CâNCER DA VESÍCULA BILIAR

CâNCER DA VESÍCULA BILIAR 9 PROACI SEMCAD ORLANDO JORGE MARTINS TORRES COAUTORES ÁLVARO ANTÔNIO BANDEIRA FERRAZ PAULO CEZAR GALVÃO DO AMARAL Introdução Apesar do grande progresso no tratamento das neoplasias do trato alimentar, o carcinoma da vesícula biliar tem sido uma exceção. O câncer da vesícula biliar é tido como raro e representa de 0,76 a 1,2% de todas as neoplasias. O câncer da vesícula biliar é reconhecido como a neoplasia maligna mais comum da árvore biliar nos Estados Unidos. Em 2005, foram diagnosticados 7.480 casos de câncer da via biliar, em sua maioria originados da vesícula biliar. Cerca de 3.340 pacientes morreram dessa doença. O câncer da vesícula biliar apresenta uma incidência anual estimada de 1,1 para homens e 2,2 para mulheres por 100.000; em pacientes submetidos à colecistectomia. A frequência do câncer da vesícula biliar é de 1-3% dependendo da idade, sendo mais prevalente em mulheres e raro em crianças. 1-3 O câncer da vesícula biliar é o quinto carcinoma mais frequente e o nono mais letal do trato gastrintestinal. Têm sido observadas aproximadamente 5.000 mortes por câncer da vesícula biliar por ano nos Estados Unidos, o que representa menos de 1% de todas as mortes por câncer. 1-4 A neoplasia foi primeiro descrita por Maximillian de Stoll, em 1777. Infelizmente, é uma doença letal, devido às suas características clínicas inespecíficas e aos sintomas ausentes no câncer precoce. O câncer da vesícula biliar é frequentemente diagnosticado após a apresentação dos sintomas, que são as manifestações tardias relacionadas a cálculo biliar, ou como doença avançada com envolvimento nodal. A natureza biológica agressiva do tumor, associado à extensa drenagem linfática da vesícula biliar, frequentemente resulta em rápida progressão da doença. 2,3,5,6 O câncer da vesícula biliar é uma doença agressiva, com um prognóstico extremamente reservado e com um baixo índice de ressecabilidade. A ressecção com intenção curativa ocorre em 20 a 40% dos casos. A sobrevida a longo prazo é baixa e ocorre principalmente naqueles pacientes ProACI_c7m1_4.indd 9 15/10/2010 15:36:49

10 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR que são submetidos à colecistectomia com diagnóstico de colelitíase, de lesão polipoide ou de outra doença benigna, encontradas de forma incidental e apresentando carcinoma confinado à mucosa ou à camada muscular. 1,2,4,6,7 Objetivos Ao final da leitura deste artigo, espera-se que o leitor seja capaz de identificar as características clínicas e epidemiológicas do câncer da vesícula biliar; reconhecer as características de pacientes de risco; identificar os fatores de risco associados ao câncer da vesícula biliar; aplicar as formas de diagnóstico clínico e laboratorial do câncer da vesícula biliar; determinar os tratamentos e o prognóstico da afecção. Esquema conceitual ProACI_c7m1_4.indd 10 15/10/2010 15:36:49

Epidemiologia Uma análise da incidência de câncer da vesícula biliar algumas vezes é incluída na categoria de neoplasias malignas da árvore biliar, e não aparece como carcinoma da vesícula biliar. O câncer vesicular biliar apresenta distribuição geográfica e características demográficas relevantes, podendo ser observados pontos de elevada prevalência distribuídos por todo o mundo. 11 PROACI SEMCAD A incidência de câncer da vesícula biliar aumenta com a idade e em ambos os sexos, e atinge o ápice na sétima década, com uma relação masculino/feminino de 1:2 a 1:3. A incidência estimada de câncer da vesícula biliar nos Estados Unidos é de 1:100.000 homens e 2:100.000 mulheres, o que corresponde a 5.000 novos casos por ano. Em peças de autópsias, o câncer da vesícula biliar foi encontrado com uma frequência de 0,25 a 0,5%. Em colecistectomias, o diagnóstico de carcinoma da vesícula biliar foi de 0,47%, 3:1 em mulheres. 1,2,5-8 Em algumas populações nativas americanas, a incidência de câncer da vesícula biliar é anormalmente elevada entre mulheres e alcança a proporção de 21:100.000 índias americanas. No México, a incidência é elevada e corresponde a 8,5:100.000. A incidência é mais elevada no Novo México, onde o carcinoma de vesícula biliar representa 8,5% de todas as neoplasias. Índices elevados também são registrados em Israel (13,8:100.000 mulheres e 7,5:100.000 homens). O câncer da vesícula biliar é também comum em algumas populações da Europa central, especialmente na Polônia (4,8 para homens e 23,1 para mulheres para 100.000 habitantes), porém pode ser observado na Hungria, Alemanha, República Tcheca e Áustria. As mulheres negras nos Estados Unidos e na África apresentam baixa incidência (1,6:100.000) dessa neoplasia. 8-10 Prevalências baixas podem ser encontradas na Nova Zelândia, no Reino Unido, na Espanha, na Índia, na Nigéria e em Cingapura. Alguns fatores têm sido relacionados com o câncer da vesícula biliar, conforme se pode observar no Quadro 1. 10 Quadro 1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR Região Estados Unidos Novo México México Israel Bolívia Chile Norte do Japão Fator de risco Litíase Colecistite crônica, vesícula biliar em porcelana. Pólipos de vesícula biliar Cistos de colédoco Anomalia da junção pancreatobiliar Exposição industrial a carcinógenos, como a nicotina. Índice de massa corporal elevado ProACI_c7m1_4.indd 11 15/10/2010 15:36:50

