TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELITUS - ADO

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELITUS - ADO Dra Luciana Marques de Araujo I Simpósio Científico do Centro de Ciências Médicas

Por Que Tratar? Primeira causa de cegueira adquirida do mundo Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo Primeira causa de amputação nãotraumática Diminuição da expectativa de vida de aproximadamente 10 anos Mortalidade 3 vezes maior que a população geral

UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY O controle intensificado do DM reduz complicações crônicas e mortalidade? Estudo clínico randomizado, controlado, multicêntrico, com diferentes modalidades de tratamento do DM tipo 2 Esquema Convencional X Intensivo - Alvo: glicemia em jejum 108 mg/dl - Desfechos: complicações macro e microvasculares e morte - 3.867 pacientes acompanhados por 10 anos - HbA1c: 7,9% 7,0% UKPDS Group. Lancet 1998

Porcentagem de diminuição Redução de Complicações Através de Bom Controle Glicêmico 0 Controle Intensivo no UKPDS 12% 16% 21% 24% 25% Risco de evento final relacionado ao diabetes Risco de infarto do miocárdio Risco de Retinopatia em 12 anos * Risco de amputação Catarata * Risco de evento final Microvascular * 50 * Diminuição com significância estatística UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

Média A1c (%) DM2 é uma Doença Progressiva UKPDS 9 Tratamento Convencional (n = 1138) Tratamento Intensivo (n = 2729) 8 7 ADA Alvo 6 0 0 3 6 9 12 15 Tempo (anos) Lancet 1998;352:837 53.

UKPDS 10 Anos Follow Up N Engl J Med 2008;359:1577-89

Risco Relativo (%) Relação Entre HbA 1C e o Risco de Complicações Microvasculares Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA 1C (%) Retinopatia Nefropatia Neuropatia Microalbuminúria Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.

STENO-2 STUDY 160 pacientes com DM2 + microalbuminuria Tratamento convencional x intensivo (glicêmico, pressórico e lipídico) Acompanhamento de 8 anos 80 Tratamento Convencional Microvascular Macrovascular n=160 80 4 Yrs 8 Yrs Tratamento Intensivo P. Gaede, P. Verdel, N. Larsen, et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393

STENO-2: Após 8 anos Convencional Intensivo HbA 1C (%) 9.0 7.9 PA Sistólica (mmhg) 146 131 PA Diastólic (mmhg) 78 73 Total col (mm) 217 159 LDL col (mm) 128 81 Triglicérides (mm) 265 151

Steno-2: Complicações Microvasculares Nephropathy Relative Risk 0.39 Retinopathy 0.42 Auton Neuropathy 0.37 Periph Neuropathy 1.09 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 In favour of intensive In favour of conventional

Probability for primary endpoint (P=0,007) Steno-2: Endpoints Cardiovasculares 0.6 65 eventos em 35 conventional patients (44%) 33 eventos em 19 intensive patients (24%) 0.5 Convencional 0.4 0.3 0.2 Intensivo 0.1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months of follow-up

Steno-2: 5 Anos de Follow Up N Engl J Med 2008;358:580-91

Steno-2: 5 Anos de Follow Up N Engl J Med 2008;358:580-91

Steno-2: 5 Anos de Follow Up N Engl J Med 2008;358:580-91

ACCORD > 10.000 pacientes com início em 2001 Interrompido -17 meses antes da data de término planejada excesso de mortalidade no grupo de tratamento intensivo Características dos pacientes: alto risco cardiovascular DM de longa duração controle glicêmico ruim inicio do estudo Objetivo: diminuir agressivamente a HbA1c de 8,1% para 6,7% em apenas 4 meses de tratamento

A1C (%) ACCORD: Efeito sobre HbA1c 9.0 8.5 8.0 Terapia Convencional 7.5 7.0 6.5 6.0 0 Terapia Intensiva 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (anos) N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

Pacientes com Eventos (%) 25 ACCORD: Efeito sobre a mortalidade 20 15 10 HR 1.22 (1.01-1.46) P = 0.04 Terapia Intensiva 5 Terapia Convencional 0 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (anos) N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

ADVANCE Os pacientes foram similares aos do ACCORD, exceto que o controle glicêmico deles era melhor no inicio do estudo. Objetivo : HbA1c no grupo intensivo inicialmente reduzida de 7,2% para 6,5% e após 3 anos e para 6,4%, no final do estudo Grupo tratamento padrão HbA1c 7%

