VACINA CONTRA HPV - Audiência Pública - Câmara dos Deputados. 02 de Junho de Gerson Penna - Secretário de Vigilância em Saúde

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1 VACINA CONTRA HPV - Audiência Pública - Câmara dos Deputados 02 de Junho de Gerson Penna - Secretário de Vigilância em Saúde

2 VACINA HPV Posição do Governo Brasileira GT - Portaria GM nº de 7 dezembro 2006 INCA SVS - Programa Nacional de Imunizações SVS - Programa Nacional de DST/AIDS SAS - Departamento de Atenção Básica SAS - Departamento de Atenção Especializada SAS - Programa de Saúde da Mulher SCTIE - DECIT FIOCRUZ FMUSP - Departamento de Medicina Preventiva UERJ - Instituto de Medicina Social

3 Infecção pelo papilomavírus humano - HPV DNA-vírus da família Papovaviridae Transmissão é sexual, vertical e raramente outras vias Não é conhecido nem o tempo que o vírus pode permanecer latente e nem todos os fatores que são responsáveis pelo desenvolvimento de lesões Incubação varia de semanas a décadas

4 Prevalência da Infecção Pelo HPV 1% condiloma acuminado 4% HPV subclínico 10% infecção latente 60% Anticorpos + DNA HPV - 75% da população sexualmente ativa entra em contato com ao menos um tipo de HPV durante sua vida Parellada, Pereira, 2003

5 Pirâmide de Diagnósticos 0,15% 3% CA Lesão % Latente DNA - HPV Persistência HPV

6 Número de Ex. Citopatológicos - Brasil, 1995 a 2006 Campanhas 1998 e Rotina , INCA/MS, 2008

7 Eliminação Viral % 39% 31% meses 6-12 meses 1-6 meses Ho et al. NEJM 1998; 328:423-8

8 Prevalência estimada de infecção por HPV de alto risco em estudos brasileiros selecionados São Paulo, SP, Eluf-Neto, 1994 (técnica Polymerase Chain Reaction - PCR): 17% no grupo controle (Tipos 16,18,31,33) Nordeste, Franco et al., 1995 (PCR): 18,3% entre 718 mulheres assintomáticas recrutadas em serviços de saúde. Belém, PA, Noronha et al., 1999 (PCR): 36,8% entre mulheres com cervicite crônica atendidas em serviço especializado (Tipos 16,18, 33) Porto Alegre, RS, Nonnenmacher et al., 2002, (técnica de Captura Híbrida): 15% entre 975 mulheres participantes de programas de rastreamento de câncer do colo em serviços de saúde. Maceió, AL, de Lima Soares et al., 2003 (Captura Híbrida): 26% entre 341 mulheres em idade reprodutiva com resultado do Papanicolau. Duque de Caxias e Nova Iguaçu, RJ, no Estado do Rio de Janeiro, Girianelli et al., 2004 (Captura Híbrida): 11,4% entre mulheres de 25 a 59 anos assistidas pro Estratégias de Saúde da Família. Campinas, São Paulo, Porto Alegre, Syrjänen et al., 2005, (Captura Híbrida): 16,5 a 18,8% em coorte composta por mulheres atendidas em serviços municipais. São Paulo e Campinas, SP, Rama, et al. 2008, (Captura Híbrida): 17,8% entre 2300 mulheres que procuraram serviços de prevenção de câncer do colo do útero. Amazônia, Brito et al.2006 (PCR): 22,4% entre 49 índias da tribo Parakana com Papa alterado.(tipos 18,58,39,61,33,35).

9 HPV e CA de Colo do Útero: Evidência Científica Atual A associação HPV & CA do colo do útero está bem estabelecido a partir de estudos epidemiológicos robustos. (IARC 2005) Confirmado o potencial carcinogênico de HPV 16 e 18 no desenvolvimento de 70% dos casos de CA de colo do útero. Outros tipos virais como 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, e 66 também estão associados ao CA de Colo do Útero A proporção estimada de casos de câncer cervical no mundo, atribuível a este vírus é de 100%. (Parkin et al 2006)

10 Subtipos de HPV e Doenças Neoplásicas CLASSIFICAÇÃO Baixo risco: associado às infecções genitais benignas (condiloma acuminado ou plano) CA intraepiteliais de baixo grau. Presentes nas infecções clinicamente aparentes (verrugas genitais visíveis). Podem ocorrer na vulva, colo, vagina, pênis, escroto, uretra e ânus. Alto risco: alta correlação com CA intraepiteliais de alto grau e carcinomas do colo, vulva, ânus e pênis TIPOS DE HPV 6, 11, 42, 43 e 44 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59 e 66 99% dos CA de colo estão associados ao HPV de alto risco 70% dos CA do colo estão associados aos tipos 16 e 18 menos de 30% aos outros tipos (45, 31, 33, 52, 35, 58, 59 e 56) 90% das verrugas genitais em? e? são pelo tipos 6 e 11 RUBENS YOSHIAKI MATSUO