12 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR O Japão é um dos países com as mais elevadas incidências de câncer da vesícula biliar no mundo, e as mulheres são afetadas três vezes mais do que os homens. No Japão, o número de mortes por câncer, em 1997, foi de 275.143, e a mortalidade, por 100.000, foi de 220,4. O câncer da vesícula biliar foi responsável por 1,25 e 3,49% dos óbitos por câncer em homens e mulheres, respectivamente. Nesse país tem sido registrado que as mulheres têm duas a seis vezes mais incidência de câncer da vesícula biliar se comparadas aos homens. 3,4,6,8,9 Na América do Sul, o câncer da vesícula biliar é mais observado no Chile e na Bolívia. Esses países apresentam as mais elevadas incidências no mundo. No Brasil, alguns estudos mostram uma frequência de 1,68-2,3 em pacientes submetidos à colecistectomia por colelitíase. A maior prevalência foi constatada em mulheres (3:1), capaz de aumentar com a idade. 4-6 O sexo feminino está associado ao carcinoma de vesícula biliar, e isso pode ser, em parte, devido a uma maior incidência de cálculos em mulheres. A predileção pelo sexo feminino tem sido observada especialmente em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. Existem evidências de que, em alguns países, a incidência de câncer da vesícula biliar está diminuindo em comparação ao índice de colecistectomias. 5,7-9 A idade do paciente tem relação com a neoplasia. No estudo de Torres e colaboradores, 86,9% dos pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma apresentavam idade superior a 50 anos, e 71,7%, idade superior a 60 anos. 3 1. Em relação à epidemiologia do câncer da vesícula biliar, podemos afirmar que, EXCETO: A) é mais observado em países com maior incidência de colelitíase. B) é mais comum em mulheres. C) o Chile é um dos países com baixa incidência. D) sua incidência aumenta com a idade. Resposta no final do artigo 2. De acordo com os dados apresentados de estudos realizados em diferentes regiões dos continentes americano, europeu e asiático, quais são os fatores de risco associados ao câncer da vesícula biliar? ProACI_c7m1_4.indd 12 15/10/2010 15:36:50

Etiologia Os fatores de risco relacionados ao câncer da vesícula biliar são apresentados no Quadro 2: 1-5 Quadro 2 FATORES DE RISCO RELACIONADOS AO CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR 1-5 13 PROACI SEMCAD Litíase biliar Lesões polipoides da vesícula biliar Anomalias na junção do ducto biliopancreático Cistos de colédoco Infecções bacterianas Vesícula biliar em porcelana Adenomiomatose Colangite esclerosante primária Outras: polipose colônica, doença inflamatória intestinal, exposição química, obesidade, tabagismo, colecistite xantogranulomatosa, multiparidade e estado pós-menopausa. Litíase biliar Entre os fatores relacionados com a etiopatogênese do câncer da vesícula biliar, a litíase biliar é incontestável. Existe uma significante associação entre colelitíase, colecistite crônica e carcinoma da vesícula biliar. A inflamação crônica apresenta a capacidade de contribuir para a progressão de displasia epitelial para carcinoma in situ e carcinoma invasivo da vesícula biliar. Os pacientes com colecistite crônica de longa duração podem desenvolver calcificação na parede da vesícula biliar, condição conhecida como vesícula biliar em porcelana. Os cálculos na vesícula biliar têm sido observados em 74 a 98% dos pacientes com câncer nesse órgão, uma prevalência muito maior do que na população geral. Cerca de 1-2% dos pacientes que são submetidos à colecistectomia por colecistite/colelitíase apresentam carcinoma não suspeitado de vesícula biliar (Figura 1). 9-13 Figura 1 Câncer da vesícula biliar associado à colelitíase. Fonte: Arquivo de imagens dos autores. ProACI_c7m1_4.indd 13 15/10/2010 15:36:50