Média A1C (%) ADVANCE: Efeito sobre HbA1c 10.0 9.0 8.0 Tratamento Padrão 7.0 P < 0.001 6.0 Tratamento Intensivo 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Tempo (meses) N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

AVC, IAM, Morte DCV ADVANCE: Efeito Macrovascular 25 20 15 10 5 HR 0.94 (0.84-1.06) P = 0.32 Tratamento Convencional Tratamento Intensivo 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (months) N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

Incidência Cumulativa( (%) 25 ADVANCE Efeito Microvascular 20 15 10 HR 0.86 (0.77-0.97) P = 0.01 Tratamento Padrão 5 Tratamento Intensivo 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (meses) N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

Cumulative incidence (%) ADVANCE Efeito sobre a mortalidade 25 20 15 HR 0.93 (0.83-1.06) P = 0.28 Standard control 10 5 Intensive control 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (months) N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

HbA1c (%) MEMÓRIA METABÓLICA 9.5 9.0 8.5 Risco para complicações 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Tempo (anos desde o diagnóstico)

Metas para o Tratamento

METAS DO TRATAMENTO NO DM GLICOSE PLASMÁTICA (mg/dl) - Jejum - 2 horas pós-prandial META 110 135 HEMOGLOBINA GLICOSILADA <6,5% COLESTEROL (mg/dl) - Total - HDL - LDL < 200 > 40 ou >50 < 70* TRIGLICÉRIDES (mg/dl) < 150 PRESSÃO ARTERIAL (mmhg) - Sistólica - Diastólica < 130 < 80 ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (kg/m 2 ) 20-25 ADA 2004 *Revisão do NCEP III

Sulfonilureia Glinidas Glitazona Metformina Metformina Glitazona Adaptado: DeFronzo, Diabetes, vol. 58 Abril 2009

Sulfonilureias Glinidas Inibidores alfa glic Inibidores DPP 4 TZDs Inibidores DPP4 Analogo GLP 1 Analogo - GLP 1 Metformina TZDs Metformina TZDs Adaptado: DeFronzo, Diabetes, vol. 58 Abril 2009

LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Glitazonas Metformina Acarbose Miglitol Reduz Hiperglicemia Retardam a absorção de carboidratos Sulfoniluréias Glinidas Estimulam a secreção alterada de insulina Glitazonas Metformina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 Reduzem a resistência periférica à insulina

Classe CLASSES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO DO DM2 Glitazonas: pioglitazona Analogos GPL 1 - exenatide Secretagogos da insulina: sulfoniluréias (gliburida, gliclazida, glimepirida) Biguanidas: metformina Inibidor da alfaglicosidase: acarbose, miglitol Insulina : NPH, regular Inibidores da DPP 4 : saxagliptina, vildagliptina, sitagliptina Glinidas: nateglinida,repaglinida Analogos da insulina : lispro, aspart, glulisina, detemir, glargina

Sulfoniluréias Ação: estimulam a secreção, mas não a produção, de insulina. Falência secundária Possíveis associações: metformina acarbose glitazona insulina bedtime Inibidores da DPP-4

Sulfoniluréias Efeitos Colaterais: Contra Indicações: Hipoglicemia efeito antabuse símile retenção hídrica ganho de peso insuficiência renal/ hepática DM 1 pacientes com complicações hiperglicêmicas agudas

METABOLISMO SULFONILURÉIAS MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINA K + Ca ++ SULFONILURÉIAS despolarização GLICOSE K + fecha (ATP) (ADP) (Ca ++ ) AMINOÁCIDOS PROINSULINA Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998. INSULINA & PEPTÍDEO C

METFORMINA Melhores candidatos Todos os pacientes com resistência Creatinina sérica elevada 1,5 mg/dl (homens) Não recomendada em 1,4 mg/dl (mulheres) DPOC Doença hepática Dose de início 500 mg após o jantar Ajuste de dose Semanal, se necessária e tolerada Método de monitorização Automonitorização glicêmica Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE (ACARBOSE E MIGLITOL) Melhores candidatos Não recomendados em Dose inicial Ajuste de dose Método de monitorização Efeitos adversos: Hiperglicemia pós-prandial importante Doença hepática ou intestinal 25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 3x, se necessário Semanal, se necessário ou tolerado Automonitorização, incluindo pósprandial Alterações gastrointestinais Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303

