Ministério da Educação UIVERSIDADE FEDERAL D PARAÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica Propriedades Estruturais e Ação dos Fármacos Introdução - Ação dos fármacos: interação entre a micro (fármaco) e biomacromolécula (sítio de ligação biológico) Fase farmacodinâmica. - De acordo com o tipo de interação entre o fármaco e a biofase, podemos dividi-los em dois grupos: 1 Fármacos estruturalmente inespecíficos: dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas (ex: coeficiente de partição óleo/água, pk a ) para promover o efeito biológico; 2 Fármacos estruturalmente específicos: seu efeito farmacológico se deve à interação específica com determinada biomacromolécula, denominada receptor ou biorreceptor; esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na biomacromolécula. Fármacos estruturalmente inespecíficos Ex: Anestésicos gerais Mecanismo de ação (mais aceito): envolve alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SC. Atuam por interações do tipo van der Waals. > lipossolubilidade, > potência Tabela 1: Correlação entre propriedades físico-químicas e a atividade biológica dos fármacos estruturalmente inespecíficos Anestésico geral Coeficiente de partição óleo:gás MAC 50 Br C F 3 C Cl alotano F F 2 C C CF 3 Isoflurano 224 90,8 0,7% de 1 atm 1,15% de 1 atm MAC 50 = Concentração alveolar mínima para provocar imobilidade em 50% dos pacientes 1
Figura 1: Influência da modificação estrutural no mecanismo de ação dos barbitúricos 3 C 2 C C(C 3 )C 2 C 2 C 3 3 C 2 C C(C 3 )C 2 C 2 C 3 Pentobarbital (estruturalmente específico: anticonvulsivante, interage com os receptores do GABA, aumentando a condutância de cloreto) S Tiopental (estruturalmente inespecífico: anestésico geral, maior lipossolubilidade que o pentobarbital, devido a substituição S) Fármacos estruturalmente específicos Modelo chave-fechadura: Biomacromolécula = Fechadura Sítio de ligação = Buraco da fechadura Micromoléculas = Chaves / Ligantes: 1 Chave original: agonista natural, endógeno, ou substrato natural de uma enzima. Leva à resposta biológica. 2 Chave modificada: semelhante à chave original. Agonista modificado, sintético ou natural, complementar ao sítio receptor. Leva à resposta biológica similar ao agonista natural. 3 Chave falsa: propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta. Antagonista, sintético ou natural. Se liga ao receptor mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado. Figura 2: Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-receptor a interação fármaco-receptor cabe também ressaltar duas etapas relevantes: a) a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a capacidade da micromolécula em complexar com o sítio de ação; 2
b) a atividade intrínseca resultante desta interação, isto é, a resposta biológica observada (agonista, agonista parcial ou antagonista). Pode ser expressa em termos de eficácia intrínseca (ε). Tabela 2: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores benzodiazepínicos 3 C 2 Et Cl Cl Cl diazepam 6 7 8 Substância Afinidade do ligante Atividade intrínseca do ligante Ensaio de binding, IC 50 (nm) 6 45 Agonista 7 7,2 Antagonista 8 0,1 Agonista IC 50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores. Agonistas Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno, interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno (ε = 1). Tabela 3: Exemplos de estruturas de agonistas de alguns receptores comuns Receptor Ligante endógeno Agonistas istamina 1 / 2 2 2 3 C 2 histamina C 3 2-metil-histamina 4-metil-histamina 2 2-(2-piridil)etilamina β-adrenérgico C 3 adrenalina isoprenalina C(C 3 ) 2 terbutalina C(C 3 ) 3 C(C 3 ) 3 C 2 pirbuterol 3
Tabela 4: Compostos usados em pesquisa de agonistas para o neurotransmissor acetilcolina (atividade expressa em termos da fração molar necessária para dar o mesmo grau de potência da acetilcolina) Estrutura Pressão sangüínea de gato Atividade Coração de rã C 3 CC 2 C 2 + (C 3 ) 3 (acetilcolina) 1 1 C 3 CC 2 C 2 + (C 3 ) 2 50 50 C 3 CC 2 C 2 2 + C 3 500 500 C 3 CC 2 C 2 3 + 2.000 40.000 C 3 CC 2 C 2 + (C 2 C 3 ) 3 2.000 10.000 C 3 CC 2 C 2 P + (C 3 ) 3 13 12 C 3 CC 2 C 2 S + (C 3 ) 2 50 96 Antagonistas Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno. Pode ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor. Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor (ε = 0). Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto mais alta a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para de obter a resposta máxima. Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto mais alta a concentração do antagonista não-competitico, mais baixa é a resposta máxima do agonista. Agonistas parciais a ausência do agonista endógeno, os agonistas parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém, em menor intensidade. a presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a ação do ligante endógeno. A ação máxima observada será aquela do agonista parcial sozinho. A maioria dos fármacos pertence a este grupo (0 ε 1). Agonista-antagonista Apresenta efeito agonista em um receptor e efeito antagonista em outro recpeptor da mesma classe (grupo de receptores). Ex: Receptores opióides µ, κ, δ; receptores 1, 2 e 3 da histamina. 4
Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor As principais forças envolvidas na interação fármaco-receptor são as forças eletrostáticas, de dispersão de London (van der Waals), hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e as ligações covalentes. grau de afinidade e a especificidade da interação vai depender destas interações. 1) Forças eletrostáticas Tipos: a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol Figura 3: Interações iônicas F 3 + fármaco ionizado solvatado + Rec C - receptor ionizado solvatado F 3 + - C interação iônica Rec + F = fármaco Rec = receptor Figura 4: Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo Arg 120 do sítio ativo da PGS, via interação iônica Figura 5: Interações íon-dipolo δ + δ R 1 R 2 + - R 3 R 1 C + R 2 R 2 R R 1 interações íon-dipolo - R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 interações dipolo-dipolo 5
Figura 6: Reconhecimento molecular da PG 2 (10) pelo resíduo Fe-eme do sítio ativo da tromboxana sintase, via interação íon-dipolo Figura 7: Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase 2) Forças de van der Waals (forças de dispersão de London) Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos momentâneos se aproximam, resultando em uma flutuação local transiente (10-6 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes. Pode ocorrer em ligações C- ou C-C de cadeias apolares. E = 0,5 a 1 kcal/mol. Figura 8: Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio 6
Figura 9: Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-carbono 3) Interações hidrofóbicas Interações apolares entre cadeias, promovendo a saída de água de solvatação entre estas. corre um ganho entrópico, levando a um sistema mais desorganizado durante a interação. E = 1 a 4 kcal/mol. Figura 10: Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a bolsa lipofílica de seu receptor 4) Transferência de carga I 2 E = 1-7 kcal/mol 7
5) Ligação de hidrogênio A mais importante interação não-covalente existente nos sistemas biológicos. corre entre heteroátomos eletronegativos (, ) e átomos de hidrogênio ligados a átomos ou grupos elétronretiradores (-, -, CF 2 -). E = ~ 5 kcal/mol. 6) Ligação covalente Tipo de interação pouco comum. Se deve à formação de ligações sigma entre o fármaco e o sítio de ligação. Ex: carbamatos e organofosforados (anticolinesterásicos), antitumorais, antibióticos β-lactâmicos. complexo fármaco-receptor são raramente desfeitos, levando à inibição enzimática irreversível ou inativação do receptor. E = 50 a 150 kcal/mol 8
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Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor volume do ligante, as distâncias interatômicas e arranjo espacial entre os grupos farmacofóricos são de fundamental importância nas interações entre a micromolécula e a biomacromolécula. A biomacromolécula apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio de ligação específico para um determinado ligante. 1) Configuração absoluta Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a maioria das macromoléculas receptoras e alvos terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das vezes, apresentam diferentes atividades biológicas. Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis, que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas, exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades biológicas). enantiômero terapêuticamente útil é conhecido como eutômero e o que apresenta menor afinidade, de distômero (IUPAC). Figura 16: orefedrina C 3 C 3 2 C C 2 C C 1S,2R-(+)-norefedrina 1R,2S-(-)-norefedrina (100 vezes mais ativa in vitro e in vivo como agonista α-adrenérgico) 10
Teoria do modelo dos 3 pontos: a interação entre fármaco e receptor, para ter atividade maior, deve acontecer em três pontos com o receptor. 11
Diferentes estereoisômeros também podem apresentar diferenças farmacocinéticas, como absorção, metabolismo e eliminação. Ex: 3 C C C 3 C C C (-)-norgestrel (absorção duas vezes mais rápida) (+)-norgestrel CC 2 Ph CC 2 Ph Cl Cl S-indacrinona T 1/2 = 2-5 h C 3 Cl Cl R-indacrinona T 1/2 = 10-12 h C 3 Tabela 4: Variações das atividades de estereoisômeros Primeiro estereoisômero Segundo estereoisômero Exemplo Ativo Ativo Atividade e potência do mesmo tipo Atividade do mesmo tipo, porém mais fraca s isômeros R- e S- do antimalárico cloroquina possuem atividades iguais isômero E do dietilestilbestrol, um estrogênio, tem somente 7% da atividade do isômero Z Ativo Atividade diferente A S-cetamina é um anestésico e a R- cetamina possui pouca ação anestésica, mas é um psicotrópico Ativo enhuma atividade A S-α-metildopa é um fármaco antihipertensivo, porém o isômero R- é inativo Ativo Ativo, porém com efeitos colaterais diferentes A talidomida, o isômero S-, é um sedativo e possui efeitos colaterais teratogênicos. isômero R- também é um sedativo, mas não tem atividade teratogênica 2) Configuração relativa Configuração relativa se refere à posição dos grupamentos farmacofóricos de um ligante cíclico ou olefínico (isomeria cis-trans ou E-Z). 12
Ex: estrogênios estradiol, hexestrol, trans-dietilestilbestrol (ativo) e cis-dietiestrilbestrol (inativo). C 3 Estradiol exestrol trans-dietilestilbestrol cis-dietilestilbestrol 13
3) Conformação A conformação se refere ao arranjo espacial das molélculas, variável, devido à rotação das ligações sigma. Confôrmeros: São estereoisômeros que se encontram em equilíbrio tão rápido que sob condições comuns, não podem ser isolados. Pode ser convertido de um para outro mediante rotação e deformação, mas não ruptura, de ligações. Figura 23: 4-Fenilpiperidina (petidina) conformação axial (interage com o receptor desta forma, a energeticamente desfavorável) conformação equatorial (energeticamente favorável) 14
4) Distâncias interatômicas Ex: antibacterianos sulfonamidas e PABA. Bibliografia BARREIR, E. J.; FRAGA, C. A. Química Medicinal, As bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed Editora, 2001. Cap. 1, p. 15-29. TMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. cap. 2, p. 23-28, cap. 8, p. 249-252. 15