14 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR Jukemura e colaboradores, ao estudarem a colelitíase e o risco de carcinoma, concluíram que o fator idade foi o que mais fortemente se correlacionou com o câncer da vesícula biliar, e a incidência de 1,68% na população geral elevou-se para 3,96% nos pacientes com mais de 50 anos de idade, 4,16% naqueles com idade superior a 55 anos e 5,71% nos acima de 70 anos. 14 A presença de cálculos é considerada fator de risco importante e está relacionada, em ambos os sexos, com o carcinoma da vesícula biliar, que pode ser até sete vezes maior do que naqueles pacientes sem cálculos. O câncer ocorre mais provavelmente com a presença de um cálculo grande único do que com múltiplos pequenos cálculos. As alterações pré-malignas, as quais incluem hiperplasia epitelial, displasia e carcinoma, têm sido identificadas em 13,5, 8,3 e 3,5%, respectivamente, em pacientes submetidos à colecistectomia por colelitíase ou colecistite. As conclusões sobre o câncer da vesícula biliar estão fundamentadas nos seguintes achados: 15-17 a elevada incidência de cálculos em pacientes com câncer da vesícula biliar comparados àqueles com câncer do trato biliar e com a população geral; a frequência similar de cálculos em casos de câncer da vesícula biliar em ambos os sexos e em todos os grupos étnicos; as características são similares quanto ao sexo e à população étnica na incidência de litíase e do câncer da vesícula biliar; a grande maioria dos pacientes com câncer da vesícula biliar que apresentam colelitíase sofre da doença por um período considerável antes do diagnóstico de câncer; estudos demonstram que a incidência de câncer da vesícula biliar é maior nos países prevalentes em colelitíase. A ligação entre os cálculos da vesícula biliar e o carcinoma relaciona-se ao trauma crônico e à inflamação da mucosa da vesícula biliar produzida pela presença do cálculo, o que induz à displasia epitelial, a qual pode predispor ao carcinoma. Evidências experimentais têm sido observadas nesse sentido, e o risco relativo de carcinoma está elevado quando os sintomas e sinais de colecistite se apresentam precocemente. 1-4,15,18 As dimensões de um cálculo da vesícula biliar poderiam estar relacionadas com a maior frequência de tumor. A associação positiva foi observada em alguns estudos, mas não em outros. A explicação positiva seria de que os cálculos maiores estariam presentes há mais tempo, com maior tempo de exposição a fatores cancerígenos. A litíase assintomática, principalmente com cálculos grandes, pode ser perigosa em pacientes com mais de 50 anos de idade. O tipo de cálculo (colesterol, misto ou pigmento) parece não ter correlação com a presença de câncer ou de lesões precursoras. Não foi comprovada, até o momento, a correlação entre o número de cálculos e a neoplasia. Os pacientes com múltiplos cálculos apresentam mais sintomas biliares do que os que têm cálculo único, o que propicia a estes uma doença mais duradoura. 2,4,6,15,16 Apesar de modelos experimentais sugerirem um possível papel dos carcinógenos na produção do câncer da vesícula biliar, como o dimetilnitrosamina associado a cálculos de colesterol, ou o 3-metilcolantreno, isto não tem sido observado em humanos. 1-3 ProACI_c7m1_4.indd 14 15/10/2010 15:36:50

Lesões polipoides da vesícula biliar O diagnóstico ultrassonográfico da presença de lesões polipoides da vesícula biliar é realizado em lesões a partir de 3mm de diâmetro. A diferenciação ultrassonográfica entre lesões polipoides benignas e malignas depende, na maioria das vezes, do diâmetro das lesões, visto que seu potencial maligno aumenta com o tamanho. 15 PROACI SEMCAD Estudos têm demonstrado que as lesões polipoides com mais de 10mm de diâmetro apresentam o maior potencial maligno e, se diagnosticadas em pacientes assintomáticos, mesmo na ausência de cálculos, a colecistectomia está recomendada. Os adenomas da vesícula biliar têm demonstrado uma relação direta com carcinoma in situ e com carcinoma invasivo, principalmente na presença de colelitíase. Algumas observações foram encontradas histologicamente: 18-22 a presença de transição de adenoma para carcinoma; a associação de todos os carcinomas in situ com componentes adenomatosos; a frequência considerável de resíduos de componentes adenomatosos; o aumento gradual de tamanho com a frequência de alterações de malignização; o aumento gradual da idade média dos pacientes com adenoma benigno, com adenoma com alterações pré-câncer e com carcinoma invasivo, sucessivamente; a predominância do sexo feminino nos pacientes com adenoma e com carcinoma invasivo. As características desfavoráveis das lesões polipoides da vesícula biliar que podem predizer malignidade constam no Quadro 3. 18,22 Quadro 3 FATORES DE RISCO EM LESÕES POLIPOIDES DA VESÍCULA BILIAR 18,22 Tamanho da lesão maior ou igual a 10mm Lesão única (ou menos que três lesões) Idade do paciente igual ou superior a 50 anos Lesão polipoide séssil Lesão polipoide na superfície hepática da vesícula biliar Associação com cálculos da vesícula biliar Os pacientes com lesão polipoide igual ou maior do que 10mm, com idade superior a 50 anos, têm indicação de colecistectomia, independente da sintomatologia. As lesões polipoides precisam ser removidas se forem sésseis, mesmo que menores do que 10mm. Também devem ser removidas se localizadas junto ao parênquima hepático, particularmente nos pacientes com mais de 50 anos. 18-20 ProACI_c7m1_4.indd 15 15/10/2010 15:36:50

16 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR Anomalias na junção do ducto biliopancreático As anomalias na junção do ducto biliopancreático são como um defeito congênito na união dos ductos pancreático e biliar. Em geral, a anomalia é diagnosticada por colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) e observada em 1-2% dos pacientes submetidos à CPER por qualquer indicação. A ultrassonografia (US) endoscópica e a colangiografia por ressonância magnética (CPRM) também são sensíveis no diagnóstico da doença. O câncer da vesícula biliar está associado a esta anomalia em 10% dos pacientes. 1,2,4,7 Dentre os pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático sem dilatação do ducto biliar comum, a incidência de câncer da vesícula biliar é maior do que no grupo de pacientes com cisto de colédoco, uma dilatação cística do ducto biliar comum. 2,4,5,7 O mecanismo proposto para o risco elevado de câncer da vesícula biliar em pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático são as alterações metaplásicas do epitélio da vesícula biliar causadas pelo refluxo crônico de suco pancreático dentro da vesícula biliar. A transformação pré-maligna do epitélio da vesícula biliar, como metaplasia intestinal, hiperplasia ou displasia, está associada com a mutação do p53 e do K-ras. Uma vez que a pressão hidrostática dentro do ducto pancreático é mais elevada do que no ducto biliar, o suco pancreático flui facilmente dentro deste em pacientes com anomalias da junção dos ductos biliar e pancreático. O fato de o suco pancreático fluir com facilidade dentro do ducto biliar pode possibilitar que os constituintes da bile, como a lecitina, sejam enzimaticamente quebrados em lisolecitina e em ácidos graxos livres pela fosfolipase A2 ativada no suco pancreático. O aumento da lisolecitina e de enzimas pancreáticas está evidente nas anomalias da junção dos ductos biliar e pancreático, e essa citotoxicidade metabólica presumivelmente estimula a contínua transformação da vesícula biliar. Embora a concentração elevada de fosfolipase A2 na bile seja também pensada no sentido de proporcionar uma circunstância litogênica, a frequência de cálculos em pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático e com câncer da vesícula biliar é baixo. A incidência de adenomiomatose tipo fúndica é consideravelmente elevada em pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático sem dilatação cística do ducto biliar comum. 2,4 Cistos de colédoco Os pacientes com cisto de colédoco têm um aumento da incidência de câncer da vesícula biliar e de neoplasia maligna por toda a árvore biliar. 4,5 Infecções bacterianas A bile de pacientes com cálculos sintomáticos frequentemente contém bactérias, em especial E. coli. Esta é mais prevalente em câncer da vesícula biliar associado com cálculos, o que sugere que as bactérias representam um papel na patogênese do carcinoma da vesícula biliar, como a produção de carcinógenos. ProACI_c7m1_4.indd 16 15/10/2010 15:36:50

