A Genética do Câncer

A Genética do Câncer

2 Câncer O câncer é considerado uma doença genética por ser desencadeado por uma série de alterações no DNA da célula Esporádico - alterações de origem somática resultantes da interação de fatores genéticos e ambientais Hereditário alterações de origem germinativas diretamente associadas à predisposição familial para o desenvolvimento de certos tumores

3 O que é Câncer? Conjunto de mais de 100 doenças Resulta de alterações estruturais e/ou funcionais em genes cuja função é controlar o crescimento normal e a diferenciação das células

4 Alterações no ciclo celular faz com que a célula se divida incontrolavelmente Slide 16 Slide 23

A proliferação descontrolada das células origina um tumor: Benigno Maligno 5

6 Classificação Tumores surgem a partir de vários tipos celulares Carcinomas: a partir de células epiteliais Responsável por 80% das mortes por câncer Ex: Carcinomas de mama, intestino, boca, estômago Sarcomas: a partir de células do tecido conjuntivo Ex: Osteossarcomas Gliomas: a partir de células do tecido nervoso Entre outros...

7 Genética e Câncer Início século 20 Boveri anomalias em núcleo de células cancerosas Outras evidências: Anomalias cromossômicas no câncer Carcinógenos podem ser mutágenos Transmissão do câncer em famílias (hereditário)

8 Anomalias cromossômicas Cromossomo Filadélfia Descoberto em 1960 Originado de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 A translocação ativa a proteína Bcr-Abl (por fusão dos genes bcr e abl) que acelera a divisão celular e inibe reparação do DNA. A proteína Bcr-Abl é a causa da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética

9 Anomalias cromossômicas Fonte: Weinberg (2008) Leucemia Mielóide Crônica

10 Carcinógenos Substância capaz de causar câncer em humanos ou animais. 2 mecanismos de ação: Genotóxicos causam mutações mutagênicos Ex: Aflatoxinas: produzidas naturalmente por fungos do amendoim Iniciadores do processo de câncer Não genotóxicos afetam algum ponto no ciclo celular que promove proliferação Normalmente promotores do processo de câncer

Carcinógenos 11

Fases da Carcinogênese 1) Iniciação 2) Promoção A célula sofre ação dos agentes cancerígenos iniciadores, que alteram a estrutura do DNA A célula alterada continua a sofrer ação de agentes que estimulam a sua multiplicação (agentes promotores) Agentes iniciadores Agentes promotores Fonte: Apresentação INCA

Fases da Carcinogênese 3) Progressão Estágio de progressão Multiplicação descontrolada das células alteradas Acúmulo de células neoplásicas Tumor Fonte: Apresentação INCA

14 Fases da Carcinogênese Importantes alterações genéticas no desenvolvimento do câncer

15 Genes importantes no desenvolvimento do câncer Proto-oncogenes Genes supressores de tumor Genes protetores (gatekeepers) Genes de manutenção (caretakers) Controlam a proliferação, morte celular e integridade genômica!

16 Proto-oncogenes Genomas de mamíferos e aves contêm um grupo de proto-oncogenes que regulam a proliferação e diferenciação normal das células. Protooncogene Mutação Oncogene Aumento da proliferação A ativação dos oncogenes celulares ocorre por mutações

17 Proto-oncogenes Ativação dos proto-oncogenes pode ser dividida: 1) Mutações que afetam a estrutura, incluindo mutações de ponto e translocações cromossomais Mutação de ponto resultando em troca de aminoácido Translocação cromossômica ocasionando junção gênica e proteína anormal

18 Oncogene ras ativado por mutação de ponto codifica para a oncoproteína Ras Sinal contínuo para proliferação celular Fonte: Weinberg (2008)

19 Proto-oncogenes 2) Mutações que causam expressão elevada e desregulada de proteínas A) Amplificação gênica Ex: Gene HER2 em câncer de mama B) Translocação cromossômica Ex: Gene c-myc no linfoma de Burkitt

20 Amplificação gênica do HER2 Aumento no número de cópias do gene e aumento da expressão da proteína Relacionado à baixa sobrevivência de pacientes com câncer de mama Amplificação gênica para o gene HER2. A) Negativo sinal vermelho HER2 equivalente ao sinal verde CEP17 B) Positivo número elevado de sinais vermelhos.

