Declaração de Conflitos de Interesse

Transcrição

1 HPV Vacina como Ferramenta de Preventiva Câncer Cervical & Verrugas Genitais Vacina Quadrivalente Contra HPV 6, 11, 16, 18 Dra. Paula Távora Declaração de Conflitos de Interesse Nada a declarar.

2 Vacina Contra HPV Prevenção Câncer Cervical & Verrugas Genitais 1. Entendimento e Ações de Harmonização Ginecologistas Pediatras Vacinologistas Vírus Doença Métodos de Prevenção Políticas de Saúde Públicas 2. Vacina contra HPV Estudos Clínicos Licenciamento FDA ANVISA Perfil de Eficácia e Segurança; Indicações, C-I C I e Precauções; Posologia Aspecto de Educação

3 Estimativa Anual de Incidência ncia das Doenças Relacionadas ao HPV Câncer Cervical : milhões 1 Lesões pre-cancerigenas de Alto Grau : 10 milhões 2 Lesões Cervicais de Baixo Grau : 30 milhões 2 Verrugas Genitais : 30 milhões 3 Infecçõ ções por HPV sem Anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 Tipos HPV Oncogênicos nicos Tipos HPV não n o oncogênicos nicos 1. Parkin DM. CA Cancer J Clin ;55: WHO. Geneva, Switzerland; ; 1999: WHO Office of Information. WHO Features ;152:1 6.

4 Estimativa Anual de Incidência ncia do Câncer de Colo Uterino - Brasil Brasil (2006): novos casos (risco estimado: 20/ mulheres). Região Norte Sul C. Oeste (21) Nordeste Sudeste (22) (28) (17) (20) 6 Estados ~60% casos SP: 20% (22% brasileiras) RJ: 11% (8,5% brasileiras) RS: 9% (5,6% brasileiras) PR: 7,5% (5,5% brasileiras) MG: 7% (10,4% brasileiras) BA: 5% (7,4% brasileiras) Casos/ Estimativa 2006: incidência de Câncer no Brasil. INCA, 2005.

5 IMPACTO DA INFECÇÃO - HPV Reações das pacientes ao diagnóstico de HPV: Choque Negação Vergonha Medo Sentimento de Traição Rejeição

6 IMPACTO DA INFECÇÃO - HPV Perguntas mais freqüentes: Como eu contraí a doença? Fui Traída? Posso transmitir ao meu parceiro? Ou filhos? Existe cura? Terei câncer? As verrugas irão crescer? Voltarão? Posso engravidar? Há risco de mal formação do bebê? Ficarei estéril?

7 IMPACTO DA INFECÇÃO - HPV 37% dos homens perdem interesse sexual após saber da infecção viral. Sentimento de culpa por contaminar parceira(o). Relacionamento conjugal abalado por perda de confiança. Tratamento pode ser longo e levar a depressão. Alto nível de ansiedade, sofrimento (tratamento doloroso), frustração (tratamentos sem sucesso), desânimo (abandono do tratamento). Frequentemente o Manejo da paciente com verruga genital é mais difícil que o das Lesões pre-cancer cancerígenas.

8 o sonho da erradicação do Câncer Genital e Anal no mundo é só uma questão de tempo

9 Vacina contra HPV (6,11,16,18 16,18) Os Ensaios Clínicos da Vacina foram desenhados na mesma direção da Historia Natural da Infecção 0 1 Ano 0 5 Anos 1 20 Anos Infecção Inicial HPV Infecção Persistente NIC 1 NIC 2/3 Cancer Cervical NIC = Neoplasia Intraeptelial Cervical Regressão da Infecção - HPV Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17-18), 2005:

10 Vacinação contra HPV - Ferramenta contra uma Doença de Alto Impacto - A vacinação possibilitará redução substancial da carga de doença associada a HPV 6, 11, 16, Displasia Cervical de Baixo e Alto Grau e Verrugas Genitais. Verrugas Genitais NIC 1 NIC 2/3 Câncer Cervical Número de Casos HPV 16, 18-70% -50% -25% HPV 6, 11-25% Casos Sem Vacinação -90% Após Vacinação Com HPV 16/18 Após Vacinação Com HPV 6/11/16/18 1.Randall Hyer, MD. Meeting Speaker Forum Chile Aug Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6: Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80: Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14: Kashima HK, Mounts P, Shah K. Obstet Gynecol Clin North Am. 1996;23:

