 HPV Type 16 69.7 América do Norte e Europa 17 25.7 52.5 18 45 31 33 52 67.6 Sul da Ásia 58 12.6 57 Norte da África Others América Central e do Sul Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer.. 2004;111:278 285 285.

Imunogenicidade da Vacina Quadrivalente Produção de Anticorpos Neutralizantes No antibodies: viral infection Nonneutralizing antibodies do not neutralize HPV Neutralizing antibodies prevent HPV infection Cell surface receptors 1. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Molecular Cell. 2000;5:557 567.

Vacina Quadrivalente HPV (Tipos( 6/11/16/18) Imunogenicidade Geometric Mean Titer (mmu/ml) 1000 100 10 Placebo 20/40/40/20 µg 40/40/40/40 µg 80/80/40/80 µg Levels after Natural Infection HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 Villa et al. IPV 2002

Estudo da Vacina contra HPV 16 Duração da Proteção Serum cria GMT, mmu/ml 5000 3000 1000 100 10 HPV 16 L1 VLP Vaccine (Per Protocol) Baseline HPV 16 Seropositive & PCR Negative Subjects (Placebo Group) Per-Protocol Placebo Mao et al. ICAAC 2004 1 0 7 12 18 30 42 48 Month

Imunogenicidade em Adolescentes 1500 1500 1000 1000 500 500 0 Anti-HPV 6 (HPV6 mmu/ml) 0 Anti-HPV 11 (HPV11 mmu/ml) 8000 1500 6000 4000 2000 1000 500 0 0 Anti-HPV 16 (HPV16 mmu/ml) Anti-HPV 18 (HPV18 mmu/ml) 10-to 15-Year-Old Females 10- to 15-Year-Old Males 16- to 23-Year-Old Females Nolan et al ESPID, 2005

Imunogenicidade Conclusões A administração da vacina quadrivalente é altamente immunogênica em adultos e crianças Os ACs anti-hpv diminuem após a 3ª. dose, mas atingem um platô e permanecem estáveis por pelo menos 5 anos A resposta anti-hpv em adolescentes é superior àquela observada em adultos Pequenos desvios na dosagem não têm impacto na imunogenicidade da vacina A vacina contra o HPV pode ser administrada ao mesmo tempo que a vacina contra a Hepatite B

Vacina Quadrivalente HPV (Tipos( 6/11/16/18) Protocolo do Ensaio Clínico de Eficácia cia 18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países) < 4 parceiros sexuais ao longo da vida Vacina quadrivalente vs. Placebo (alocação randômica 1:1) Duplo-cego Período de seguimento: 48 meses

Vacina Quadrivalente HPV (Tipos( 6/11/16/18) Protocolo de Análise - População Primária Per protocol Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1) Não se infectaram até o término da vacinação Receberam as 3 doses da vacina 71 a 81% da população dos estudos de fase III Eficácia global Modified Intention to Treat Sem infecção pelos tipos de HPV da vacinaà inclusão (Dia 1) Receberam pelo menos 1 dose da vacina 80 a 91% da população dos estudos de fase III

Escolha de Endpoint/Desfecho nos Estudos Programa Clínico da Vacina contra HPV 0 a 1 Ano 0 a 5 Anos > 20 Anos Infecção persistente NIC 2/3 Câncer Cervical Infecção p/ HPV NIC 1 Eliminação infecção p/ HPV 1 Objetivo do Estudo Clínico de GARDASIL Demonstrar Prevenção de NIC 2/3 e AIS associado ao HPV 16/18 NIC = Neoplasia Intraepitelial Cervical Chart adapted from Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17-18) 18), 2005: 2388-2394 2394