21 Translocação cromossômica e ativação de oncogenes Translocação entre cromossomos 8 e 14 Ocorre superexpressão do oncogene c-myc por estar localizado em uma região que controla a expressão de anticorpos (expressão constitutiva) Proteína Myc atua regulando a expressão de diversos genes envolvidos no controle da proliferação celular. Translocação gera linfoma de Burkitt Fonte: Weinberg (2008)

22 Genes supressores de tumor Reguladores negativos da proliferação celular Reduzem a probabilidade de um tumor clinicamente detectável aparecer em algum tecido Atuam por meio da indução da apoptose (morte celular programada); retardo do ciclo celular (suprimindo a proliferação) ou por reparos a danos ao DNA Gene Supressor de Tumor Perda da função Aumento da proliferação A perda da função só ocorre quando ambos os alelos são inativados (o primeiro alelo normalmente por mutação e o segundo por LOH)

23 Genes supressores de tumor Genes protetores (gatekeepers) regulam diretamente o ciclo celular Gene Rb1 proteína prb quando mutada permite a progressão descontrolada do ciclo celular Gene p53 proteína p53 quando mutada permite que o ciclo celular prossiga mesmo com o DNA contendo graves lesões Existem evidências que as rotas de sinalização do ciclo celular controladas por estas proteínas estejam desreguladas na grande maioria dos cânceres humanos

24 Genes supressores de tumor Genes de manutenção (caretakers) Atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade genômica Sozinhos não induzem a formação de neoplasia, mas facilitam a ocorrência de mutações nos genes protetores Exemplos de genes de manutenção: BRCA1 e BRCA2 (relacionados com câncer de mama hereditário)

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27 Propriedades celulares alteradas por mutações em genes importantes, que contribuem para a formação e crescimento de um tumor: Tumor maligno Fonte: (LODISH et al., 2005)

Fatores de risco 28

Cânceres mais comuns 29

30 Diagnósticos Diagnóstico precoce Biópsia para verificar o estadiamento da doença, além de outros exames complementares.

31 Diagnósticos O conhecimento das mudanças genéticas na células neoplásicas melhorou o diagnóstico do câncer e seu tratamento Para as leucemias, diagnósticos citogenéticos já são realizados há anos Marcadores genéticos Já foram descritos marcadores para vários tipos de câncer: mama, próstata, pulmão, ovário, cólon, entre outros. Podem determinar o risco do desenvolvimento de certos tipos de cânceres hereditários, além de serem úteis no diagnóstico e diferenciação da doença.

32 Diagnósticos Câncer de mama hereditário (5 a 10% dos casos) Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 O que tem sido feito: Sequenciamento completo do genes incluindo a região codificadora completa e regiões intrônicas adjacentes Análise dos 5 rearranjos já descritos em BRCA1 em determinadas populações de origem Européia Análise por PCR para detectar outros possíveis rearranjos

33 Diagnósticos Análise de expressão gênica Células tumorais que parecem iguais ao microscópio podem ter um comportamento clínico muito diferente, bem como resposta à terapia. Essas diferenças podem ser refletidas na expressão de conjuntos diferentes de genes, que podem ser analisadas usando microarranjos de cdna. A análise da expressão está se revelando promissora como um meio de subclassificar ou diferenciar tumores que podem guiar a escolha do tratamento e ajudar a determinar o prognóstico dos pacientes.

34 Análise da expressão gênica Microarranjos de DNA Observam a expressão de milhares de genes ao mesmo tempo Pela análise da expressão é possível: diferenciar e subclassificar tumores e encaminhar os pacientes ao tratamento adequado, identificar novos marcadores genéticos, identificar genes associados a resistência a quimioterápicos entre outras aplicações.

35 Tratamentos Convencionais: Cirurgia Quimioterapia Radioterapia Terapia oral Específicas: Terapia Alvo Ex: Gleevec para LMC, Herceptin no câncer de mama

36 Perspectivas Por ser um conjunto de doenças, cada uma delas afetando um tipo celular distinto em diferentes tecidos, pode-se dizer que não existirá um caminho único para a cura de todos os cânceres Com o passar do tempo o diagnóstico será realizado usando-se cada vez mais a bioinformática ao invés de exames clínicos, uma vez que várias centenas de neoplasias distintas estão sendo reconhecidas com as novas técnicas disponíveis Com o avanço no diagnóstico e terapias alvo, existirão cada vez mais diversas rotas baseadas nas particularidades de cada tipo de câncer, as quais irão resultar na diminuição da mortalidade pela utilização de tratamentos específicos