11 GARDASIL nome de marca da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6: Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80: Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14: Kashima HK, Mounts P, Shah K. Obstet Gynecol Clin North Am. 1996;23: Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;89: Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348: Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;88: GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 9. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJC, et al. N Engl J Med. 1997;337: Vacinação contra HPV - Ferramenta contra uma Doença de Alto Impacto - A vacinação possibilitará redução substancial da carga de doença associada a HPV 6, 11, 16, Tipos 6/11 16/18 Mulher >90% das verrugas genitais 2 ~25% das lesões cervicais de baixo grau 3 PLR transmissão de mãe para filho intra-uterina, e/ou pelo Canal do Parto 4 ~25% das lesões cervicais de baixo grau 3 ~50% das lesões cervicais de alto grau 5 ~70% dos cânceres cervicais 3,6,7 ~70% das lesões vulvares/vaginais de alto grau 8 Homem >90% das Verrugas genitais 2 Transmissão para Mulher 9 PLR transmissão vertical 4 ~60% dos cânceres anais 10 Transmissão para Mulher 9

12 Estímulo da proliferação celular Proteína principal do capsídeo L1 A L P /1 HPV 16 E E7 Estímulo da proliferação celular E1 Regulação da replicação Proteína secundária do capsídeo L A E 3000 E5 E4 E2 Estímulo da proliferação celular Alteração da matriz intracelular Regulação da transcrição

13 Vacina Contra HPV (6,11,16,18) Tecnologia de Produção Vacinas HPV VLPs L1 L1 principal proteína do capsídeo viral L1 auto-arranjo formando VLPs não infecciosos/ não oncogênicos) Vacina inativada - recombinante (Engenharia Genética) L1 VLPs induzem Altos títulos t tulos de Ac Neutralizantes VLP = Virus-Like Particle Partícula Semelhante a Vírus 1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc; 2000:11 51.

14 Vacina Quadrivalente HPV 6,11,16,18 (L1 VLP) MECANISMO DE AÇÃO HPV infecta apenas humanos, mas estudos em animais com Papilomavírus análogos (animal, não humano) demonstram que a eficácia das vacina VLP L1 é mediada pela resposta Imune Humoral. 1. Stanley M. Vaccine Batista FD, Neuberger MS. EMBO Journal. 2000;19: Tyring SK. Curr Ther Res. 2000;61: Roden RB, Hubbert NL, Kirnbauer R, et al. J Virol. 1996;70: Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. MolCell. 2000;5:

15 Programa Clínico Fase II Demonstração do principio da Vacina HPV 16 Mulheres anos de idade Fase II GARDASIL - Maio 2000 Mulheres anos de idade 5 anos - dose de reforço para avaliação memória ~ indivíduos duos em estudos 33 países GARDASIL Fase III estudo de eficácia Mulheres anos de idade Registros de Duração de eficácia Região Nórdica GARDASIL Fase III Adolescente Imunogenicidade Ambos Sexos, 9 15 anos de idade Estudo de Eficácia Mulheres de anos Estudo de Eficácia em Homens Jan 2003 Jan 2004 Jan 2005 Jan 2006 Jan 2007 Jan 2008 Jan 2009 Jan Mao C et al. Obstet Gynecol. 2006;107: Villa LL et al. Lancet Oncol. 2005;6: Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356: Block SL et al. Pediatrics. 2006;118: Reisinger KS et al. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:

16 América do Norte EUA (N = 7660) Canadá (N = 491) Representação Geográfica dos Sites de Estudo Vacina Contra HPV - MSD Ásia/Pacifico Tailândia (N = 445) Taiwan (N = 197) Hong Kong (N = 109) Filipinas (N = 60) Austrália (N = 373) Nova Zelândia(N = 173) Singapura (N = 181) Israel (N = 80) América Latina Brasil (N = 2868) Colômbia (N = 1606) Peru (N = 1350) México (N = 853) Costa Rica (N = 120) Guatemala (N = 50) Europa Dinamarca (N = 2405) Portugal (N = 70) Noruega (N = 1831) Espanha (N = 267) Finlândia (N = 1824) Polônia (N = 395) Suécia (N = 936) Grécia (N = 10) Islândia (N = 710) Itália (N = 70) Reino Unido (N = 857) Rússia (N = 101) Alemanha (N = 489) Holanda (N = 15) Áustria (N = 123) França (N = 101) República Tcheca (N = 278)

