Novas insulinas: qual a real vantagem?

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1 Uso racional de medicamentos: temas selecionados 8 Novas insulinas: qual a real vantagem? ISSN Vol. 2, Nº8 Brasília, julho de 2005 Lenita Wannmacher* Resumo Comparam-se as novas insulinas usadas em terapias basal e de bolus em diabetes melito e as pré-misturas que tentam simular a secreção fisiológica de insulina endógena, em termos de eficácia e segurança, à luz da fraca evidência externa contemporânea. Mesmo assim, o panorama a que se chega contrasta com as opiniões clínicas encontradas em múltiplas publicações não controladas. Introdução Desde a descoberta dos efeitos experimentais de extratos de pâncreas por Banting e Best e sua primeira aplicação clínica em Leonard Thompson, evitando-lhe a morte inexorável, a contínua investigação sobre as insulinas logrou inúmeros avanços que se iniciaram com sua purificação e cristalização, passando pela obtenção de preparados de origens suína e bovina, a criação de insulinas monocomponentes porcinas, o uso da tecnologia do DNA recombinante para produção de insulina humana, até chegar aos análogos das insulinas humanas (lispro, aspart, glulisina, glargina e detemir). Já existem insulinas chamadas de bifásicas, em que há pré-misturas, com variadas concentrações de insulina humana ou de análogos, de ação rápida e intermediária ou prolongada. Ainda estão em estudo as formas farmacêuticas de insulina que permitirão a administração por vias oral, bucal/sublingual, respiratória, transdérmica e outras. O uso de todas elas objetiva controlar níveis glicêmicos, mantendo valores de fração específica de hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) em faixa que permita retardar a progressão da doença; maximizar a qualidade de vida; prevenir emergências diabéticas; reduzir o risco de complicações micro e macrovasculares; e minimizar os efeitos adversos do tratamento, principalmente os episódios de hipoglicemia. Os ensaios clínicos têm como desfecho mais freqüente (por ser mais facilmente mensurado) o controle glicêmico. A classificação das insulinas por seu tempo de efeito é classicamente conhecida. Quadro I. Classificação das insulinas e suas indicações (Adaptação da referência 1) TIPO INÍCIO (minutos) PICO (horas) DURAÇÃO (horas) INDICAÇÕES De ação rápida Regular ou cristalina imediato (IV) *Ainda não aprovada para comercialização IV = via intravenosa 1, Lispro 25 0,5-1,5 2-5 Aspart 25 0,6-0, ,5 (IV) Glulisina 15 0,5-1,5 1-2,5 De ação intermediária Cetoacidose; gestação e trabalho de parto; situações emergenciais; em combinação com insulinas de ação intermediária ou prolongada; em bombas de infusão subcutânea; em tratamento tipo bolus antes das refeições NPH ou isófana Manutenção do controle glicêmico basal, Lenta em diabetes de tipos 1 e 2 Detemir* --- 1, De ação prolongada Ultralenta Manutenção do controle glicêmico com Protamina zíncica (IPZ) baixas concentrações ao longo do dia Glargina *Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo, RS. É consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro efetivo do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no período É autora de três livros de Farmacologia Clínica. Página 1: Novas insulinas: qual a real vantagem?