11 HPV e Conseqüências novos casos de CA de Colo/ano no mundo mortes por CA de Colo/ano no mundo 650 mulheres mortes/dia 80% dos casos ocorrem em países em desenvolvimento Brasil - 3ª neoplasia maligna mais comum (INCA) em? - Estima-se que seja a 4ª causa de morte por câncer - CA que mais mata mulheres na região N e NE Fonte: OPAS, 2007

12 Estimativa para 2008: novos casos de CA de Colo Uterino cerca de mortes/ano Dados epidemiológicos Região Incidência S 24/ N 22/ NE 18/ CO 19/ SE 18/ Brasil 19/ Fonte: MS/INCA ,53 a 28,17 19,08 a 24,52 16,3 a 19,07 12,23 a 16,29

13 Tendência da mortalidade por câncer do colo do Dados epidemiológicosútero no Brasil, Considerando apenas os óbitos classificados como colo de útero: tendência estável 8,00 7,00 Cervix Uteri Somando os óbitos classificados como útero- porção não-especificada: tendência declinante per females 6,00 5,23 5,29 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0, Year per females 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Cervix Uterine (C53+C55) 0, year Teixeira et al., 2009.

14 Distribuição (%) das mulheres por realização de exame ginecológico segundo Grande Região - Brasil, 2005 Dados epidemiológicos Exame Ginecológico Faixa Etária Total Há menos de 3 anos com preventivo Há menos de 3 anos sem preventivo 49,8 76,6 78,6 70,3 19,5 13,2 8,6 13,5 Há mais de 3 anos 1,5 4,0 8,6 4,7 30% Nunca fez 29,2 6,2 4,3 11,6

15 Características das Vacinas contra o HPV GARDASIL R (MercK&Co - FDA em junho de 2006) - vacina profilática, quadrivalente, tipo específica para os vírus 6,11,16 e 18, e não infecciosa - preparada com vírus like particle (VLP) - prevenir infecção pelos HPV 6,11,16 e 18 relacionados com as CA intra-epiteliais cervicais, do colo do úutero, displasias vulvares ou vaginais ou verrugas genitais. CERVARIX (GlaxoSmithKlein) - estudos em fase III - vacina profilática, bivalente, tipo específica para os vírus 16 e 18, e não infecciosa - preparada com VLP - prevenir infecção pelos HPV 16 e 18 relacionados com as neoplasias intra-epiteliais cervicais e câncer do colo do útero

16 Vacinas: população alvo e doenças a serem prevenidas GARDASIL - indicada de para meninas e mulheres na faixa de 9 até 25 anos para a prevenção de situações associadas aos HPV 6,11,16 e 18 Meninas antes da primeira relação sexual Doenças: Câncer cervical e Verruga genital Lesões pré-cancerosas ou displásicas: Adenocarcinoma in situ (AIS) Neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) graus 2 e 3 Neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) graus 2 e 3 Neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) graus 2 e 3 Neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) graus 1 Esquema proposto: 3 doses de 0,5 ml, via intra-muscular 1ª dose /// 2ª e 3ª doses: 2 e 6 meses após a primeira dose

17 REGISTRO - ANVISA - COMERCIALIZAÇÂO CERVARIX - GSK em 25/02/2008 Registro: Vacina contra HPV oncogênico (16 e18 recombinante, com adjuvante as04 é indicada em mulheres de 10 a 25 anos de idade para a prevenção de eventos que podem evoluir ao câncer cervical, incluindo infecções incidentes e persistentes, anormalidades citológicas, incluindo células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), e neoplasia intra-epitelial cervical (NIC), NIC1 e lesões pré-cancerosas (NIC2 e NIC3) causadas por HPV oncogênicos tipos 16 e/ou 18 e infecções incidentes e persistentes causadas por HPV oncogênicos tipos 31 e 45. A indicação da faixa etária baseia-se na demonstração de eficácia clínica em mulheres de 15 a 25 anos e na imunogenicidade da vacina em meninas de 10 a 14 anos de idade. A eficácia clínica da vacina em prevenir infecções persistentes causadas por HPV 16, 18, 45 e 31 e lesões causadas por HPV 16 e/ou 18, as quais podem evoluir para o câncer cervical, foi demonstrada em estudos clínicos. A proteção contra infecções persistentes e lesões pré-cancerosas tem como objetivo a prevenção do câncer cervical. A efetividade da vacina na proteção do câncer cervical será verificada em estudos pós-comercialização.

