Sessão 4 DIABETES TIPO 2 Insulinas Novas versus antigas Elizabete Geraldes egeraldes@gmail.com Endocrinologista Ex-Chefe de Serviço de Endocrinologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra Lisboa, 20 de Fevereiro de 2010 Actualizada em 2012
Agenda Uma visão histórica da Insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Vantagens e desvantagens dos análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro
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Insulinoterapia A insulina é o tratamento mais antigo e mais eficaz para controlar os níveis de glicose em pessoas com diabetes Controla qualquer grau de hiperglicemia: - na diabetes de tipo 1 (tratamento de substituição vital), - na diabetes tipo 2, em monoterapia ou combinada com anti diabéticos orais.
De Iletin aos análogos de insulina Iletin - 1923
Perspectiva histórica 1921 Anos 30-40 Banting e Best 1955 Frederick Sanger 1969 Dorothy Hodgkin 1923 Prémio Nobel de Medicina Descoberta da adição de protamina à molécula de insulina, prolonga o seu efeito.(1936) Insulina NPH 1950 A sequência de aminoácidos da insulina A estrutura cristalina da insulina 23 de janeiro de 1922 Leonard Thompson,14 anos de idade, tratado com insulina. 1958 P Nobel de Química 1964 P Nobel de Química
Perspectiva histórica Anos 60-70 Insulinas Monocomponentes (MC) Purificação 1973 Anos 80 Padronização da Insulina 40 U/ml 80 U/ml 100 U/ml insulina humana produzida por Engenharia Genética. Ins recombinantes humanas 1982 Biostator 1974
Análogos rápidos- Humalog insulina inalada Exubera Análogos rápidos - Novorapid Análogos lentos - Lantus Análogos rápidos - Apidra Análogos lentos - Detemir FDA (EUA) aprova Exubera Combinação de glicometro + bomba infusora comunicando sem fios Perspectiva histórica Anos 90 ANOS 2000 1996 1998 1999 2003 2004 2006 2008 Monitorização Contínua da Glicose
Análogo de insulina ultra-longa Perspectiva histórica ANOS 2000 Pâncreas artificial 2010 2011 2014? insulina degludec
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Insulinoterapia - insulinas convencionais Formulações de insulina convencionais não mimetizam a secreção endógena de insulina Não há clara separação entre insulina basal e prandial Análogos foram criados para colmatar as deficiências das insulinas convencionais Necessário imitar o melhor possível a secreção endógena, de insulina, no indivíduo não diabético.
Problemas das insulinas convencionais CGMS APM, 52 anos Hipoglicemias nocturnas Hiperglicemias pré-prandiais Hipoglicemias pós-prandiais LM, 42 anos Aumento de peso
Variabilidade na absorção - insulinas convencionais - Factor Local de injecção Efeito abdomen, braço, coxa Profundidade da injecção sc,im Dose de insulina Doses + elevadas têm duração de acção + prolongada Exercício Calor/massagem Exercitar os músculos aumenta a velocidade de absorção Aumenta a velocidade de absorção Suspenção Absorção irregular Perfil imprevisível
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Análogos de insulina. Análogos são insulinas humanas modificadas na estrutura molecular, de modo a alterar o perfil de acção. A alteração molecular modifica:. a velocidade com que é absorvida após a injecção. a rapidez com que actua. o tempo de duração. Existem análogos de acção rápida e análogos de acção lenta.
Análogos de insulina Acção rápida Lispro (Humalog ) Aspart (NovoRapid ) Glulisina (Apidra ) Acção longa Glargina (Lantus ) Detemir (Levemir ) Características farmacodinâmicas e farmacocinéticas mais estáveis e favoráveis
Análogos rápidos As moléculas de Insulina Humana em concentrações terapêuticas ligam-se fortemente sob a forma de DÍMEROS, HEXÂMEROS E COMPLEXOS MAIORES A taxa de absorção pelo plasma depende do peso molecular Análogos que não formem hexâmeros estáveis têm uma absorção rápida
Insulina Lispro (Humalog ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 O aminoácido prolina na posição B28 foi trocado com a lisina da posição B29 As moléculas são mais rapidamente absorvidas. 30 Prl 29 28 27 LIS 26 25 22 23 24
Insulina Aspart (NovoRapid ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 O aminoácido prolina na posição B28 foi substituído pelo ácido aspártico, o que reduz a tendência para se associar em hexâmeros e dímeros. A absorção mais rápida e > pico. Asp 30 Prl 29 28 27 26 25 22 23 24
Insulina Glulisina (Apidra ) O amino-ácido lisina substitui o ácido aspártico na posição B3 A glicina substitui a lisina na posição B29 Perfil semelhante à Lispro e Aspart
Características farmacodinâmicas Insulina e análogos Análogos Rápidos Lispro (Humalog ) Aspart (Novorapid ) Glulisina(Apidra ) Insulinas rápidas convencionais Actrapid Ishuman Rapid Humulin Regular Análogos rápidos Início (h) Pico acção(h) Duração efectiva (h) 1/4-1/2 1-1e1/4 3-4 1/2-1 2-3 3-6 Insulinas rápidas convencionais
Lispro (Humalog ) Análogos rápidos Aspart (NovoRapid ) Pico maior e mais rápido e menor duração de acção Acção mais previsível Glulisina (Apidra ) Lispro e Aspart e Glulisina têm características farmacocinéticas semelhantes
Análogos rápidos - vantagens Melhoram o perfil glicémico pós-prandial Diminuem o risco de hiperglicemia precoce ou hipoglicemia tardia. Atenuam o aumento de peso Têm maior flexibilidade Apresentam adesão mais elevada (hipoglicemias, horários) Summet et al. CMAJ 2009;180:385-97 Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67