2 Os tempos nesse quadro são aproximações, pois há ampla variabilidade entre indivíduos e no mesmo indivíduo no que se refere aos picos de efeito, os quais podem variar até 50%. Tal variabilidade advém de diferentes velocidades de absorção subcutânea, especialmente com insulinas de ação intermediária e prolongada. Também está condicionada por variações de dieta e exercício. Em vista disso, Davis 1 comenta que chega a ser surprendente como a maioria dos pacientes consegue um bom controle de sua glicemia. Em atualizada revisão sistemática do Clinical Evidence 2, o benefício conferido às insulinas para tratamento de diabetes pode ser visto no quadro abaixo. Quadro II. Intervenções com insulinas em adolescentes e adultos com diabetes de tipos 1 e 2 Avaliação entre benefício e risco Insulina comparativamente a continuação de tratamento com antidiabético oral em diabéticos de tipo 2 com HbA 1c inadequadamente controlada (Diabetes tipo 2) Infusão contínua subcutânea de insulina comparada com múltiplas injeções subcutâneas diárias de insulina (Diabetes tipo 1) Benefício desconhecido* Insulina liberada por infusão subcutânea contínua (Diabetes tipo 2) Diferentes freqüências na administração de insulina em adolescentes (Diabetes tipo1) Provável ineficácia Insulina comparada com sufoniluréias como tratamento inicial (Diabetes tipo 2) * Ausência de revisões sistemáticas ou ensaios clínicos randomizados confiáveis para avaliação dos efeitos farmacológicos na condição citada. Indubitavelmente, a insulina é necessária em diabetes de tipo 1. Idealmente, a insulina exógena deveria mimetizar a secreção normal endógena que consiste em dois componentes: nível basal mais baixo, secretado entre refeições, durante a noite e em jejum; nível mais alto pós-prandial. Vários esquemas de administração tentam alcançar este perfil, empregando uma ou mais insulinas. A chamada terapia basal utiliza uma ou duas injeções diárias de insulinas de ação intermediária ou prolongada. A terapia de bolus constitui-se de múltiplas injeções diárias de insulinas de ação rápida, geralmente administradas junto às refeições. A terapia dita bifásica combina insulinas de diferentes durações em pré-misturas. O objetivo é manter o controle glicêmico, sem oscilações entre hiper e hipoglicemias. Desde que o UK Prospective Diabetes Study Group mostrou a associação da progressão de diabetes de tipo 2 à perda do controle glicêmico e o benefício de um controle intensivo em reduzir a incidência das complicações de longo prazo 3, mais pessoas passaram a usar insulina quando o tratamento oral se mostrava insuficiente, apesar de tal alternativa aumentar a freqüência de hipoglicemia e ganho de peso. Os estudos comparativos são pequenos, de curta duração e sem possibilidade de serem duplo-cegos. Neles, insulina como tratamento inicial não mostrou vantagem sobre tratamento oral. Nos diabéticos de tipo 2, os dados obtidos com a infusão subcutânea contínua de insulina são muito limitados para permitir a adoção da conduta na prática médica. 2 Na presente revisão, serão abordados apenas os estudos comparativos entre insulinas em diabetes melito tipos 1 e 2. Comparação entre insulinas de ação rápida Afora o uso em tratamento de cetoacidose diabética, situações emergênciais em diabéticos e diabetes em gestantes, insulinas de ação rápida têm sido preconizadas na chamada terapia de bolus (para controle da hiperglicemia prandial) em pacientes com diabetes de tipos 1 e 2 que obtêm pouco controle glicêmico somente com terapia basal e também em infusão subcutânea contínua. Para tanto, existem insulinas regular ou cristalina e os análogos mais novos: lispro, aspart e glulisina. As mudanças estruturais desses análogos condicionaram alterações farmacocinéticas como absorção subcutânea mais rápida, mais rápido aumento da insulina circulante, mais precoce início de resposta hipoglicêmica e menor duração de efeito. No entanto, sua resposta clínica é a mesma da administração de bolus com insulina cristalina humana, quando as injeções se fazem e 30 minutos antes das refeições, respectivamente 1. As vantagens apregoadas para lispro e aspart são: (1) redução de 20 a 30% de hipoglicemia noturna; e (2) modesta melhora (0,3% a 0,5%) nos níveis de hemoglobina A 1c. A glulisina tem as mesmas características das anteriores. Nos Estados Unidos, foi liberada pela FDA para uso em bombas de infusão subcutânea contínua. Tem sido apregoada a possibilidade de administrá-la junto das refeições ou até 20 minutos