ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Keppra 250 mg comprimidos revestidos por película. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 250 mg de levetiracetam. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película Azul, oblongo, e gravado com o código ucb 250 numa das faces. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Keppra está indicado como terapia adjuvante no tratamento de convulsões parciais com ou sem generalização secundária em doentes com epilepsia. 4.2 Posologia e modo de administração Os comprimidos revestidos por película deverão ser tomados por via oral, engolidos com uma quantidade suficiente de líquido, e poderão ser tomados com ou sem alimentos. A dose diária é administrada em duas meias doses iguais. Adultos e adolescentes com idade superior a 16 anos A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. Dependendo da resposta clínica e tolerância, a dose diária poderá ser aumentada até mg duas vezes ao dia. A alteração das doses pode ser efectuada com aumentos ou reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas. Idosos (a partir dos 65 anos) É recomendado um ajustamento da dose em doentes idosos com alteração da função renal (ver Doentes com insuficiência renal abaixo). Crianças Não existem dados suficientes que recomendem o uso de levetiracetam em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos. Doentes com insuficiência renal: A dose diária deverá ser individualizada de acordo com a função renal. Deve ser considerada a tabela seguinte e ajustar a dose tal como indicado. Para utilizar esta tabela doseadora, é necessário uma estimativa da depuração de creatinina (CLcr) do doente, em ml/min. A CLcr em ml/min pode ser calculada a partir da determinação da creatinina sérica (mg/dl) usando a fórmula seguinte: 2

3 [140-idade(anos) x peso (Kg) CLcr = (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Ajustamento da dose em doentes com insuficiência da função renal Grupo Depuração de Creatinina Dosagem e frequência (ml/min) Normal > a mg duas vezes ao dia Ligeiro a mg duas vezes ao dia Moderado a 750 mg duas vezes ao dia Grave < a 500 mg duas vezes ao dia Doentes em fase terminal de a mg duas vezes ao dia (2) doença renal sujeitos a diálise (1) (1) É recomendada uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam. (2) Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg. Doentes com insuficiência hepática Não é necessário qualquer ajustamento da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Em doentes com insuficiência hepática grave, a depuração de creatinina poderá falsear a insuficiência renal. Assim sendo, é recomendada uma redução de 50% da dose diária de manutenção, quando a depuração de creatinina for < 70 ml/min. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao levetiracetam ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização De acordo com a prática clínica actual, se o Keppra tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a sua eliminação seja efectuada de forma gradual (ex. reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas). Não existem dados suficientes para a descontinuação de medicamentos antiepilépticos concomitantes, quando o controlo de convulsões seja atingido com levetiracetam como tratamento adjuvante, de forma a alcançar a monoterapia com levetiracetam. Foi reportado um aumento de 25% na frequência de convulsões em 14 e 26% dos doentes tratados com levetiracetam e placebo respectivamente. A administração do Keppra em doentes com insuficiência renal poderá necessitar de um ajustamento da dose. Em doentes com insuficiência grave da função hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de seleccionar a dose (ver secção 4.2 Posologia ). 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Dados disponíveis indicam que o Keppra não influencia as concentrações séricas de medicamentos anti-epilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos anti-epilépticos não influenciam a farmacocinética do Keppra. A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, tem mostrado inibir a depuração renal do metabolito principal mas não do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabolito permanece baixa. Espera-se que outros fármacos excretados por secreção tubular activa possam também reduzir a depuração renal do metabolito. O efeito do 3

