INPI (21) BR 102014023110-2 A2 (22) Data d Depósit: 18/09/2014 *BR102014023110A República Federativa d Brasil Ministéri d Desenvlviment, Indústria e d Cmérci Exterir Institut Nacinal da Prpriedade Industrial (43) Data da Publicaçã: 22/03/2016 (RPI 2359) (54) Títul: NOVAS 1, 4-DIHIDROPIRIDINAS E POLIHIDROQUINOLINAS GRAXAS DERIVADAS DE FONTES RENOVAVEIS (51) Int. Cl.: C07D 213/12 (52) CPC: C07D 213/12 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE-FURG, UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL - UFRGS (72) Inventr(es): MARCELO GONÇALVES MONTES D'OCA, DENNIS RUSSOWSKY, HERNAN DARIO FONTECHA TARAZONA, CAROLINE DA ROS MONTES D'OCA, SABRINA BRUM ROSA (57) Resum: NOVAS 1,4-DIHlDROPIRIDINAS E POLIHlDROQUINOLINAS GRAXAS DERIVADAS DE FONTES RENOVAVEIS. A presente invençã prevê a síntese nvas 1,4- dihidrpiridinas e plihidrquinlinas graxas e seus derivads visand aument da lipfilicidade das DHPs e PHQs através da inserçã de cadeias graxas de dze até vinte e dis carbns (C12-C22) ramificadas, cm diferentes grups funcinais (-OH, -C=O, -NR2, - NH2, -CN, -SH, -SR, send que R=alquil u aril) saturads, pliinsaturads e insaturads. A síntese crre através de uma reaçã multicmpnente (RMC) em bns rendiments cm um prcediment simples e diret, realizad, em uma única etapa envlvend a ciclcndensaçã de cmpsts 1,3- dicarbnílics graxs e seus derivads, aldeíds, fntes de amônia e dicetnas cíclicas na presença de catalisadres.
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1/9 FIGURAS ~ ~e O ~N~ Me Nitrendipina Nicardipina OH Me O Amldipina PHQ Figura 1 2 RX\ R2 RXnXR O HÀO Catalisadr R1 O + 11... R 2 O la - + R 1 N R ONH4 1 H A 111 IV a DHPs Graxas R= Cadeia graxa, C12-C22, saturada, pliinsaturada u insaturada R 1 = Grup alquil u aril R 2 = Grup armátic cntend O, S u N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns X= O u NH Figura 2
2/9 2 R1xi R2 R,xYrxR, O H~O Catalisad r R O + 11,... R 2 O lb + ONH4 R N H R IVb A 111 DHPs Graxas R= Cadeia graxa, C12-C22, saturada, pliinsaturada u insaturada R 1 = Grup alquil u aril R 2 = Grup armátic cntend O, S u N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns X= O u NH Figura 3 2 R1xi O R2 H~O Catalisad r Rx xr R O + 11,... R 2 O I c + ONH 4 R 1 N H R 1 IV c A 111 DHPs Graxas R e R 1 = Cadeia graxa, C12-C22, saturada, pliinsaturada u insaturada R 2 = Grup armátic cntend O, S u N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns X= O u NH Figura 4
3/9 la + OY'YO n(~)n R3 R3 VI -+ ONH4 A 111 Catalisadr V a DHPs Graxas R= Cadeia graxa, C12-C22, saturada, pliinsaturada u insaturada R 1 = Grup alquil u aril R 2 = Grup armátic cntend O, S u N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns R 3 = H, alquil u aril X= O u NH n=o, 1, 2 e 3 XR Figura 5 la + OY'YO n(~)n R3 R3 VI -+ ONH4 Catalisadr A 111 V a DHPs Graxas R= Cadeia graxa, C12-C22, saturada, pliinsaturada u insaturada R 1 = Grup alquil u aril R 2 = Grup armátic cntend O, S u N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns R 3 = H, alquil u aril X= O u NH n=o, 1, 2 e 3 Figura 6
4/9 2 11 R~OH 1) reduçã O O ácid grax _)l_jl O 0 )U OMe 2) transesterificaçã la OR lnci3, MeCN, g 4-24h c ROnO 5 Ph3 O I 1 I OR N H DHPs Graxas (IVa) R=~ '-/, OH \116 ~... {-Js 1 '-...,/- --"Mj 7.-...~~/ ~ \14...,.- \177 Figura 7 R)lOH 1) reduçã O O ácid grax )l_)l O ~ OMe la OR v J_ H Ph A-+ ONH 4 NHzS03H, MeCN 9 4-24h ' c OR 2) transesterificaçã R,~ ' 't1(. ' '-~/ OH PHQs Graxas (V a) \17 \'17 '... 1 - ~ 7 1-fs'-...,/--Yr 7 ~ 7 Figura 8
5/9 2 li ácid de O )l O R/'-.. OH Meldrum _. R AJl. H Ph ' )l 0- + OCH3 ---------N--H~ 4 :._ ácid grax lb NH2S03H, MeOH, 65c 24h '-~!_1jl_ 0/ R 6 N 2 H R R= 1.,{., '-/ OH DHPs Graxas (IVb) 14 \116, '-~/ \17 \17, ~ 5-7,~ 7 Figura 9 1 li ácid de R/'-.. Meldrum OH,.. ácid grax Figura 10
6/9 Dictadecil 4-fenil-1,4-dihidrpiridina-3,5-dicarbxilat Di-(Z)-ctadec-9-enil 4-fenil-1,4-dihidrpiridina-3,5-dicarbxilat Me Figura 11
7/9 ~ 0~~0 ~ VI VIl ~ VIII IX X XI Figura 12
8/9 DHPs Graxas IV Ar Ar XR XR1 N H R PHQs Graxas V Figura 13 R 1X~ R O Cmpsts 1,3-dicarbnilics I Figura 14
9/9 Acetat de amõni aldeíds armátics dimedna Ar= Grup armátic cntend O, Su N, fenil, naftil, u fenil e naftil cntend grups retiradres u dadres de elétrns Figura 15 O Ar O RY~XR R1 N R1 H O Ar O R,xtrxR, R N R H DHPs Graxas IV Ar O Ar O XR PHQs Graxas V Figura 16
1/1 RESUMO "NOVAS 1,4-DIIDDROPIRIDINAS E POLIIDDROQffiNOLINAS GRAXAS DERIVADAS DE FONTES RENO V A VEIS" A presente invençã prevê a síntese nvas 1,4-dihidrpiridinas e plihidrquinlinas graxas e seus derivads visand aument da lipfilicidade das DHPs e PHQs através da inserçã de cadeias graxas de dze até vinte e dis carbns (Cl2-C22) ramificadas, cm diferentes grups funcinais (-OH, -C=O, -NR 2, -NH 2, - CN, -SH, -SR, send que R=alquil u aril) saturads, pliinsaturads e insaturads. A síntese crre através de uma reaçã multicmpnente (RMC) em bns rendiments cm um prcediment simples e diret, realizad, em uma única etapa envlvend a ciclcndensaçã de cmpsts 1,3-dicarbnílics graxs e seus derivads, aldeíds, fntes de amônia e dicetnas cíclicas na presença de catalisadres.