depois, ajustando a dose à quantidade e qualidade do alimento ingerido. Lispro Estudo aberto 4 radomizou 45 pacientes com diagnóstico recente de diabetes de tipo 1 para receber insulina lispro ou insulina regular, em injeções subcutâneas antes das refeições, e insulina NPH antes do jantar ou ao deitar. Os valores de glicemia após as refeições tenderam a ser mais baixos nos pacientes do grupo lispro, sem alcançar significância estatística. A HbA 1c não mostrou diferença entre os grupos durante todo o estudo (12 meses). A proporção de indivíduos que atingiu valores inferiores a 6% foi a mesma nos dois grupos (regular 73,9% versus lispro 68,0%). O número de episódios hipoglicêmicos tendeu a ser menor com lispro, mas não significativamente. A função das células beta e os anticorpos (incluindo IAAb) não foram significativamente diferentes em ambos os grupos. Assim, na terapia intensiva, lispro foi igualmente eficaz que insulina regular em melhorar o controle metabólico e em preservar a função de células beta do pâncreas em diabetes de tipo 1 inicial. Pesquisa com o mesmo objetivo e similar desenho experimental 5, porém realizada por 14 dias em 21 pacientes com diabetes de tipo 2 de início recente, comparou terapia intensiva com insulina NPH ao deitar e três injeções pré-prandiais de lispro (n=11) ou insulina regular (n=10). Lispro logrou maior melhora na função de células beta e maior supressão de glucagônio. Outro estudo aberto 6, de 5,5 meses de duração, randomizou 148 diabéticos de tipo 2 não-responsivos a sulfoniluréias para receber duas injeções diárias de insulina lispro (LP) ou insulina humana regular (HR) mais duas injeções diárias de insulina NPH, no desjejum e ao deitar. Ao final do estudo, LP determinou menores níveis glicêmicos pós-prandiais (P = 0,02). A HbA 1c comportou-se similarmente nos dois grupos. A hipoglicemia diurna foi similar, mas houve tendência a menor hipoglicemia noturna com LP(P = 0,057). A qualidade de vida mostrou melhora nos pacientes que receberam LP (P < 0.05) e piorou discretamente nos do grupo do grupo HR. Página 2: Novas insulinas: qual a real vantagem?

3 Aspart Estudo multicêntrico e multinacional 7 randomizou diabéticos de tipo 1 para, por 64 semanas, receber insulina aspart (n = 187) ou insulina regular (n = 181) às refeições, associadas à suplementação diferenciada com insulina NPH. Em duas avaliações (12 e 64 semanas), não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos. Os valores de glicose pós-prandial foram menores com insulina aspart (P = 0,0015). Não houve diferença nas taxas de hipoglicemia leve ou severa. Em 64 semanas de tratamento, a satisfação foi maior no grupo da insulina aspart (P = 0,004), porém a qualidade de vida não foi diferente. A intensificação na administração de NPH no grupo que recebeu aspart não produziu diferente resposta. Em estudo cruzado 8, duplo-cego, com seqüência randomizada em dois períodos de 16 semanas, insulina aspart e insulina humana cristalina foram administradas 0-5 minutos antes das refeições como parte de terapia insulínica intensiva a 155 pacientes com diabetes de tipo 1. Em ambos os grupos, insulina NPH foi administrada uma ou duas vezes ao dia. Houve período de washout de quatro semanas. A hemoglobina glicosilada permaneceu constante, levemente abaixo de 7,7% com ambos os tratamentos. Os episódios de hipoglicemia noturna tiveram menor proporção com insulina aspart (0,067 versus 0,225 eventos/mês; P = 0,001). A taxa total de hipoglicemias maiores não diferiu entre os grupos (RR: 0,72; IC95% 0,47-1,09; P = 0,12). Já os eventos menores foram significativamente reduzidos em 7% com insulina aspart (P = 0,048). Estudo cruzado, randomizado e duplo-cego 9 comparou os efeitos de insulina aspart injetada imediatamente antes com insulina regular humana injetada 30 minutos antes de uma refeição com a dieta mediterrânea em 37 pacientes com diabetes de tipo 2. A glicemia e as concentrações de insulina foram medidas por 240 minutos após cada refeição. A glicemia pós-prandial máxima foi similar em ambos os tratamentos. A concentração sérica máxima de insulina foi maior com aspart comparativamente a insulina regular (P=0,023), bem como atingida mais rapidamente (27 minutos de diferença). Glulisina Este análogo da insulina humana, de ação rápida, foi desenvolvido como mais uma alternativa para a terapia de bolus em diabetes. Em estudo aberto e em paralelo 10 de 26 semanas que comparou eficácia e segurança de glulisina com as de lispro em 672 adultos