4 levetiracetam na probenecida não foi estudado e o efeito do levetiracetam sobre outros fármacos activamente secretados, ex. AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. Levetiracetam mg por dia não influenciou a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormona luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Keppra mg por dia não influenciou a farmacocinética da digoxina e varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A co-administração com digoxina, contraceptivos orais e varfarina não influenciam a farmacocinética do levetiracetam. A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente. Não estão disponíveis dados sobre a interacção do levetiracetam com o álcool. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados adequados sobre o uso de Keppra em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutora (ver secção 5.3). O risco potencial para o humano é desconhecido. Keppra não deve ser utilizado na gravidez a menos que seja claramente necessário. A interrupção de tratamentos anti-epilépticos pode provocar um agravamento da doença, prejudicial para a mãe e para o feto. Dados obtidos em animais demonstram que o levetiracetam é excretado no leite materno. Não existem dados disponíveis sobre a presença do levetiracetam no leite humano materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a possíveis sensibilidades individuais diferentes, alguns doentes poderão referir, no início do tratamento ou após um aumento da dose, sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso central. Assim sendo, recomenda-se precaução nos doentes que executam tarefas especializadas, ex. condução de veículos ou utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O Keppra tem sido administrado a mais de indivíduos e doentes. Um total de doentes com epilepsia participaram em ensaios clínicos controlados. Dados de segurança obtidos a partir destes ensaios mostraram que, 46,4 % e 42,2 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis nos grupos Keppra e placebo, respectivamente, e que 2,4 % e 2,0 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis graves nos grupos Keppra e placebo, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente reportados são sonolência, astenia e tonturas. Na análise global de segurança, não houve uma relação dose-resposta clara, mas a incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central diminuíram ao longo do tempo. A incidência de efeitos indesejáveis considerados, pelo menos, possivelmente relacionados com o Keppra pelo investigador, a partir de ensaios clínicos controlados envolvendo doentes epilépticos (672 doentes foram tratados com Keppra e 351 doentes com placebo) é: Efeitos indesejáveis muito frequentes (> 10 %): - Organismo em geral: astenia - Sistema nervoso: sonolência. Efeitos indesejáveis frequentes (> 1 %, 10 %): - Organismo em geral: traumatismo ocasional, cefaleia - Aparelho digestivo: anorexia, diarreia, dispepsia, náuseas 4

5 - Sistema nervoso: amnésia, ataxia, convulsões, depressão, tonturas, instabilidade emocional, agressividade, insónia, nervosismo, tremor, vertigem - Pele e apêndices cutâneos: exantema - Órgãos dos Sentidos: diplopia 4.9 Sobredosagem Sintomas Não existem dados com doses superiores a mg/dia. Não foram reportados efeitos indesejáveis em voluntários saudáveis após doses únicas de e até mg. Tratamento da sobredosagem Após uma sobredosagem aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem gástrica ou indução do vómito. Não existe antídoto específico para o levetiracetam. O tratamento de uma sobredosagem deverá ser sintomático e poderá incluir o recurso à hemodiálise. A eficácia da extracção do dialisador é 60 % para o levetiracetam e 74 % para o metabolito principal. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: anti-epilépticos código ATC: N03A. A substância activa, o levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiómero-s de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), quimicamente não relacionada com substâncias activas anti-epilépticas existentes. Mecanismo de acção O mecanismo de acção preciso do levetiracetam é desconhecido, embora pareça não estar relacionado com os mecanismos dos fármacos habituais. As experiências in vitro e in vivo sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas das células e a neurotransmissão normal. Efeitos Farmacodinâmicos Levetiracetam induz protecção de convulsão num largo número de modelos animais de convulsões parciais e primariamente generalizadas sem apresentar um efeito pro-convulsivante. O metabolito principal é inactivo. No homem, uma actividade em ambas as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/ resposta fotoparoxística) confirmaram o perfil farmacológico pré-clínico de largo espectro. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e inter-individual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não houve evidência relevante relativamente à variabilidade de sexo, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em doentes com epilepsia. Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de levetiracetam expressa em mg/kg de peso corporal. Deste modo, não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam. 5