17 Equipe Brasileira Vaccine Trial The'Vaccinetrial' group(at thecancerhospital of thea. Prudente Fund). Front row: Francisco Coelho, Luisa Villa, Elsa Fukazawa, Lenice Galan, Ronaldo Costa. Behind: Gabriel Pinto, Maria Luiza Baggio, Nelson Vespa, Sandra Candido, Gisela Andreoni, André do Monte

18 Desenvolvimento Clínico Vacina Quadrivalente HPV 6,11,16,18 (L1 VLP) Idade - Mulheres 16 a 26 anos - Pré/Adolescentes 9 a 15 anos (meninos( e meninas- Estudo de Ponte) Inclusão independente de exposição prévia a HPV - Avaliação primária eficácia profilática em sujeitos HPV naïve naïve - Avaliação suplementar impacto na população geral em todos indivíduos independente da exposição prévia a HPV. 1. Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

19 Desenvolvimento Clínico Vacina Quadrivalente HPV 6,11,16,18 (L1 VLP) Desfecho: FUTURE I 1 Determinar a avaliação entre o placebo e a Vacina Quadrivalente na Incidência Doença relacionadas ao HPV 6/11/16/18 : Verruga Anogenital / NiV / NiVa NiC 1 3 ou cancer FUTURE II 2 Determinar a avaliação entre o placebo e a Vacina Quadrivalente na Incidência Doença relacionadas ao HPV 16/18: NiC 2, NiC 3, AIS, ou carcinoma invasivo da cervix. NiV = neoplasia intraeptelial vulvar. NiVa = neoplasia intraeptelial vaginal. NIC = neoplasia intraeptelial cervical. AIS = adenocarcinoma in situ. 1. Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

20 Exposição para qualquer tipo de HPV encontrado na formulação da Vacina HPV 6,11,16,18 Estudo Eficácia População Combinada Baseline - Status HPV Naïve para os 4 tipos Positivo para 1 tipo Positivo para 2 tipos Positivo para 3 tipos 73% 20% 6% 93% 27% dos sujeitos eram tinham naïves evidências para de 1 dos exposição subtipos prévia de HPV ou da infecção vacina atual com (6, ao 11, menos 16, 1 ou dos 18) 4 na inclusão tipos do HPV incluídos na vacina. Positivo para 4 tipos 1.2% 0.1% 73% das pacientes eram naïve para os 4 Tipos de HPV incluídos na Vacina Critério de Exclusão: 5 ou mais parceiros sexual

21 Eficácia Profilática Avaliação Primária de Eficácia Mulheres não Expostas Anteriormente (naïve( naïve)

22 Eficácia: 100% Eficácia Contra HPV 6/11/16/18- Relacionados NIC PPE- População Suscetível Desfecho Tipo de Lesão HPV 6/11/16/18- NIC GARDASIL * (n=2,241) 0 Placebo * (n=2,258) 65 FUTURE I Eficácia Vacina 100% I.C NIC % NIC % NIC % AIS % NIC = neoplasia intraepitelial cervical AIS = adenocarcinoma in situ. Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356:

23 Eficácia: 100% Eficácia Contra HPV 6/11/16/18- Relacionados NIV / NIVa e Verrugas Genitais PPE- População Suscetível FUTURE I Desfecho Tipo de Lesão GARDASIL * (n=2,261) Placebo * (n=2,279) Eficácia Vacina I.C HPV 6/11/16/18 NIV / NIVa, Verrugas Genitais % Verrugas Genitais % NIV 1 ou NIVa % NIV 2/3 ou NIVa 2/ % NIV = neoplasia intraepitelial vulvar. NIVa = neoplasia intraepitelial vaginal. Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356:

24 Eficácia: 98% Eficácia Contra HPV 16/18 Relacionados NIC 2/3 e AIS PPE- População Suscetível FUTURE II Desfecho Tipo de Lesão GARDASIL * (n=5,305) Placebo * (n=5,260) Eficácia Vacina I.C P HPV 16/18-relacionado NIC 2/3 ou AIS % <0.001 HPV 16/18-relacionado NIC % HPV 16/18-relacionado NIC % HPV 16/18-relacionado AIS % <0-100 *Subjects are counted once per row but may be counted in more than 1 row. Confidence level is 95 percent for all intervals except for the first bolded row, where the confidence level is percent, reflecting a multiplicity adjustment for the primary efficacy analysis. NIC = neoplasia intraepitelial cervical; AIS = adenocarcinoma in situ. The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