com diabetes tipo 1, ocorreu similar redução na HbA 1c média dos dois grupos. A dose de insulina na terapia basal pouco se modificou com a administração de glulisina, mas aumentou no grupo da insulina lispro (0,12 UI vs. 1,82 UI; P = 0,0001). A dose total diária de insulina diminuiu com glulisina e aumentou com lispro (-0,86 UI vs. 1,01 UI; P = 0,0123). A relevância clínica dessa diferença não foi estabelecida. Os episódios de hipoglicemia sintomática (total, noturna e severa) não diferiram entre os grupos. Os autores do estudo concluem que os dois análogos de insulina são equivalentes. Um ensaio clínico aberto, randomizado e em paralelo 11 comparou eficácia e segurança de glulisina com insulina humana regular, injetadas duas vezes ao dia em combinação com NPH em 876 pacientes com diabetes de tipo 2 relativamente bem controlados com antidiabéticos orais por 26 semanas. Houve discreta diminuição de HbA 1c no grupo da glulisina (P = 0,0029), bem como menores níveis de glicemia pós-prandial (P < 0.05). A hipoglicemia sintomática e o ganho de peso foram similares nos dois grupos. Logo, o benefício de glulisina no controle glicêmico foi pequeno em comparação a insulina regular em pacientes já relativamente bem controlados com insulina sozinha ou insulina mais antidiabéticos orais. A relevância clínica da diferença permanece não estabelecida. Insulina inalatória Insulina humana sob forma de pó foi comparada à insulina lispro por via subcutânea, ambas em variadas doses administradas a 20 indivíduos sadios. O rápido início de efeito foi similar entre as duas insulinas, mas o efeito foi mais prolongado com insulina por via respiratória (t 50% = 412 vs. 236 minutos; P < 0,001). Houve boa tolerabilidade a ambas 12. Em estudo similar 13, insulina inalada foi comparada a insulina regular, além da lispro subcutânea. As três administrações evidenciaram diferenças farmacocinéticas (insulina inalada teve o mais rápido início de efeito e a duração foi maior que a da lispro e similar a da regular), mas o efeito glicodinâmico e a tolerabilidade foram comparáveis entre elas. Preconiza-se seu uso como alternativa para suplementação pré-prandial. Pacientes com diabetes de tipo 1 em uso de terapia basal com NPH foram randomizados para receber terapia de bolus com insulina inalada (n = 163) ou insulina regular subcutânea (n = 165) por seis meses. A hemoglobina glicosilada média, o atingimento de A1C <7% e a redução de glicose pós-prandial foram similares entre os grupos. A glicemia em jejum reduziu mais no grupo com insulina inalada. Esta se associou a menor taxa de hipoglicemia total (9,3 (inalada) versus 9,9 (subcutânea) episódios/paciente/mês), mas os episódios ocorridos foram mais graves (6,5 versus 3,3 episódios/100 pacientes/meses; RR = 2,00 [IC: 1,28-3,12]). Não ocorreram efeitos adversos respiratórios durante o tratamento com insulina inalada 14. Outro estudo 15, também realizado em pacientes com diabetes de tipo 1, confirmou os resultados de comparável controle glicêmico medido pelos níveis de HbA 1c entre insulina inalada e insulina regular associadas à terapia basal com insulinas ultralenta e NPH, respectivamente. Tosse de leve a moderada foi mais freqüente no grupo de insulina inalada (27% vs. 5%), mas diminuiu com a continuidade do tratamento. A hipoglicemia foi marginalmente menor com insulina inalada. A satisfação dos pacientes foi maior no grupo de insulina inalada do que no de insulina convencional. Ensaio clínico randomizado 16 alocou diabéticos de tipo 2 a dois regimes: insulina inalada + injeção única de insulina ultralenta ao deitar (n = 149) e insulina regular em ao menos duas injeções diárias + insulina NPH (n = 150). A redução de HbA 1c foi similar nos dois grupos. Os episódios de hipoglicemia foram discretamente menores no grupo de insulina inalada (1,4 eventos/indivíduo/mês) versus insulina subcutânea (1,6 eventos/indivíduo/mês), sem diferença nos eventos severos. Outros efeitos adversos foram similares, à exceção de tosse maior no grupo de insulina inalada. A satisfação foi maior no grupo de insulina inalada. Comparação entre insulinas de ação intermediária A insulina detemir foi desenvolvida para ser usada na terapia basal em diabetes por ter duração de efeito similar à de insulina NPH 17. Ensaio clínico 18 de seis meses de duração randomizou 448 diabéticos de tipo 1 para receber detemir ou NPH mais aspart às refeições. O controle glicêmico foi similar entre os grupos Página 3: Novas insulinas: qual a real vantagem?