6 Absorção O levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima de 100 %. Os picos das concentrações plasmáticas (C max ) são atingidos 1,3 horas após a administração. O estado estacionário é atingido 2 dias após um esquema de administração de duas vezes ao dia. Os picos das concentrações (C max ) são habitualmente de 31 e 43 μg/ml, após uma dose única de mg e de uma dose repetida de mg duas vezes ao dia, respectivamente. A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. Distribuição Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. Nem o levetiracetam, nem o metabolito principal se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (< 10 %). O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, um valor próximo do volume de água corporal total. Biotransformação O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24 % da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito principal, ucb L057, não é suportada pelas isoformas do citocromo hepático P 450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável num vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas. O metabilito ucb L057 é farmacologicamente inactivo. Dois metabolitos menores foram também identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6 % da dose) e o outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9 % da dose). Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6 % da dose. Não foi evidenciada, in vivo, nenhuma interconversão enantiomérica relativamente ao levetiracetam e ao metabolito principal. O levetiracetam e o seu metabolito principal têm mostrado, in vitro, não inibir as isoformas do citocromo hepático humano mais importantes P 450 (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10,2C19,2D6,2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1*6, UGT*1 e UGT[pI6.2]) e as actividades da epóxido- hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afecta a glucoronidição in vitro do ácido valpróico. Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam não provocou indução enzimática. Deste modo, a interacção do Keppra com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável. Eliminação A semi-vida plasmática em adultos foi 7 ± 1 horas e não se alterou com a dose, via de administração ou com a administração repetida. A depuração corporal total média foi 0,96 ml/min/kg. A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95 % da dose (aproximadamente 93 % da dose foi excretada no espaço de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3 % da dose. A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabolito principal foi responsável por 66 % e 24 % da dose, respectivamente durante as primeiras 48 horas. A depuração renal do levetiracetam e do ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml/min./kg., respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabolito principal é igualmente excretado por secreção tubular activa, além de ser excretado por filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina. 6

7 Idosos Nos idosos, a semi-vida é aumentada em cerca de 40 % (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal nestes indivíduos (ver secção 4.2 Posologia ). Crianças ( 6 aos 12 anos) Após uma administração de dose única (20 mg/kg) a crianças epilépticas, a semi-vida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração corporal aparente foi mais elevada em cerca de 30 %, do que nos adultos epilépticos. Insuficiência renal A depuração corporal aparente de ambos levetiracetam e do seu metabolito principal está correlacionada com a depuração de creatinina. Recomenda-se além disso, o ajustamento da dose diária de manutenção do Keppra, com base na depuração de creatinina em doentes com insuficiência renal moderada e grave (ver secção 4.2 Posologia ). Nos indivíduos em fase terminal anúrica de doença renal, a semi-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e intra-diálise, respectivamente. A remoção fraccional do levetiracetam foi de 51 %, durante uma sessão comum de diálise de 4 horas. Insuficiência hepática Em indivíduos com insuficiência hepática ligeira e moderada, não houve alteração significativa relativamente à depuração do levetiracetam. Em vários sujeitos com insuficiência hepática grave, a depuração do levetiracetam diminuiu mais de cerca de 50 %, devido a uma insuficiência renal concomitante (ver secção 4.2 Posologia ). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos, com base nos estudos convencionais sobre segurança farmacológica, genotoxicidade e carcinogenicidade Embora nenhuma evidência de carcinogenicidade tenha sido verificada, a potencial carcinogenicidade não foi totalmente avaliada devido a algumas deficiências nos estudos efectuados. Efeitos adversos não observados nos ensaios clínicos, mas verificados no rato e em menor grau no murganho, em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição no homem e com possível relevância para o uso clínico foram alterações hepáticas indicando uma resposta adaptativa tal como um aumento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento sérico das enzimas hepáticas. Nos estudos de toxicidade reprodutora no rato, o levetiracetam induziu toxicidade ao desenvolvimento (aumento das variações esqueléticas/anomalias menores, atraso no crescimento, aumento da mortalidade das crias) a níveis de exposição semelhantes ou maiores que a exposição humana. No coelho foram observados efeitos fetais (morte do embrião, aumento de anomalias esqueléticas e aumento de malformações) foram observados na presença de toxicidade materna. A exposição sistémica ao nível de nenhum efeito observado no coelho foi de 4 a 5 vezes a exposição humana. 7