25 Eficácia: 98% Eficácia Contra HPV 16/18- Relacionados NIC 2/3 e AIS PPE- População Suscetível FUTURE II Desfecho Tipo de HPV n GARDASIL * n Placebo * Eficácia Vacina I.C HPV 16/18-relac. NIC 2/3 ou AIS 5, , % HPV 16 4, , % HPV 18 5, , % *Subjects are counted once per row but may be counted in more than 1 row. P < NIC = neoplasia intraepitelial cervical AIS = adenocarcinoma in situ. The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

26 Estudo Ponte imunológica (Immunobridging( Immunobridging) GMT Sérico mmu/ml (clia Neutralizante) CI 95% Estudo Imunogenicidade Meninos e Meninas Estudo de Eficácia Estudo Imunogenicidade Meninas Idade em anos Número de Pacientes Avaliados Idade N Nolan T, Block SL, Reisinger KS, et al. Comparison of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Presented at: European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID). Valencia, Spain; May 18 20, 2005.

27 Imunogenicidade em Adolescentes AC Neutralizantes Anti-HPV 6 (HPV 6 mmu/ml) 0 Anti-HPV 11 (HPV 11 mmu/ml) Anti-HPV 16 (HPV 16 mmu/ml) Anti-HPV 18 (HPV 18 mmu/ml) Fem anos de idade Masc anos de idade Fem anos de idade 1. Nolan T, Block SL, Reisinger KS, et al. Comparison of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Presented at: European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID). Valencia, Spain; May 18 20, 2005.

28 Avaliação da Memória Imunológica

29 Demonstração de Memória Imune Desafio de Antígeno Mês 60 (007) Resposta HPV 16 * anos de idade - Mulheres 5 anos de Seguimento e evidencia de Resposta anamnéstica - Desafio imune. GMT 95% IC Resposta Anti-HPV Níveis de [Escala log 10 ]) Gardasil N = 78 Placebo. N = 78 Soro (-) e PCR (-) GARDASIL = Desafio c/ Ag Placebo = Dose Vacinação - Dia 0, 2 e 6 meses Desafio Imune - Mês 60 Meses Resultado Similar com HPV 18, 6, e Semana mmu = milli-merck unidades (clia Luminex) *In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month Data on file, MSD.

30 Avaliação da Duração de Eficácia

31 Coorte Sentinela A Escandinávia requer que todos resultados de Pap e biopsia sejam reportados por número de identidade nacional para centralização dos registros. Em sujeitos do estudo incluídos nesta região os registros de Nic 2/3 serão utilizados para definição da eficácia de longa duração. Vacinação Protocolo 015 Seguimento Baseado nos Registros Relatórios de Eficácia anos anos anos anos Lançamento EUA anos anos anos

32 Perfil de Segurança

33 Perfil de Segurança REAÇÕES ADVERSAS LOCAIS & SISTÊMICAS Experiências Adversas - Locais e Sistêmicas Relacionadas a Vacina* Experiência Adversa GARDASIL Placebo (1-5 5 Dias Pós P s Vacinaçã ção) (N = 5.088) Alumínio (N = 3.470) Local de Aplicaçã ção (%) (%) Dor 83,9 75,4 Edema 25,4 15,8 Eritema 24,6 18,4 Prurido 3,1 2,8 Experiência Adversa GARDASIL Placebo (1-5 5 Dias Pós P s Vacinaçã ção) (N = 5088) (N = 3790) Sistêmica (%) (%) Febre 10,3 8,6 Náusea 6,7 6,6 Nasofaringite 6,4 6,4 *As experiências adversas relacionadas a vacina, que foram observadas com freqf reqüência > 1% e também m > que a observada entre os indivíduos duos do grupo placebo.

34 Vacina Contra HPV MSD (Registrada) Nome de Marca Gardasil (MSD) Internacional BR- Vacina Quadrivalente Contra HPV Naïves e Exposição Prévia Composição Indicação Esquema Local da Aplicação Tipo de Vacina Vacina Quadrivalente HPV 6/11/16/18 Baixo Risco e Alto Risco Mulheres de 09 a 26 anos Prevenir Lesões Pré-Cancerígenas e Câncer Colo, Vagina, Vulva e Verrugas Genitais Exposta ou Não ao HPV 0, 2, 6 meses Deltóides e Vasto Lateral da Coxa VLP L1 Levedura Concentração HPV6: 20µg; HPV11: 40µg HPV16: 40µg; HPV18: 20µg Adjuvante 225µg Alum. Sulfato de Hidroxifosfato 1. Villa LL et al., Lancet Oncology Online, April 7, Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