4 (HbA 1c e glicemia em jejum), mas houve menor variabilidade no automonitoramento da glicemia em jejum em cada paciente sob tratamento com detemir em relação à NPH (P<0,001). O risco de hipoglicemia foi 22% menor com detemir em relação à NPH (P < 0,05) e de hipoglicemia noturna foi 34% menor (P < 0,005), mas o risco total não diferiu significativamente. O ganho de peso foi menor com detemir ao final do estudo (P < 0,001)., a combinação de insulina detemir com insulina aspart em regime de bolus mostrou perfil mais estável do que a combinação de NPH com insulina regular humana dada antes das refeições. Também houve diminuição de risco de hipoglicemia noturna em comparação com NPH. 19 Insulina isófana (NPH) é a primeira escolha dentre as insulinas para ser usada em combinação com antidiabéticos orais em diabetes de tipo Insulina detemir é um análogo que determinou menor variabilidade no controle glicêmico do que insulinas NPH e glargina, como demonstraram estudos de duração até seis meses, realizados em pacientes com diabetes de tipo Detemir foi comparada a NPH, estando ambas associadas à aspart em terapia de bolus, em 505 diabéticos de tipo 2 por 26 semanas. Os níveis de HbA 1c foram comparáveis ao fim do estudo (detemir, 7,6% versus NPH, 7,5%), bem como as concentrações de glicose em jejum (P = 0,66). Com detemir, a variação da glicemia em jejum foi menor em cada indivíduo (P = 0,021) e o ganho de peso se reduziu (detemir, 1,0 kg versus NPH, 1,8 kg; P = 0,017). A freqüência de efeitos adversos e o risco de hipoglicemia foram comparáveis nos dois grupos de tratamento. 21 Comparação entre insulinas de ação prolongada Glargina é análogo de absorção lenta e previsível, com duração de 24 horas, o que permite injeção única ao dia. Apresenta menor potencial para hipoglicemias. Em 2003, um comitê de especialistas da Canadian Diabetes Association (CDA) recomendou que essa insulina devesse ser considerada para tratamento de diabéticos de tipo 1 com problemas de controle da glicemia em jejum ou para reduzir hipoglicemia noturna e que em diabéticos de tipo 2 que necessitassem adicionar insulina aos antidiabéticos orais, insulina glargina devesse ser preferida à NPH para reduzir hipoglicemia durante a noite e ganho de peso 22. Ao contrário, em 2005, consultores do Common Drug Review (CDR), órgão canadense que avalia formulários estaduais, não incluiu tal fármaco nas listas 23. Ambos os grupos de especialistas avaliaram praticamente as mesmas evidências (cerca de 20 ensaios randomizados e controlados). O editorial do Canadian Medical Association Journal 24 alerta para os vieses que impregnam os chamados consensos das sociedades de especialistas. Em resposta, membros do CDA afirmam que as diretrizes são baseadas em recomendações de grau B, provenientes de evidências de nível 2. A Prescrire International 20 alerta que, na ausência de suficiente tempo para fazer adequado seguimento, os efeitos adversos de longo prazo são ainda desconhecidos. Em ensaio clínico multicêntrico, randomizado e mono-cego 25, 125 diabéticos de tipo 1 foram alocados para receber insulina lispro préprandial e glargina ou NPH na hora de dormir, durante 30 semanas. No período pré-investigação, a HbA 1c era significativamente mais baixa no grupo que recebeu glargina. No final do estudo, a HbA 1c média foi 8,3% (glargina) versus 9,1% (NPH). Houve número total similar de episódios de hipoglicemia entre os grupos, mas hipoglicemia noturna foi menos comum no grupo da glargina. Outro ensaio aberto 26 com duração de 28 semanas também comparou insulina glargina (uma vez, antes de deitar) com NPH (uma vez ao deitar ou duas vezes ao dia, pela manhã e ao deitar) para tratamento de 585 adultos com diabetes tipo 1. Os pacientes de ambos os grupos continuaram usando insulina humana antes das refeições. Não houve diferença de eficácia entre as duas insulinas. Também não houve diferença significativa no número de relatos de hipoglicemia, incluindo a noturna e a grave. Um ensaio clínico cruzado, randomizado e parcialmente cego 27 comparou glargina com insulina ultralenta em 22 diabéticos de tipo 1 por quatro meses. Insulina aspart foi usada previamente às refeições. Glargina modestamente determinou redução da HbA 1c média (Diferença: 0,2 ± 0,08, P = 0,026) em relação à insulina ultralenta, menor variabilidade noturna e diurna da glicose plasmática (P = 0,04) e menos