8 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: amido de milho, povidona K30, talco, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio Revestimento de película: Opadry OY-S hipromelose, macrogol 4000, dióxido de titânio (E 171), índigo carmine lake (E 132) 6.2 Incompatibilidades Não se aplica. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Keppra 250 mg comprimidos revestidos por película são acondicionados em blisters PVC/alumínio e colocados em caixas de cartão contendo 20, 30, 50, 60 e 100 comprimidos revestidos por película. Nem todos os tamanhos de embalagem serão comercializadas. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO UCB S.A. Allée de la Recherche, 60 B-1070 Bruxelles Bélgica 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 8

9 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Keppra 500 mg comprimidos revestidos por película. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de levetiracetam. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película Amarelo, oblongo e gravado com o código ucb 500 numa das faces. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Keppra está indicado como terapia adjuvante no tratamento de convulsões parciais com ou sem generalização secundária em doentes com epilepsia. 4.2 Posologia e modo de administração Os comprimidos revestidos por película deverão ser tomados por via oral, engolidos com uma quantidade suficiente de líquido, e poderão ser tomados com ou sem alimentos. A dose diária é administrada em duas meias doses iguais. Adultos e adolescentes com idade superior a 16 anos A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. Dependendo da resposta clínica e tolerância, a dose diária poderá ser aumentada até mg duas vezes ao dia. A alteração das doses pode ser efectuada com aumentos ou reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas. Idosos (a partir dos 65 anos) É recomendado um ajustamento da dose em doentes idosos com alteração da função renal (ver Doentes com insuficiência renal abaixo). Crianças Não existem dados suficientes que recomendem o uso de levetiracetam em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos. Doentes com insuficiência renal: A dose diária deverá ser individualizada de acordo com a função renal. Deve ser considerada a tabela seguinte e ajustar a dose tal como indicado. Para utilizar esta tabela doseadora, é necessário uma estimativa da depuração de creatinina (CLcr) do doente, em ml/min. A CLcr em ml/min pode ser calculada a partir da determinação da creatinina sérica (mg/dl) usando a fórmula seguinte: 9

10 [140-idade(anos) x peso (Kg) CLcr = (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Ajustamento da dose em doentes com insuficiência da função renal Grupo Depuração de Creatinina Dosagem e frequência (ml/min) Normal > a mg duas vezes ao dia Ligeiro a mg duas vezes ao dia Moderado a 750 mg duas vezes ao dia Grave < a 500 mg duas vezes ao dia Doentes em fase terminal de a mg duas vezes ao dia (2) doença renal sujeitos a diálise (1) (1) É recomendada uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam. (2) Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg. Doentes com insuficiência hepática Não é necessário qualquer ajustamento da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira amoderada. Em doentes com insuficiência hepática grave, a depuração de creatinina poderá falsear a insuficiência renal. Assim sendo, é recomendada uma redução de 50 % da dose diária de manutenção, quando a depuração de creatinina for < 70 ml/min. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao levetiracetam ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização De acordo com a prática clínica actual, se o Keppra tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a sua eliminação seja efectuada de forma gradual. (ex. reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas). A administração do Keppra em doentes com insuficiência renal poderá necessitar de um ajustamento da dose. Em doentes com insuficiência grave da função hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de seleccionar a dose (ver secção 4.2 Posologia ). Não existem dados suficientes para a descontinuação de medicamentos anti-epilépticos concomitantes, quando o controlo de convulsões seja atingido com levetiracetam como tratamento adjuvante, de forma a alcançar a monoterapia com levetiracetam. Foi reportado um aumento de 25% na frequência de convulsões em 14 e 26% dos doentes tratados com levetiracetam e placebo respectivamente. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Dados disponíveis indicam que o Keppra não influencia as concentrações séricas de medicamentos anti-epilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos anti-epilépticos não influenciam a farmacocinética do Keppra. A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, tem mostrado inibir a depuração renal do metabolito principal mas não do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabolito permanece baixa. Espera-se que outros fármacos excretados por secreção tubular activa possam também reduzir a depuração renal do metabolito. O efeito do 10