Análogos da Insulina de mistura Lispro 25/50 (Humalog Mix ) Aspart 30 (Novo Mix )
Insulina Glargina (Lantus ) Gly 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Asp Substituição de Asparagina em A21 pela glicina e adição de 2 aminoácidos terminais. Precipita quando injectada, formando micro precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo. Arg Arg 32 31 30 29 28 27 26 25 22 23 24 Absorção lentificada e duração aumentada da acção da insulina.(24h)
Insulina Glargina (Lantus ) Substituição de Asparagina em A21 pela glicina e adição de 2 aminoácidos terminais. Precipita quando injectada, formando micro precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo. Absorção lentificada e duração aumentada da acção da insulina.(24h)
Insulina Glargina (Lantus ) vs NPH Ausência de diferença na A1C Menor risco de hipoglicemia nocturna Menor ganho de peso Dor no local da injecção
Insulina Detemir (Levemir ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Retirada à cadeia B o último aminoácido. Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29. Ligação reversível à albumina no tecido subcutâneo e na circulação prolongando a sua duração de acção. (14 21H) Ac. mirístico 29 28 30 Tre 27 26 25 22 23 24
Insulina Detemir (Levemir ) Retirada à cadeia B o último aminoácido. Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29. Ligação reversível à albumina no tecido subcutâneo e na circulação prolongando a sua duração de acção. (14 21H)
Insulina Detemir (Levemir ) vs NPH A1C sobreponível Menor risco de hipoglicemia (geral) e de hipoglicemia nocturna Perda de peso Menor variabilidade intra-individual Doses maiores para atingir o mesmo controlo glicémico
Características farmacodinâmicas dos análogos lentos de insulina Insulina e análogos Insulina de acção Intermédia convencional NPH Início (h) Pico Acção (h) Duração efectiva (h) 2-4 4-8 10-16 Duração (h) Longa Glargina Detemir 2-4 2-4 8-16 6-8 20 14 20-24 18 Pico mais discreto Acção mais sustentada, mais em plateau Curva mais semelhante à secreção basal endógena
Meta-análise: Ins. Glargina associa-se a menor risco de hipoglicémia nocturna (vs NPH) Meta-análise (5 estudos): 2641 DMT2 naives de insulina, que foram tratados com Insulina Glargina ou NPH, administrada ao fim da tarde (+ADO, em esquema posologico semelhante) O risco de hipoglicémia nocturna foi significativamente menor com Insulina Glargina versus NPH, evitando que uma em cada oito pessoas tratadas tivesse um episódio nocturno de hipoglicémia confirmado (auto-determinação da glucose sanguínea <3,9 mmol/l) Home PD, e colab. ADA 2009
Insulina Glargina: maior duração de acção Estudo aleatorizado, comparativo da Insulina Glargina com insulina Detemir em 24 indivíduos com DMT1, que nunca tinham sido previamente tratados com Insulina Glargina e Detemir Porcellati F, e colab. Diabetes Care 2007;30(10):2447 2452
Eficácia semelhante na HbA 1c: Insulina Glargina vs Detemir Meta-análise (24 ensaios clínicos) que avaliaram doentes com DMT2 que nunca tinham sido previamente tratados com insulina (naive) e que iniciaram uma das insulinas basais A alteração na HbA 1c e no peso foi semelhante nos dois grupos Dose de Detemir é sig. mais elevada para atingir mm A1C Dailey G, e colab. ADA 2009,
Insulina Glargina vs Detemir HbA 1c inicial =8,6% Para uma eficácia semelhante ( A1c) à da Ins. Glargina, a Ins.Detemir é administrado duas vezes por dia em mais de 50% dos diabéticos e a dose é mais elevada (77%) Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3):408 416
Alteração do peso (kg) Detemir na diabetes Tipo 2: aumento de peso semelhante ao registado com Insulina Glargina duas vezes por dia (A1C: 8.6 para 7.2 e 7.1 %) Detemir uma vez por dia *p<0.001; p<0.012 Detemir duas vezes por dia Detemir (globalidade) Insulina Glargina Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3), 408-16
Análogos de insulina versus insulina convencional Qualidade de vida Actividades de lazer Barreiras psicológicas Controlo da diabetes Controlo do peso Tratamento Dependência Qualidade do sono Pontuação total O tratamento com Insulina Glargina esteve associado a melhores resultados relatados pelos doentes que o tratamento com NPH Scholten T, e colab. Diabetologia 2008;51(Suppl 1):S406
Vantagens - Análogos lentos Menor risco de hipoglicemia (nocturna e severa) Melhoria do perfil no período interprandial Melhoria da glicemia do jejum Menor aumento de peso Maior adesão (sem horários rigídos; 80% só uma adiministração de glargina) Summet et al. CMAJ 2009;180:385-97 Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67
Desvantagens - Análogos de insulina Insulina Preço (3mL) Dor no local na injecção (glargina) Curta 3,6 Prurido/rash (+ glulisina) Poucos estudos em grávidas e crianças (< 6 a) e idosos Análogos Rápidos Humalog (Lispro) NovoRapid (Aspart) Glulisina (Apidra) 5,29 6,19 7,26 Preço $$$$$$ Intermédia 4,9 Análogos Lentos Lantus (Glargina) Levemir (Detemir) 10,65 11,77
Insulin Glargine Safety in Pregnancy: A transplacental transfer study CONCLUSIONS Insulin glargine, when used at therapeutic concentrations, is not likely to cross the placenta. Pollex EK et al. Diabetes Care 2010 ; 33 : 29-33.