hipoglicemia (P = 0,05). No entanto, o monitoramento subcutâneo contínuo da concentração de glicose não diferiu, bem como o risco de hipoglicemia grave. O estudo teve o suporte do laboratório produtor. Metanálise 28 de quatro ensaios clínicos abertos, randomizados e em paralelo comparou insulina glargina administrada antes de dormir a NPH administrada uma a duas vezes ao dia em diabéticos de tipo 2. A proporção de pacientes que atingiu níveis de HbA 1c 7,0% foi similar entre os grupos (30,8% para glargina e 32,1% para insulina NPH). Glargina determinou redução significativa no risco de hipoglicemia em comparação a NPH, tanto em episódios sintomáticos quanto em noturnos. O risco de hipoglicemia grave e de hipoglicemia noturna grave também foi reduzido por insulina glargina. A diminuição de hipoglicemia noturna é previsível, já que o horário em que glargina foi administrada propicia, por suas características farmacocinéticas (ver quadro acima), ação que se instala horas após, com pico mais tardio ainda. Não houve diferenças significativas em relação à incidência de morte, coma e hospitalizações. A metanálise foi patrocinada pelo laboratório produtor. Comparação entre pré-misturas de insulinas (insulinas bifásicas) Esses preparados foram desenvolvidos para mimetizar a secreção fisiológica de insulina endógena, segundo as necessidades basal e pós-prandial, sem precisar administrar múltiplas injeções diárias. Com tal finalidade, primeiramente utilizou-se a formulação de insulina humana de ações intermediária e rápida em proporções 70/30. Depois surgiram insulina lispro 75/25 (75% insulina lispro protamina e 25% insulina lispro) e insulina aspart bifásica 70/30 (70% insulina aspart protamina e 30% insulina aspart). Também com elas ocorreram alterações farmacocinéticas teoricamente benéficas. No entanto, controle glicêmico de longo-prazo (avaliado por níveis de hemoglobina glicosilada) e incidência de episódios de hipoglicemia foram comparáveis entre pré-misturas de análogos de insulina e de insulina humana 70/30 na maioria dos estudos. Efeitos adversos de cada regime foram inconsistentemente relatados. 29 Em adultos com diabetes de tipos 1 e 2, compararam-se a eficácia e a segurança de duas pré-misturas: insulina aspart 30% e aspart-protamina 70% versus insulina humana de ação rápida 30% e insulina humana intermediária70%, duas vezes ao dia, por 12 semanas. Ambas as preparações foram similarmente eficazes quanto à medida de HbA 1c. Os níveis da glicemia nas três refeições e ao deitar foram significativamente menores com a insulina aspart bifásica (P < 0,02). O número de episódios hipoglicêmicos maiores com insulina aspart bifásica Página 4: Novas insulinas: qual a real vantagem?

5 correspondeu à metade dos verificados com o outro tratamento, mas o risco total de hipoglicemia não diferiu significativamente entre os tratamentos. 30 Em um estudo 31 desenhado para estimar desfechos de longo prazo (expectativa de vida, qualidade ajustada pela expectativa de vida, incidência cumulativa de complicações) e custos médicos diretos por meio do CORE Diabetes Model, insulina bifásica aspart 30/70 associou-se a melhores desfechos do que insulina glargina em pacientes com diabetes tipo 2 não controlado eficazmente com antidiabéticos orais. O custo projetado pelo total de vida esperada foi 1319 libras maior com insulina aspart bifásica versus glargina, o que representou um incremento da razão de custo-efetividade de 6951 libras por QALY ganha no Reino Unido. O artigo foi patrocinado pelo produtor de insulina aspart bifásica. Uma revisão sistemática 32 que compara pré-misturas de insulina humana com pré-misturas de análogos de insulina concluiu que, apesar das vantagens farmacocinéticas das últimas, diferenças consistentes entre elas referentemente a controle glicêmico e redução na incidência de hipoglicemia não foram encontradas na maioria dos pequenos ensaios clínicos. Apesar de aumentado risco de hipoglicemia leve, os pacientes que usam prémisturas de análogos duas vezes ao dia têm mais probabilidade de atingir níveis-alvo de HbA 1c do que os que empregam somente insulina glargina uma vez ao dia. Mais estudos são necessários para ajuizar se tais vantagens melhoram o atendimento dos pacientes na prática clínica. Em 371 diabéticos de tipo 2 inadequadamente controlados por antidiabéticos orais (ADOs), insulina glargina adicionada