A ação das bactérias é presumivelmente intensificada pela presença dos cálculos. Além disso, Helicobacter sp., S. typhi ou paratyphi, resistentes à bile, são encontradas na bile de pacientes com colecistite crônica, e sua presença é considerada como fator de risco para malignidade. A correlação patogênica entre a bactéria e o carcinoma da vesícula biliar permanece não muito clara. Na China, a infecção pelo C. sinensis e pelo O. viverrini, bem como pela colangite piogênica, tem sido cogitada como de possível papel etiológico. 4,5,7 17 PROACI SEMCAD Vesícula biliar em porcelana A calcificação da parede da vesícula biliar, conhecida como vesícula biliar em porcelana, é uma condição pré-maligna bem-definida. Histologicamente, a colecistite, em geral, está presente em associação com carcinoma, e, quando a colecistite crônica leva à calcificação da vesícula biliar, o risco de malignidade é muito aumentado. lembrar Aproximadamente 20% dos casos de vesícula biliar em porcelana dão origem ao câncer da vesícula biliar, e pacientes com calcificação incompleta da parede do órgão apresentam um risco maior do que aqueles com calcificação completa. Isso pode ser explicado pela completa perda do epitélio mucoso da vesícula biliar, o que significa que nenhum espaço permanece para originar a malignidade. A relação patogênica da calcificação da vesícula biliar com a malignidade precisa ainda ser bemestabelecida. 1,2,4-7 Adenomiomatose A adenomiomatose é o resultado da formação da estrutura cística de Rokitansky- Ashoff por meio do espessamento da mucosa da vesícula biliar. A adenomiomatose é frequentemente assintomática, mas pode estar associada com pequenos cálculos que podem causar dor. Além disso, a doença é um dos fatores de risco para câncer da vesícula biliar, especialmente quando a inflamação crônica está associada com cálculos complicados. Contudo, o espessamento da parede da vesícula biliar, por si só, é uma das características da adenomiomatose e, portanto, a diferenciação de lesão maligna de um espessamento focal da parede da vesícula biliar não é facilmente identificada por imagem visual. Em geral, a adenomiomatose localizada no fundo, com um diâmetro de 10-20mm, ou aquelas com uma pequena ulceração na superfície parecem abrigar o câncer da vesícula biliar. 1,2,4,5,7 ProACI_c7m1_4.indd 17 15/10/2010 15:36:50

18 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR Colangite esclerosante primária A colangite esclerosante primária é uma doença hepática progressiva com colestase intra-hepática. Está frequentemente associada com doença inflamatória intestinal, como a retocolite ulcerativa. A alta incidência de cálculos biliares associados sugere que a colangite esclerosante primária pode estar associada ao carcinoma da vesícula biliar. As possíveis causas da colangite esclerosante primária compreendem: 1,2,4-7 bacteremia portal crônica; absorção de toxinas ou ácidos biliares tóxicos; infecção crônica; lesão isquêmica; predisposição genética; anormalidade imunológica. São necessários estudos adicionais para uma melhor definição da relação existente entre a colangite esclerosante primária e o carcinoma da vesícula biliar. Outras causas Um risco aumentado para câncer da vesícula biliar também tem sido relatado em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica, com polipose colônica, com índice de massa corporal elevado, tabagistas e mulheres em estado pós-menopausa. A bile hepática anormal com baixos índices de ácidos biliares e lecitina em relação ao colesterol tem sido identificada em índios do sudoeste americano. Outros estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação entre o câncer da vesícula biliar e a exposição industrial a azotoluenos e nitrosaminas. 1,4,5,7 3. Por que a presença de cálculos é fator de risco importante para o câncer da vesícula biliar? ProACI_c7m1_4.indd 18 15/10/2010 15:36:51

4. A suspeita clínica de neoplasia da vesícula biliar inclui, EXCETO: A) linfoadenomegalia regional. B) espessamento irregular da parede da vesícula biliar. C) vesícula biliar escleroatrófica. D) microcálculos. 19 PROACI SEMCAD Resposta no final do artigo 5. Como diferenciar lesões polipoides benignas e malignas a partir do diagnóstico ultrassonográfico? 6. Cite quais são os fatores de risco para carcinoma nas lesões polipoides da vesícula biliar. 7. Em paciente com lesão polipoide, quando é indicada a colecistectomia? 8. Como diagnosticar as anomalias na junção do ducto biliopancreático e quais são os fatores de risco para o desenvolvimento de câncer da vesícula biliar? ProACI_c7m1_4.indd 19 15/10/2010 15:36:51