11 levetiracetam no probenecide não foi estudado e o efeito de levetiracetam sobre outros fármacos activamente secretados, ex. AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. Levetiracetam mg por dia não influencia a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormona luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Keppra mg por dia não influenciou a farmacocinética da digoxina e varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A co-administração com digoxina, contraceptivos orais e varfarina não influenciam a farmacocinética do levetiracetam. A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente. Não estão disponíveis dados sobre a interacção do levetiracetam com o álcool. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados adequados sobre o uso de Keppra em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutora (ver secção 5.3). O risco potencial para o humano é desconhecido. Keppra não deve ser utilizado na gravidez a menos que seja claramente necessário. A interrupção de tratamentos anti-epilépticos pode provocar um agravamento da doença, prejudicial para a mãe e para o feto. Dados obtidos em animais demonstram que o levetiracetam é excretado no leite materno. Não existem dados disponíveis sobre a presença do levetiracetam no leite humano materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a possíveis sensibilidades individuais diferentes, alguns doentes poderão referir, no início do tratamento ou após um aumento da dose, sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso central. Assim sendo, recomenda-se precaução nos doentes que executam tarefas especializadas, ex. condução de veículos ou utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O Keppra tem sido administrado a mais de indivíduos e doentes. Um total de doentes com epilepsia participaram em ensaios clínicos controlados. Dados de segurança obtidos a partir destes ensaios mostraram que, 46,4 % e 42,2 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis nos grupos Keppra e placebo, respectivamente, e que 2,4 % e 2,0 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis graves nos grupos Keppra e placebo, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente reportados são sonolência, astenia e tonturas. Na análise global de segurança, não houve uma relação dose-resposta clara, mas a incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central diminuíram ao longo do tempo. A incidência de efeitos indesejáveis considerados, pelo menos, possivelmente relacionados com o Keppra pelo investigador, a partir de ensaios clínicos controlados envolvendo doentes epilépticos (672 doentes foram tratados com Keppra e 351 doentes com placebo) é: 11

12 Efeitos indesejáveis muito frequentes (> 10 %): - Organismo em geral: astenia - Sistema nervoso: sonolência. Efeitos indesejáveis frequentes (> 1 %, 10 %): - Organismo em geral: traumatismo ocasional, cefaleia - Aparelho digestivo: anorexia, diarreia, dispepsia, náuseas - Sistema nervoso: amnésia, ataxia, convulsões, depressão, tonturas, instabilidade emocional, agressividade, insónia, nervosismo, tremor, vertigem - Pele e apêndices cutâneos: exantema - Órgãos dos Sentidos: diplopia 4.9 Sobredosagem Sintomas Não existem dados com doses superiores a mg/dia. Não foram reportados efeitos indesejáveis em voluntários saudáveis após doses únicas de e até mg Tratamento da sobredosagem Após uma sobredosagem, aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem gástrica ou indução do vómito. Não existe antídoto específico para o levetiracetam. O tratamento de uma sobredosagem deverá ser sintomático e poderá incluir o recurso à hemodiálise. A eficácia da extracção do dialisador é 60 % para o levetiracetam e 74 % para o metabolito principal. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Fármacoterapêutico: anti-epiléptico, código ATC: N03A. A substância activa, o levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiómero-s de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), quimicamente não relacionada com substâncias activas anti-epilépticas existentes. Mecanismo de acção O mecanismo de acção do levetiracetam é desconhecido, embora pareça não estar relacionado com os mecanismos dos fármacos habituais. As experiências in vitro e in vivo sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas das células e a neurotransmissão normal, embora iniba selectivamente a actividade epileptiforme. Este mecanismo de acção poderá estar relacionado com uma interacção com um local de ligação específico e estereoselectivo, que é apenas encontrado no sistema nervoso central. Efeitos Farmacodinâmicos Levetiracetam induz protecção de convulsão num largo número de modelos animais de convulsões parciais e primariamente generalizadas. O metabolito principal é inactivo. No homem, uma actividade em ambas as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/ resposta fotoparoxística) confirmaram o perfil farmacológico pré-clínico de largo espectro. 12