aos medicamentos prévios foi comparada à substituição dos ADOs por pré-mistura de 30% de insulina humana regular/70% insulina humana NPH (70/30) duas vezes ao dia por 24 semanas. O primeiro esquema suplantou o segundo em termos de diminuição média da HbA 1c (-1,64% versus -1,31%; P = 0,0003), maior atingimento de HbA 1c 7,0% e menor proporção de hipoglicemia noturna (28,6% versus 45,5%, P = 0,0013) e de episódios confirmados de hipoglicemia (média de 4,07 versus 9,87/paciente-ano; P < 0,0001) 33. Conclusão A análise da literatura disponível mostra em geral que os estudos comparativos entre insulinas têm primordialmente desfechos substitutos (hemoglobina glicosilada, peso corporal e freqüência de hipoglicemia) em vez de primordiais, pouco tempo de seguimento e pequeno número de pacientes. Alguns têm desenhos experimentais discutíveis. Muitos deles são patrocinados pelos produtores farmacêuticos ou escritos por pessoas com conflitos de interesse. Logo, a evidência é fraca para a definição de eficácia. As novas insulinas não se associam a efeitos adversos de monta, porém não há tempo suficiente de uso para detectar riscos de longo prazo. Ainda está para ser confirmada a real relevância clínica dos análogos de insulinas em relação aos tratamentos insulínicos convencionais. Evidências contemporâneas sobre análogos de insulinas e insulina humana inalada Análogos de insulina de curta ação em relação à insulina regular Modificações farmacocinéticas que condicionam momento de administração diferente junto às refeições. Similar redução de hemoglobina glicosilada na maioria dos estudos comparativos Redução discretamente maior de níveis de glicose pós-prandial variável entre os estudos Comparável redução na taxa total de hipoglicemia na maioria dos estudos comparativos Redução maior de hipoglicemia noturna e severa variável entre os estudos Outros efeitos adversos similares, à exceção de tosse temporária com insulina inalada Grau de satisfação maior com relação ao esquema convencional, porém sem alteração da qualidade de vida Desconhecidos benefícios de longo prazo em relação à eficácia e segurança em diabéticos de tipos 1 e 2 Análogo de insulina de ação intermediária em relação à insulina NPH Controle glicêmico similar (HbA 1c e glicemia em jejum) Menor variabilidade da glicemia em jejum em cada paciente Similar risco total de hipoglicemia Menor hipoglicemia noturna Menor ganho de peso Efeitos adversos similares Análogo de insulina de ação prolongada em relação às insulinas NPH e ultralenta Eficácia similar medida por HbA 1c e glicemia em jejum Comparável número total de episódios de hipoglicemia sintomática Redução de hipoglicemia noturna variável entre os estudos Boa tolerabilidade, mas efeitos adversos de longo prazo ainda desconhecidos Comparável resultado quanto à qualidade de vida em estudos com diabéticos de tipo 2 Insulinas pré-misturas (ação rápida e ação prolongada) Equivalência em relação a controle glicêmico de longo-prazo (HbA 1c ) Equivalência em relação à hipoglicemia Boa tolerabilidade Página 5: Novas insulinas: qual a real vantagem?

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Endereço: OPAS/OMS, SEN lote 19, Brasília DF, CEP Site: [email protected] Coordenadora da Unidade Técnica de Medicamentos e Tecnologias: Nelly Marin Jaramillo OPAS/OMS Diretor do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos: Dirceu Brás Aparecido Barbano Ministério da Saúde Coordenação da publicação: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher. Revisão de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de Comunicação: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalização: Centro de Documentação (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramação: Grifo Design Ltda. Conselho Editorial: Cláudia Osório de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo Picon (UFRGS), Paulo Sérgio Dourado Arrais (UFC), Rogério Hoefler (CEBRIM). Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados é uma publicação da Unidade Técnica de Medicamentos e Tecnologias da Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde Representação do Brasil e do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. Ministério da Saúde ISSN Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Representa a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas. Página 6: Novas insulinas: qual a real vantagem?