20 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR 9. Com relação ao câncer da vesícula biliar, assinale a alternativa INCORRETA. A) Os pacientes com calcificação completa da parede da vesícula biliar apresentam um risco maior de desenvolver câncer da vesícula biliar do que aqueles com calcificação incompleta. B) A adenomiomatose é um dos fatores de risco para câncer da vesícula biliar, especialmente quando a inflamação crônica está associada com cálculos complicados. C) A adenomiomatose localizada no fundo, com um diâmetro de 10-20mm, ou aquelas com uma pequena ulceração na superfície, na maioria das vezes, parecem abrigar o câncer da vesícula biliar. D) A doença inflamatória intestinal crônica, a polipose colônica, o índice de massa corporal elevado, o tabagismo e a pós-menopausa também têm sido considerados fatores de risco para câncer da vesícula biliar. Resposta no final do artigo 10. Quais são as possíveis causas da colangite esclerosante e qual a associação dessa doença com o carcinoma de vesícula biliar? Patologia A sequência displasia-carcinoma para câncer da vesícula biliar tem sido bem-definida na literatura. Têm sido demonstradas áreas de carcinoma in situ na maioria das espécies com carcinoma invasivo. O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15 anos. O carcinoma de vesícula biliar típico não se apresenta como pólipo adenomatoso, mas com um histórico de inflamação crônica da mucosa. A validação para a frequente ocorrência de uma sequência adenoma-carcinoma como vista no câncer de cólon permanece improvável no câncer da vesícula biliar. 5 Cerca de 60% dos casos de câncer da vesícula biliar são originados no fundo da vesícula biliar, enquanto 30% ocorrem no corpo e 10% no colo. A grande maioria dos casos de câncer da vesícula biliar (85-90%) é adenocarcinoma de células escamosas e carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado (2-10%), neoplasia primária da vesícula biliar (2-7%), carcinoma de pequenas células, carcinoma de células claras, carcinoma neuroendócrino, sarcoma, melanoma e linfoma compreendem os outros tipos histológicos (< 5%) (Quadro 4). 5 ProACI_c7m1_4.indd 20 15/10/2010 15:36:51

Quadro 4 TIPOS CELULARES DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR (American Joint Commission on Cancer - AJCC) Carcinoma in situ Adenocarcinoma Carcinoma papilífero Adenocarcinoma tipo intestinal Carcinoma mucinoso Carcinoma de células claras Carcinoma de células em anel de sinete Carcinoma adenoescamoso 21 PROACI SEMCAD Os adenocarcinomas são divididos em papilar, tubular e variante nodular. O carcinoma papilar cresce dentro da luz da vesícula biliar e tem comportamento menos agressivo. Os carcinomas papilares são menos prováveis de invadir o fígado e apresentam menor incidência de metástase linfonodal. A vesícula biliar pode ser local de metástase distante de outro câncer primário, como o de pulmão e o melanoma. Os cânceres mais comuns são os tumores metastáticos. Estudos que examinam as alterações moleculares no carcinoma da vesícula biliar têm notado frequentes mutações de p53 e de K-ras. A prevalência relatada de carcinoma da vesícula biliar com mutação p53 varia de 35-92%. As mutações K-ras e p53 têm sido associadas com câncer da vesícula biliar em pacientes com alterações da junção do ducto biliopancreático, o que sugere que o refluxo do suco pancreático poderia contribuir para o ambiente carcinogênico. A detecção de uma mutação K-ras poderia servir como um instrumento útil na investigação precoce de câncer da vesícula biliar em pacientes com anomalia na junção biliopancreático. 2,4,5 Estadiamento O estadiamento do câncer da vesícula biliar classificação tumor-nodos-metástase (TNM) substitui a versão de Nevin (Classificação de Nevin). O grupamento de estádios tem contribuído para uma melhor abordagem dos pacientes, conforme se pode constatar ao analisar os Quadros 5 e 6. ProACI_c7m1_4.indd 21 15/10/2010 15:36:51

22 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR T - Tumor primário N - Linfonodos regionais M - Metástase a distância Quadro 5 ESTADIAMENTO Tis Carcinoma in situ. T1a Tumor que invade a lâmina própria. T1b Tumor que invade a camada muscular. T2 Tumor que invade o tecido conjuntivo perimuscular, sem extensão além da serosa ou intra-hepática. T3 Tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente (como, por exemplo, o estômago, o duodeno, o cólon, o pâncreas, o omento e as vias biliares extra-hepáticas). T4 Tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas. NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados. N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais. N1 Metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar comum, da artéria hepática e/ou da veia porta. N2 Metástase para linfonodos periaórtico, pericaval, artéria mesentérica superior e/ou tronco celíaco. M0 Ausência de metástase a distância. M1 Metástase a distância. Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010-7. Edition. Quadro 6 Grupamento por Estádios Estádio 0 Tis N0 M0 Estádio IA T1 N0 M0 Estádio IB T2 N0 M0 Estádio IIA T3 N0 M0 Estádio IIB T1,T2,T3 N1 M0 Estádio III T4 Qualquer N M0 Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1 Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010-7. Edition. ProACI_c7m1_4.indd 22 15/10/2010 15:36:51