13 5.2 Propriedades farmacocinéticas O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e inter-individual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não houve evidencia relevante relativamente à variabilidade de sexo, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em doentes com epilepsia. Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de levetiracetam expressa em mg/kg de peso corporal. Deste modo não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam. Absorção O levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima de 100 %. Os picos das concentrações plasmáticas (C max ) são atingidos 1,3 horas após a administração. O estado estacionário é atingido 2 dias após um esquema de administração de duas vezes ao dia. Os picos das concentrações (C max ) são habitualmente de 31 e 43 μg/ml, após uma dose única de mg e de uma dose. repetida de mg duas vezes ao dia, respectivamente. A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. Distribuição Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. Nem o levetiracetam, nem o principal metabolito se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (< 10 %). O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, um valor próximo do volume de água corporal total. Biotransformação O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24 % da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito principal, ucb L057, não é suportada pelas isoformas do citocromo hepático P 450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável num vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas,. O metabolito ucb L057 é farmacologicamente inactivo. Dois metabolitos menores foram também identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6 % da dose) e o outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9 % da dose). Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6 % da dose. Não foi evidenciada, in vivo, nenhuma interconversão enantiomérica relativamente ao levetiracetam e ao metabolito principal. O levetiracetam e o seu metabolito principal têm mostrado, in vitro, não inibir as isoformas do citocromo hepático humano mais importantes P 450 (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10,2C19,2D6,2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1*6, UGT*1 e UGT[pI6.2]) e as actividades da epóxido-hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afecta a glucorinidação in vitro do ácido valpróico. Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam não provocou indução enzimática. Deste modo, a interacção do Keppra com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável. Eliminação A semi-vida plasmática em adultos foi 7 ± 1 horas e não se alterou com a dose, via de administração ou com a administração repetida. A depuração corporal total média foi 0,96 ml/min/kg. A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95 % da dose (aproximadamente 93 % da dose foi excretada no espaço de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3 % da dose. 13