Análogo de Insulina Ultra Lenta _Insulina Dugladec _
Insulina Dugladec Mantém a sequência de aminoácidos da insulina humana, excepto para a exclusão de ThrB30 e a adição de um diácido gordo de carbono-16 anexado ao LysB29 via ácido glutâmico. No local da injecção, a insulina degludec auto-associasse formando grandes multi-hexâmeros num depósito solúvel,com libertação continua e prologada, resultando uma longa duração de acção e sem picos. Permite esquemas de administração mais flexíveis e diminui o risco de hipoglicemia.
Insulina Dugladec Em 2012 foi proposta a sua aprovação à EMEA e FDA Está também proposta para aprovação a mistura de Insulina Dugladec/ insulina Aspart
The Lancet, Volume 377, Issue 9769, Pages 924-931, 12 March 2011
Agenda Uma visão histórica da insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro
Cancro e análogos de insulina Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Pocock SJ, Smeeth L Lancet. 2009;374:511-513. 15 de agosto de 2009 Insulina glargina e malignidade: um alarme injustificado
Cancro e análogos de insulina Setembro de 2009 Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009;52:1732-1744. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies--a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:1745-1754. Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52:1755-1765. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:1766-1777. Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A, et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2000;49:999-1005 estudos epidemiológicos no futuro.
Cancro e análogos de insulina Capacidade mitogénica - Acção mitogénica e anti-apoptótica favorecendo os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao crescimento de neoplasias - A insulina regula a biodisponibilidade de IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) através da modulação das concentrações de IGFBP. ( Insulin-like growth factor binding proteins ) - A insulina detemir tem menor acção mitogénica que a glargina por ter baixa afinidade para os receptores IGF-1. -Não se pode extrapolar o que se passa in vitro para in vivo - Não há dados actuais suficientes para se confimar ou negar - São necessários mais estudos
The Canadian Medical Association Journal Fevereiro de 2009
Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis From the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa, Ont. Foram incluídos 68 estudos controlados e randomizadoss na análise dos análogos rápidos de insulina e 49 na análise de análogos de longa ação de insulina. A maioria dos estudos foram de curta a média duração e de baixa qualidade. Em termos de hemoglobina A1c, encontramos diferenças mínimas entre análogos rápidos de insulina e insulina humana regular em adultos com diabetes tipo 1... resultados semelhantes nos diabéticos tipo 2 As diferenças entre análogos lentos de insulina e a protamina neutra Hagedorn, em termos de hemoglobina A1c foram marginais entre adultos com diabetes tipo 1 Os benefícios em termos de redução de hipoglicemia foram inconsistentes. Não havia dados suficientes para determinar se os análogos de insulina são melhores do que as insulinas convencionais na redução a longo prazo das complicações da diabetes e mortalidade. Sumeet Singh ; Chris Cameron R CMAJ February 17, 2009
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Análogos de insulina: Conclusões Eficácia semelhante na redução A1C Os objectivos do tratamento devem ir além da A1C e incluir: perfil glicémico mais estável, esquemas flexíveis, grau de satisfação, menos efeitos secundários Melhoram o perfil glicémico associando-se a melhoria da glicemia pósprandiais e do jejum com diminuição das hipoglicemias. Insulina prandial Insulina basal
Análogos de insulina: Conclusões Possibilitam esquemas de insulina mais flexíveis (insulinoterapia funcional) - Insulinoterapia basal/bolus - O doente adapta a insulina prandial em função da alimentação, actividade física, horário de trabalho, Têm menor variabilidade intrapessoal Há menor ganho de peso São necessários mais estudos para determinar o impacto dos análogos na redução das complicações crónicas e da mortalidade (curta duração dos estudos).
.em investigação Diabetes Spectrum March 20, 2009 22:92-106 Futuro perfusão endovenosa. por pâncreas artificial...?
Obrigada pela vossa atenção