11. Em relação à patologia do câncer da vesícula biliar, assinale a alternativa INCORRETA: A) O câncer da vesícula biliar apresenta-se com um histórico de inflamação crônica da mucosa, e não como pólipo adenomatoso. B) O adenocarcinoma do tipo intestinal e o carcinoma de células em anel de sinete são tipos celulares de câncer da vesícula biliar. C) A maioria dos casos de câncer da vesícula biliar se origina no colo desse órgão. D) O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15 anos. 23 PROACI SEMCAD 12. Relacione as colunas A e B considerando o estadiamento do câncer da vesícula biliar. A (1) T1a (2) T2 (3) T3 (4) T4 (5) NX (6) N0 (7) N1 (8) N2 (9) M0 (10) M1 B ( ) Tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas. ( ) Tumor que invade o tecido conjuntivo perimuscular, sem extensão além da serosa ou intra-hepática. ( ) Ausência de metástase em linfonodos regionais. ( ) Metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar comum, da artéria hepática e/ou da veia porta. ( ) Tumor que invade a lâmina própria. ( ) Ausência de metástase a distância. ( ) Metástase a distância. ( ) Tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente. ( ) Linfonodos regionais não podem ser avaliados. ( ) Metástase para linfonodos periaórtico, pericaval, artéria mesentérica superior e/ou tronco celíaco. 13. O tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas, com ausência de metástase a distância, corresponde a: A) estádio IIA T2, N0, M0. B) estádio IIB - T3, N1, M0. C) estádio III - T4, qualquer N, M0. D) estádio IV - T4, qualquer N, M0. Respostas no final do artigo ProACI_c7m1_4.indd 23 15/10/2010 15:36:51

24 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR 14. O tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente, apresentando metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar comum, da artéria hepática e/ou da veia porta e ausência de metástase a distância, corresponde a: A) estádio IIB T3, N1, M0. B) estádio IIB T1, N1, M0. C) estádio IA T1, N1, M0. D) estádio IA T3, N1, M0. Resposta no final do artigo Diagnóstico No estádio precoce, bem como nos tumores de crescimento intraluminal, o câncer da vesícula biliar é assintomático. O diagnóstico pré-operatório em sua fase inicial pode ser difícil. Quando sintomáticos, os pacientes tendem a evoluir com sintomas inespecíficos, pois sua apresentação depende do local, da extensão da lesão e da presença ou não de sintomas biliares prévios. O quadro clínico do câncer da vesícula biliar geralmente é semelhante às doenças benignas da vesícula biliar (colelitíase) e de lenta progressão, o que torna difícil o diagnóstico precoce e, consequentemente, a oportunidade de ressecção cirúrgica curativa na maioria dos casos. 5,20-23 O quadro clínico do câncer da vesícula biliar, quando presente, pode caracterizar-se por dor abdominal difusa e persistente em até 73% dos casos, ou em hipocôndrio direito, seguido por náuseas e vômitos, em 43%, icterícia, em 37%, que, associada à febre, pode simular colecistite aguda, anorexia, em 35%, e perda de peso em 35% dos casos. Os sintomas constitucionais, a ascite e a massa palpável são indicativos de doença avançada e pobre prognóstico. Os sintomas podem ter duração variável, de dois meses a três anos, dependendo do local e da extensão da lesão (tumor de crescimento intraluminal ou infiltrante). Pelo menos 20% dos pacientes são diagnosticados com câncer no momento da colecistectomia para colelitíase, ou mesmo no exame histopatológico pós-operatório da peça. 5,20,23 Ao exame físico, podem ser detectadas icterícia, por invasão do colédoco, compressão de linfonodos pericoledocianos ou invasão hepática, massa assimétrica palpável e indolor em hipocôndrio direito (sinal de Curvoisier), em 40% dos casos, e ascite, bem como linfadenopatia periumbilical (nódulo da Irmã Maria José), adenopatia supraclavicular esquerda (nódulo de Virchow) e massa palpável ao toque retal ( prateleira de Blumer ). 17 Outros sintomas menos comuns do câncer da vesícula biliar incluem obstrução ou fístula duodenal, sangramento gastrintestinal, hematobilia, devido à invasão do intestino ou dos vasos adjacentes. 18,19 Pode, ainda, haver perfuração para o peritônio livre em até 5% dos casos. 5,20,23 ProACI_c7m1_4.indd 24 15/10/2010 15:36:51