14 A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabolito principal foi responsável por 66 % e 24 % da dose, respectivamente durante as primeiras 48 horas. A depuração renal do levetiracetam e do ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml/min./kg., respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabolito principal é igualmente excretado por secreção tubular activa, além de ser excretado por filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina. Idosos Nos idosos, a semi-vida é aumentada em cerca de 40 % (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal nestes indivíduos (ver secção 4.2 Posologia ). Crianças (6 aos 12 anos) Após uma administração de dose única (20 mg/kg) a crianças epilépticas, a semi-vida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração corporal aparente foi mais elevada em cerca de 30 %, do que nos adultos epilépticos. Insuficiência renal A depuração corporal aparente de ambos levetiracetam e do seu metabolito principal está correlacionada com a depuração de creatinina. Recomenda-se além disso, o ajustamento da dose diária de manutenção do Keppra, com base na depuração de creatinina em doentes com insuficiência renal moderada e grave (ver secção 4.2 Posologia ). Nos indivíduos em fase terminal anúrica de doença renal, a semi-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e intra-diálise, respectivamente. A remoção fraccional do levetiracetam foi de 51 %, durante uma sessão comum de diálise de 4 horas. Insuficiência hepática Em indivíduos com insuficiência hepática ligeira e moderada, não houve alteração significativa relativamente à depuração do levetiracetam. Em vários sujeitos com insuficiência hepática grave, a depuração do levetiracetam diminuiu mais de cerca de 50 %, devido a uma insuficiência renal concomitante (ver secção 4.2 Posologia ). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos, com base nos estudos convencionais sobre segurança farmacológica, toxicidade em dose repetida, genotoxicidade, e potencial carcinogénico. Não foram observados quaisquer efeitos tóxicos, de relevância clínica, na reprodução ou no desenvolvimento. Embora nenhuma evidência de carcinogenicidade tenha sido verificada, a potencial carcinogenicidade não foi totalmente avaliada devido a algumas deficiências nos estudos efectuados. Efeitos adversos não observados nos ensaios clínicos, mas verificados no rato e em menor grau no murganho, em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição no homem e com possível relevância para o uso clínico foram alterações hepáticas indicando uma resposta adaptativa tal como um aumento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento sérico das enzimas hepáticas. Nos estudos de toxicidade reprodutora no rato, o levetiracetam induziu toxicidade ao desenvolvimento (aumento das variações esqueléticas/anomalias menores, atraso no crescimento, aumento da mortalidade das crias) a níveis de exposição semelhantes ou maiores que a exposição humana. No coelho foram observados efeitos fetais (morte do embrião, aumento de anomalias esqueléticas e aumento de malformações) foram observados na presença de toxicidade materna. A exposição sistémica ao nível de nenhum efeito observado no coelho foi de 4 a 5 vezes a exposição humana. 14

15 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: amido de milho, povidona K30, talco, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio Revestimento por película: Opadry O5-F-32867: hipromelose, macrogol 4000, dióxido de titânio (E 171), indigo carmine lake (E 132), óxido de ferro amarelo (E 172) 6.2 Incompatibilidades Não se aplica. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Keppra 500 mg comprimidos revestidos por película são acondicionados em blisters PVC/alumínio e colocados em caixas de cartão contendo 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 e 200 comprimidos revestidos por película. Nem todos os tamanhos de embalagem serão comercializados. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO UCB S.A. Allée de la Recherche, 60 B-1070 Bruxelles Bélgica 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 15

16 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 16

17 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Keppra 750 mg comprimidos revestidos por película. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 750 mg de levetiracetam. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película Cor-de-laranja, oblongo e gravado com o código ucb 750 numa das faces. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Keppra está indicado como terapia adjuvante no tratamento de convulsões parciais com ou sem generalização secundária em doentes com epilepsia. 4.2 Posologia e modo de administração Os comprimidos revestidos por película deverão ser tomados por via oral, engolidos com uma quantidade suficiente de líquido, e poderão ser tomados com ou sem alimentos. A dose diária é administrada em duas meias doses iguais. Adultos e adolescentes com idade superior a 16 anos A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. Dependendo da resposta clínica e tolerância, a dose diária poderá ser aumentada até mg duas vezes ao dia. A alteração das doses pode ser efectuada com aumentos ou reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas. Idosos (a partir dos 65 anos) É recomendado um ajustamento da dose em doentes idosos com alteração da função renal (ver Doentes com insuficiência renal abaixo). Crianças Não existem dados suficientes que recomendem o uso de levetiracetam em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos. Doentes com insuficiência renal: A dose diária deverá ser individualizada de acordo com a função renal. Deve ser considerada a tabela seguinte e ajustar a dose tal como indicado. Para utilizar esta tabela doseadora, é necessário uma estimativa da depuração de creatinina (CLcr) do doente, em ml/min. A CLcr em ml/min pode ser calculada a partir da determinação da creatinina sérica (mg/dl) usando a fórmula seguinte: 17