18 REGISTRO - ANVISA - COMERCIALIZAÇÂO VACINA QUADRIVALENTE RECOMBINANTE CONTRA HPV (TIPOS 6, 11, 16, 18)- MSD em 28/08/2006, Reg A vacina quadrivalente recombinante contra HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção de câncer, lesões précancerosas ou displásicas, verrugas genitais e infecção causada pelos tipos de HPV presentes na vacina. É indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 16 e 18: (i) câncer cervical, da vulva e da vagina, (ii) adenocarcinoma do colo do útero in situ (AIS) (iii) neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 2 e grau 3, (iv) neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) de grau 2 e grau 3,m (v) neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) de grau 2 e grau 3, (vi) neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 1(vii) verrugas genitais (condiloma acuminado); (viii) NIV de grau 1 e NIVa de grau 1 (ix) infecção por HPV. As duas vacinas estão sendo comercializadas no Brasil, pois houve liberação de Licença de Importação após os registros.

19 Lacunas no conhecimento sobre a vacina Munõz et al, Vaccine;26S: Carga da infecção de HPV e de cânceres e outras infecções associadas: qualidade e extensão da cobertura dos registros de câncer; padrões de atendimento aos doentes; participação de outros cânceres ano-genitais e de orofaringe relacionados ao HPV; verrugas ano-genitais e papilomatose respiratória. Vacina HPV: duração da proteção e necessidade de doses de reforço, marcadores imunológicos de proteção; eficácia em homens, mulheres com mais idade e imunodreprimidos; segurança em longo prazo; imunidade em crianças; vacinas com maior número de tipos de vírus. Programas de Imunização: segurança e imunogenicidade da vacinação em lactentes, aceitabilidade da vacina. Programas de rastreamento: definição de cobertura e mecanismos para assegurar a qualidade das várias etapas dos programas. Estudos de custo-efetividade: custo da vacina e custos programáticos associados à vacinação de pré-adolescentes; padronização de estimativas de custos nacionais; avaliação de formas alternativas de vacinação e suas repercussões sobre os custos; impacto da vacinação sobre o desempenho das tecnologias de rastreamento; valorização de dados primários coletados nos ensaios clínicos pós-vacinação (fase lv).

20 Vacina - custo Alto custo: US$ 120,00 /dose 3 doses Custo estimado com vacina - R$5,484 Bilhões (faixa etária 11 a 12 anos) Orçamento PNI / R$ 932 milhões Valor estipulado pela ANVISA para comercialização (R$484,00 por dose)

21 Conclusões Fortalecer as ações de controle para o câncer do colo de útero, já estabelecidas pelo MS e coordenadas pelo INCA Estruturar a rede de laboratórios de saúde pública para identificação e monitoramento da infecção pelo HPV Concluir os estudos em andamento (distribuição da prevalência dos tipos de HPV no Brasil e análise de custoefetividade) 4. Criar condições para a produção nacional da vacina

22 Recomendação Final do GT não incorporar a vacina contra o HPV, no momento, como política de saúde pública. A partir das medidas sugeridas que possam oferecer subsídios para análise, e estudos populacionais de grande impacto, as recomendações do - GT permanente - poderão ser revistas.

23 De Portugal - 01 de novembro de 2007 Reino Unido disponibiliza vacina contra HPV, gratuita, a partir de 2008 Para Cancro do colo do útero - raparigas de 12 e 13 anos. Opcional com três doses da vacina no espaço de seis meses. deverá ser estendido, em 2010 para faixa entre anos, investimento de 143 milhões de Euros somente para 2008 De salientar, em Portugal, 3 doses = 450 pagos pela utentes Não será utilizada como medida universal de saúde pública

24 Espanha - EL PAÍS, Martes 6 - noviembre Razones para una moratoria en la aplicación de la vacuna del virus del Papiloma Humano en España Razones para no decidir con prisas 1881 especialistas en salud pública piden a las autoridades sanitarias una moratoria en la inclusión polémica de la Vacuna en el calendario oficial de vacunaciones. 125 millones anuales. Altísimos costos, atacan a la sostenibilidad financiera no sólo del calendario vacunal español, sino de todo el sistema de servicios de salud pública.

25 Espanha - EL PAÍS, Martes, 6 - Noviembre Razones para no Decidir con Prisas La vacuna del VPH ha sido promocionada ante la opinión pública, los sanitarios y los decisores políticos La industria farmacéutica y especialmente las compañías promotoras llevan años desarrollando estrategias de cooptación y creación de un clima de opinión favorable, exagerando riesgos con el fin de convencernos, primero, de que existía un problema, y de que luego ellos, precisamente, tenían la solución. La industria farmacéutica tiene legítimos intereses financieros, pero no todos ni siempre están en sintonía con las necesidades de salud de la población.