Deve ser levada em consideração, na anamnese, a presença de fatores de risco, como relacionados no Quadro 7. 5,20-23 Quadro 7 SUSPEITA CLÍNICA Sexo feminino Idade superior a 60 anos Crescimento rápido Vesícula biliar escleroatrófica Espessamento irregular da parede da vesícula biliar Cálculo intraluminal fixo Linfoadenomegalia regional Isoecogenicidade com o parênquima hepático 25 PROACI SEMCAD Diagnóstico laboratorial Os achados laboratoriais dos pacientes com câncer da vesícula biliar são também inespecíficos. As anormalidades na função hepática são o achado mais comum, representado por elevação da fosfatase alcalina, bilirrubina direta e aminotransferases em mais de 50% dos pacientes. Tipicamente, o paciente apresenta hipoalbuminemia (< 2g/dL) e apenas 10% apresentam níveis de hemoglobina abaixo de 11g/dL. 5,24-30 Os marcadores tumorais apresentam importante significância no diagnóstico e na avaliação de tumores, mas seu papel no câncer da vesícula biliar não está bem-estabelecido. Shukla e colaboradores, em 2006, determinaram a utilidade de marcadores sorológicos no carcinoma de vesícula biliar, como o CA 19-9, o CA 125, o CA 242 e o CA 15-3, em comparação com pacientes portadores de colelitíase e com pacientes saudáveis. Shukla e colaboradores sugeriram que os marcadores são úteis para diferenciar carcinoma de vesícula biliar de colelitíase, e que essa associação, como de CA 242 e CA 125, aumenta a sensibilidade e a especificidade 87,5 e 85,7%, respectivamente, com acurácia diagnóstica mais alta quando da associação de CA 19-9 e CA 125 (80,65%). O marcador CA 19,9, também conhecido como antígeno de Lewis, possui sensibilidade variável para a localização do tumor; apresenta, no câncer da vesícula biliar, quando usado individualmente, de 60 a 79% de sensibilidade, e pode aumentar também quando em associação ao CEA. É um antígeno carboidrato de superfície celular, liberado pela célula cancerosa na corrente sanguínea, cujo valor de referência é 37U/mL. As doenças como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes podem elevar o valor de referência do CA 19,9, mas sem ultrapassar 120 U/mL. Atualmente, parece ser um dos marcadores mais sensíveis e específicos para o diagnóstico diferencial de câncer de pâncreas e de vesícula biliar, uma vez que apresenta sensibilidade de 79,4 e 79,2% de especificidade quando maior do que 20 U/mL. Sua maior aplicabilidade é para avaliar a resposta à quimioterapia, já que a utilização de métodos de imagem é limitada para esse fim. 5,25-30 ProACI_c7m1_4.indd 25 15/10/2010 15:36:51

26 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR As publicações sobre o tema têm demonstrado o estudo da expressão de oncogenes nos tecidos das peças cirúrgicas no câncer da vesícula biliar por meio de análise imuno-histoquímica e DNA microarray. Adenocarcinoma é o tipo histológico primário na maioria dos pacientes e está frequentemente associado a mutações no K-ras e no p53. No adenocarcinoma pode ser identificada, também, a hiperexpressão do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) que sugere, com isso, um auxílio ao tratamento quimioterápico com fármacos que inibam o EGFR 39 do oncogene maspin. Determinar sua influência na carcinogênese do câncer da vesícula biliar 40 e do Rad 50 e do Cyclin-E 41 auxiliará na melhor compreensão dos mecanismos biológicos que envolvem o câncer da vesícula biliar, o que facilitará, futuramente, o diagnóstico precoce e a ressecção curativa da doença. São necessários estudos prospectivos e controlados que incluam outros meios de detecção dos oncogenes em líquidos biológicos, como sangue e urina, além de uma de melhor compreensão dos processos biológicos que envolvem o câncer da vesícula biliar, como pré-requisito para o desenvolvimento de novas abordagens de prevenção e de tratamento. A introdução de novos e acessíveis procedimentos para a análise do DNA, de genes e de proteínas torna possível a realização de estudos capazes de identificar suas respectivas participações na biologia celular em condições teciduais normais e patológicas. 31-39 Diagnóstico por Imagem Em casos de suspeita de câncer da vesícula biliar, a US de abdome é a primeira escolha, devido ao baixo custo e à grande disponibilidade. A acurácia diagnóstica da US é superior a 80%, sobretudo para tumor em estádio avançado, mas sua limitação está relacionada à avaliação de linfonodos e, consequentemente, ao estadiamento da doença. Assim, a tomografia de abdome e a ressonância nuclear magnética (RNM) estão sendo mais realizadas para a caracterização de lesões potencialmente malignas e para a pesquisa de metástases. 40-45 A dificuldade em diagnosticar o câncer da vesícula biliar em estádio precoce pela US deve-se à falta de especificidade de suas características, como descrito por Hederström e colaboradores. Os autores concluíram que a incapacidade da US em diferenciar câncer da vesícula biliar de colecistite crônica (vesícula biliar contraída com cálculos) torna esse exame inespecífico para identificar malignidade. Bondestam e colaboradores observaram que a US pode sugerir o diagnóstico de câncer da vesícula biliar, mas processos inflamatórios podem simular ou mascarar sinais de malignidade. Wibbenmeyer e colaboradores sugeriram que sinais ultrassonográficos são comuns em pacientes com câncer da vesícula biliar comparados àqueles com doenças benignas deste órgão. A avaliação dos sinais ultrassonográficos pode ser útil em distinguir pacientes com câncer de vesícula biliar e pacientes com doenças benignas. Tal avaliação inclui cálculo único, massa intraluminal ou que invade a vesícula biliar e descontinuidade do foco ecogênico da mucosa. 40-45 A ecoendoscopia demonstra valor diagnóstico para avaliar a profundidade da lesão sobre as camadas da vesícula biliar (mucosa, muscular da mucosa e serosa) e para diagnóstico diferencial ProACI_c7m1_4.indd 26 15/10/2010 15:36:51