35 Novas Vacinas Contra HPV MSD (Registrada) Eventos Adversos Títulos de Ac Imunogenicidade Eficácia Neoplasia Cervical Bem Tolerada, poucos efeitos colaterais, Nenhum evento grave foi relatado Duração de 05 anos 100 % Soroconversão >95% (dependendo da análise) Situação Regulatória Licenciada FDA 8..Jun.2006 Licenciada ANVISA 28.Ago.2006 Licenciada EMEA 23.Set.2006 Solicitação FDA - Complementação de BULA para Proteção Cruzada, 18.Abril Villa LL et al., Lancet Oncology Online, April 7, Garland SM et al. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356: The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:

36 Indicações e Recomendações

37 Vacina Contra HPV 6,11,16,18 (VLP L1) INDICAÇÕES DE BULA (FDA ; ANVISA ) Indicada para mulheres com idade de 9 e 26 anos para PREVENÇÃO de DOENÇAS causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV: Câncer cervical; Verrugas genitais (Condiloma( Acuminado). E para PREVENÇÃO as seguintes LESÕES pré-cancerígenas ou displásicas: Adenocarcinoma Cervical in situ (AIS); Neoplasia Cervical intraepitelial (NIC) graus 2 e 3 Neoplasia Vulvar intraepitelial (NIV) graus 2 e 3 Neoplasia Vaginal intraepitelial (NIVA) graus 2 e 3 Neoplasia Cervical intraepitelial (NIC) grau 1

38 Vacina Contra HPV 6,11,16,18 (L1 VLP) Recomendações para Rotina de Vacinação Idade e Sexo. Mulheres antes de seu Debut Sexual (Terão Beneficio Total) Mulheres sexualmente ativas podem ter níveis distintos de efetividade,, havendo a possibilidade de terem sido infectadas previamente por HPV(s) incluído(s) na vacina. Assim, a maior parte das mulheres poderão o se beneficiar da vacinaçã ção. Contra Indicaçã ção Gestaçã ção (Categoria B) Completar o Esquema Vacinal Proposto (03 doses) Triagem de rotina para Citologia Oncótica (Papanicolau) Sem Mudanças ( Obrigatório); A Decisão para Vacinação não deverá ser baseada em exames de Citologia, Testes de DNA, Teste Sorológicos para HPV. FDA (CDC) 2006; Anvisa 2006; EMEA 2006

39 Vacina Contra HPV 6,11,16,18 (L1 VLP) Recomendações para Rotina de Vacinação Idade e Sexo Aprovada ~ 80 Países Brasil SBIM - (Agencia Vigilância Sanitária) Meninas 11 anos. USA - ACIP - (Advisory Committe on Imunization Practices) Meninas 11 a 12 anos. EMEA (European Medicines Angency) Itália Meninas 12 anos França meninas de 14 anos e Catch-up ate 23 anos Alemanha Meninas 12 a 17 anos Áustria Meninas 09 a 26 anos Grécia e Eslováquia Meninas 09 a 26 anos Estónia Meninas de 09 a 26 anos Noruega e Islândia Meninas 09 a 26 anos 09 Países aguardam uma posição de suas Agencias Regulatórias Países Vacinação Meninos (17 anos) e Meninas (Bula) Canadá / Austrália / Nova Zelândia / México / Peru JAMA, 02 Maio 2007; Vol 297; n 17 Eurosrveillance Weekly Release; Vol 12; pag 4 (26/04/07) FDA (CDC) 2006; Anvisa 2006; EMEA 2006

40 Conclusões... Aspectos de Educação e Vacinação É fundamental que todos profissionais de saúde tenham conhecimento da características da vacina contra HPV. Atenção especial as pré-adolescentes e adolescentes, muitas vezes não alcançadas por pediatras e ginecologistas, estimulando-se a vacinação contra o HPV, preferencialmente, antes ou no início da vida sexual. Toda visita, ao pediatra ou ao ginecologista, deve ser encarada como oportunidade para educação e vacinação. Vespa,N; Costa, Ronaldo e Col / Manual de Ginecologia Oncológica 2007

41 FUTURO está em Nossas Mãos... Agora é o momento de vacinar meninas e mulheres jovens de 9 a 26 anos!!!.

42 Nós estamos vacinadas!! Juju Bebela

43 Muito Obrigada!