26 México - junho 2008 Reunião Panamericama sobre vacina contra HPV para Programas de Saúde Pública Não incorporar! Que se acumule mais evidência científica!

27 Asgary & Cols - Journal of Investigative Dermatology Junho 2008 (2008;128: ) Prevalência de DNA de HPV em CEC: 85 CEC pareados por idade com 95 controles sem história de CA de pele (Nested Case Control) Taxa de DNA HPV: 54% em lesões 50% em tecidos próximos a lesões 59% em controles de tecidos normais expostos ao sol 49% em controles do tecidos normais não expostos ao sol Confirma a ampla distribuição de HPV na populacão Postula que o ß PV 2 em lesões pode implicar em que a evolucão do CEC pode esteja ligada a presença de HPV

28 Editorial - HPV Vaccination Reasons for Caution - N Engl J Med - August, 21, 2008 ❿ Kim JJ, Goldie SJ. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. N Engl J Med 2008 ;359: ❿ The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against HPV to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007 ❿ Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with HPV types 16 and 18 in young women: an interim analyses of a phase III double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2007;369: Ault KA. Effect of prophylactic HPV L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;360: Baden LR, Curfman GD, Morrisey S, Drazen JM. HPV vaccine opportunity and challenge. N Engl J Med 2007;356: ❿ Sawaya GF, Smith-MsCune K. HPV vaccination more answers, more questions. N Engl J Med 2007;356:1991-3

29 Apesar dos primeiros resultados promissores dos testes clínicos, ainda nos faltam evidências suficientes de uma vacina eficaz contra o câncer cervical. A vacina foi bem sucedida na redução da incidência das lesões cervicais pré-cancerígenas causadas pelo HPV-16 e 18, mas um grande número de perguntas continua sem respostas. (1) A vacina, em último caso, prevenirá não somente lesões cervicais, mas também contra o câncer cervical e a morte? (2) Quanto tempo dura a proteção conferida à vacina? (3) Já que a maioria das infecções do HPV é facilmente eliminada pelo sistema imunológico, como a vacinação afetará a imunidade natural contra o HPV? e com quais implicações? (4) Como a vacina afetará mulheres pré-adolescentes, já que os únicos testes em cohort foram sobre a resposta imunológica?

30 (5) Os estudos com end points clínicos envolveram mulheres entre 16 e 24 anos. Como a vacinação afetará as práticas de triagem? (6) Já que a vacina protege apenas contra duas das cepas oncogênicas do HPV, as mulheres devem continuar sendo testadas com relação às lesões cervicais? (7) As mulheres vacinadas podem se sentir protegidas contra o câncer cervical e se sentirem menos propensas do que as mulheres não vacinadas? (8) Como a vacina afetará outras cepas oncogências do HPV? (9) Se o HPV-16 e o HPV-18 forem eficazmente eliminados, haverá pressão seletiva sobre as cepas remanescentes do HPV? (10) Outras cepas podem surgir como sorotipos oncogênicos significantes?

31 Para responder as primeiras questões essenciais serão necessárias décadas de observações em um N grande de mulheres. Se há outras cepas oncogênicas de HPV e se testes controlados e aleatórios, envolvendo mulheres vacinadas e não-vacinadas continuarem por mais alguns anos, provavelmente seremos capazes de dizer se essa tendência é verdadeira. Então, poderá haver razão também para sérias preocupações. Infelizmente, nenhum resultado de longo-prazo desses estudos foram publicados até então. Enquanto isso... tem havido forte pressão sobre PNI

32 A análise de custo-efetividade é essencial para estimar as variáveis de incertezas e as escolhas que os pesquisadores fizeram. Nesse caso, a avaliação sobre uma vacina dada a uma adolescente saudável de 12 anos de idade - que pudesse ter um efeito na incidência do câncer cervical décadas a frente é extremamente complexo. Modelo de análise de Kim e Goldie modelo muito bem Feito, mas como se todas as varíáveis de co-intervenção pudessem ser perfeitamente controladas por décadas.

33 Com tantas perguntas essenciais ainda sem respostas, há boas razões para ser cauteloso sobre a introdução de programas de Vacinação em larga escala. Em vez disso, deveríamos nos concentrar em encontrar evidências mais sólidas por meio de pesquisas do que em decisões de base conseqüencial ou de custo sobre as já não provadas pressuposições.

34 Posição atual do MS Não incorporar a vacina contra o HPV, no momento, como política de saúde pública. Que se acumulem mais evidências!

35 Gerson Penna Secretário de Vigilância em Saúde