com lesões polipoides, o que a torna interessante para o estadiamento pré-operatório que determina a abordagem cirúrgica. 40-43 Fujita e colaboradores propuseram critérios ecoendoscópicos para o estadiamento do câncer da vesícula biliar pela revisão retrospectiva de 39 pacientes que foram submetidos à ecoendoscopia e à ressecção cirúrgica (Quadro 8). 46 Quadro 8 27 PROACI SEMCAD CLASSIFICAÇÃO ECOENDOSCÓPICA DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR Tipo Aspecto Superfície Camada hiperecoica externa A Peduncular Nodular Intacta B Protrusão de base larga ou parede espessada Irregular Intacta C Protrusão de base larga ou parede espessada Irregular Intacta D Protrusão de base larga ou parede espessada Irregular Rompida Após classificação das imagens, os tipos ecoendoscópicos foram correlacionados com a profundidade histológica de invasão desta maneira: 45-47 os tumores tipo A eram confinados à mucosa (ptis); os tumores tipo B variaram entre invasão de mucosa e subserosa (pt1-2); os tumores tipo C invadiam a serosa ou além (principalmente pt2); os tumores tipo D invadiam além da serosa (pt3-4). Para avaliar a acurácia dos critérios de estadiamento, Sadamoto e colaboradores analisaram, de forma retrospectiva, 41 pacientes com câncer da vesícula biliar ressecado cirurgicamente, os quais foram submetidos à ecoendoscopia pré-operatoriamente. A acurácia da ecoendoscopia nos tipos A para ptis, B para pt1, C para p T2 e D para pt3-4, foi de 100, 75,6, 85,3 e 92,75%, respectivamente. 47-51 A performance da ecoendoscopia parece ser similar à do multidetector (MDCT), o qual tem apresentado uma acurácia de 84% para determinar a extensão local do carcinoma de vesícula biliar, 54 similar à US abdominal de alta resolução (ultrassom high-resolution - USHR); conforme demonstrado por Jang e colaboradores, não houve diferença significante entre a acurácia diagnóstica da ecoendoscopia (55,5%) e o MDCT e o USHR (44,4 e 62,95%, respectivamente). Com a introdução da ecoendoscopia intervencionista (aspiração por agulha fina - FAN) para diagnóstico histológico, o papel da ecoendoscopia torna-se mais importante na avaliação e no manuseio do câncer da vesícula biliar. 47-52 A tomografia de abdome total avalia a extensão da doença ao fígado, porta hepatis, ou a estruturas adjacentes, além de linfoadenopatias, e é capaz de predizer quais pacientes podem se beneficiar do tratamento cirúrgico. 44,45,52 A ressonância magnética é útil nos casos de espessamento difuso da parede, para distinguir câncer de vesícula biliar de adenomiomatose e de colecistite crônica, além de fornecer informações detalhadas de envolvimento do tumor na árvore biliar. 47-50 ProACI_c7m1_4.indd 27 15/10/2010 15:36:51

28 CâNCER DA VESÍCULA BILIAR A CPER ou percutânea trans-hepática pode auxiliar no planejamento da abordagem cirúrgica, pois podem mostrar crescimento tumoral nos ductos intra-hepáticos ou no colédoco. O diagnóstico diferencial pela colangiografia inclui colangiocarcinoma, metástases, síndrome de Mirizzi e carcinoma de pâncreas. 48-50 O câncer da vesícula biliar apresenta três perfis de apresentação radiológica: 48-52 espessamento focal ou difuso e/ou irregularidade da parede da vesícula biliar; com ou sem colelitíase; massa polipoide originada da parede da vesícula biliar e projetando-se no seu lúmen (um quarto dos casos); massa que ocupa a vesícula biliar, que frequentemente invade o fígado, e que permanece imóvel com a mudança de decúbito. Mais comumente encontrada (cerca de 40-65% dos casos). O espessamento da parede é mais bem visualizado por US, que apresenta valor normal inferior a 3mm. O diagnóstico precoce é difícil, sobretudo nos estádios precoces, e pouco menos de um terço dos casos são identificados no período pré-operatório. 59 A vesícula biliar pode estar contraída, de tamanho normal ou distendida na US, e, usualmente, cálculos estão presentes. Dois fatores interferem no reconhecimento do achado ultrassonográfico como carcinoma. O carcinoma precoce pode ser identificado apenas como uma irregularidade da mucosa, ou espessamento mural e espessamento da parede da vesícula biliar. é um achado inespecífico, que pode ocorrer em colecistite aguda ou crônica, em hiperalimentação, em hipertensão porta, em adenomiomatose, em hipoalbuminemia, em hepatite, em falência renal, cardíaca ou hepática. 47,49-52 Dois aspectos ultrassonográficos importantes para poder se suspeitar de câncer da vesícula biliar são: cálculos fixos no fundo da vesícula biliar (que podem estar presos por crescimento tumoral); dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos, mesmo sem massa tumoral em loja vesicular. lembrar Um pequeno pólipo maligno pode ser indistinguível de um pólipo de colesterol, de adenoma, ou de cálculo aderido. A maioria dos pólipos benignos é menor do que 1cm. Assim, se há um pólipo maior e de base larga, e se há dúvida quanto à malignidade, a colecistectomia deve ser considerada. Os pólipos malignos podem ser confundidos com coágulo de sangue ou com lama biliar. A diferença é que os primeiros não são móveis com a mudança de decúbito. Na apresentação do câncer como massa que ocupa a vesícula biliar, a mais comum, a US evidencia uma massa complexa com líquido pericolecístico e regiões de necrose. A obstrução biliar e a massa no hilo hepático também podem ser identificadas. 43,50-52 Cálculos são vistos com frequência no câncer que ocupa a vesícula biliar, e a massa geralmente invade o parênquima hepático. Na TC, ainda pode ser evidenciada invasão hepática, ou do ligamento hepatoduodenal, lesões satélites, metástases hepáticas ou de linfonodos e dilatação da árvore biliar. 50-52 ProACI_c7m1_4.indd 28 15/10/2010 15:36:51