OS INIBIDORES DA ALFA- GLICOSIDASE: EFEITO NA GLICEMIA PÓS- PRANDIAL Glicemia plasmática (mg/dl) Absorção normal de carboidratos Sem arcabose Acarbose bloqueia a absorção proximal Com acarbose Duodeno Jejuno 140 120 Refeição * Íleo Placebo Acarbose 100 * Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843. 80 30 0 60 120 180 240 * P <.05 Tempo (min)

GLINIDAS Definição Classificação Mecanismo de Ação Novos insulinotrópicos, não SU Repaglinida Nateglinida Similar às SU através dos canais de K+ Absorção rápida Duração da ação Restaura primeira fase de secreção de insulina Metabolismo Via de Eliminação Via sistema de oxidases de função mista 80 % renal Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

GLITAZONAS CARACTERÍSTICAS BÁSICAS Mecanismo de ação Depende de Aumenta a resposta tissular à insulina (músculo e gordura) Presença de insulina e resistência à sua ação Potência Diminui HbA 1c 1% a 2% Dose Efeitos adversos 1x/dia Edema, aumento de peso, anemia, ICC Risco principal Edema Agudo de Pulmão em ICC Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38; Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

Secreção de GLP 1 em Normais,IGT e DM2 Estímulo Alimentar GLP 1 N IGT DM2 Tempo Vitsboll e al Diabetes 2001,50 : 609

Ação GLP - 1 Homólogos ao GLP1 Exenatida (Byetta) Análogos ao GLP1 Liraglutide (NN 2211) AV 0010 Via Subcutânea Inibidores do DPP IV Vildagliptina Sitagliptina Via Oral CDC

Homólogo do GLP1 Exendin - 4 Exendin 4 é um peptídeo de 39 aa Secreção salivar do Heloderma Suspectum (Gila Monstro) 53 % de similaridade dos aa do GLP1 Grande afinidade ao receptor do GLP1 Exendin - 4 Ação insulinotrópica glicose dependente Restaura a glicosensibilidade da ilhota Inibe a hipersecreção de glucagon Estimula a neogênese e proliferação das cel.beta Lentifica o esvasiamento gástrico Diminui a glicemia em DM 2 Diminui o apetite Ação de aproximadamente 12 horas (T1:2 = 2 a 5 h)

Inibidores da DPP - 4 Saxagliptina,valdagliptina, sitagliptinaaa Ação: Ampliação da vida média do GLP-1 Aumento da síntese de insulina Aumento da secreção de insulina Redução da secreção de glucagon

COMO TRATAR O DM 2?

ADA/EASD Algoritmo para Tratamento Diagnóstico Lifestyle Intervention e Metformina Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711 21. Não HbA 1c 7% Sim Add Insulina Basal (mais efetivo) Add Sulfoniluréia (mais barato) Add Glitazona ( sem hipoglicemia) HbA 1c 7% Sim HbA 1c 7% Sim HbA 1c 7% Sim Intesificar Insulina Add Glitazona Add Insulina Basal Add Sulfoniluréia HbA 1c 7% Sim Não HbA 1c 7% Sim Insulina Basal/Intensiva+ Metformina ± Glitazona Checar HbA 1c a cada 3 meses e agir até que HbA 1c esteja <7%

Opções para tratamento do DM2 Ação no peso Efeitos colaterais maiores Efeitos colaterais menores Hipoglicemia Custo da medicação Preservação células β Potencia de ação Interação medicações

Qual o Melhor Momento para Iniciar Insulina? Emagrecimento rápido e inexplicado Hiperglicemia grave Doença renal ou hepática Gravidez Infecção Cirurgia Pós IAM ou AVC A1c 7-8 1 Agente oral 2 Agentes orais 3 Agentes orais A1c>8 Introduzir Insulina Mais Precocemente ao Algoritmo

DROGAS ORAIS NO DM2 Ambos, pacientes e médicos, necessitamos reconhecer que o tratamento do diabetes tipo 2 é como uma longa viagem. Uma viagem que geralmente começa com modificações no estilo de vida e termina no tratamento com insulina. Charles M. Clark, Jr., MD. Diabetes Care, 1999