18 [140-idade(anos) x peso (Kg) CLcr = (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Ajustamento da dose em doentes com insuficiência da função renal Grupo Depuração de Creatinina Dosagem e frequência (ml/min) Normal > a mg duas vezes ao dia Ligeiro a mg duas vezes ao dia Moderado a 750 mg duas vezes ao dia Grave < a 500 mg duas vezes ao dia Doentes em fase terminal de a mg duas vezes ao dia (2) doença renal sujeitos a diálise (1) (1) É recomendada uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam. (2) Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg. Doentes com insuficiência hepática Não é necessário qualquer ajustamento da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Em doentes com insuficiência hepática grave, a depuração de creatinina poderá falsear a insuficiência renal. Assim sendo, é recomendada uma redução de 50 % da dose diária de manutenção, quando a cleareance de creatinina for < 70 ml/min. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao levetiracetam ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização De acordo com a prática clínica actual, se o Keppra tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a sua eliminação seja efectuada de forma gradual. (ex. reduções de 500 mg duas vezes ao dia, cada duas a quatro semanas Não existem dados suficientes para a descontinuação de medicamentos antiepilépticos concomitantes, quando o controlo de convulsões seja atingido com levetiracetam como tratamento adjuvante, de forma a alcançar a monoterapia com levetiracetam. Foi reportado um aumento de 25% na frequência de convulsões em 14 e 26% dos doentes tratados com levetiracetam e placebo respectivamente. A administração do Keppra em doentes com insuficiência renal poderá necessitar de um ajustamento da dose. Em doentes com insuficiência grave da função hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de seleccionar a dose (ver secção 4.2 Posologia ). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Dados disponíveis indicam que o Keppra não influencia as concentrações séricas de medicamentos anti-epilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos anti-epilépticos não influenciam a farmacocinética do Keppra. 18

19 A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, tem mostrado inibir a depuração renal do metabolito principal mas não do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabolito permanece baixa. Espera-se que outros fármacos excretados por secreção tubular activa possam também reduzir a depuração renal do metabolito. O efeito do levetiracetam na probenecida não foi estudado e o efeito de levetiracetam sobre outros fármacos activamente secretados, ex. AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. Levetiracetam mg por dia não influencia a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormona luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Keppra mg por dia não influenciou a farmacocinética da digoxina e varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A co-administração com digoxina, contraceptivos orais e varfarina não influenciam a farmacocinética do levetiracetam. A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente. Não estão disponíveis dados sobre a interacção do levetiracetam com o álcool. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados adequados sobre o uso de Keppra em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutora (ver secção 5.3). O risco potencial para o humano é desconhecido. Keppra não deve ser utilizado na gravidez a menos que seja claramente necessário. A interrupção de tratamentos anti-epilépticos pode provocar um agravamento da doença, prejudicial para a mãe e para o feto. Dados obtidos em animais demonstram que o levetiracetam é excretado no leite materno. Não existem dados disponíveis sobre a presença do levetiracetam no leite humano materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a possíveis sensibilidades individuais diferentes, alguns doentes poderão referir, no início do tratamento ou após um aumento da dose, sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso central. Assim sendo, recomenda-se precaução nos doentes que executam tarefas especializadas, ex. condução de veículos ou utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O Keppra tem sido administrado a mais de indivíduos e doentes. Um total de doentes com epilepsia participaram em ensaios clínicos controlados. Dados de segurança obtidos a partir destes ensaios mostraram que 46,4 % e 42,2 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis nos grupos Keppra e placebo, respectivamente, e que 2,4 % e 2,0 % dos doentes registaram efeitos indesejáveis graves nos grupos Keppra e placebo, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente reportados são sonolência, astenia e tonturas. Na análise global de segurança, não houve uma relação dose-resposta clara, mas a incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central diminuíram ao longo do tempo. A incidência de efeitos indesejáveis considerados, pelo menos, possivelmente relacionados com o Keppra pelo investigador, a partir de ensaios clínicos controlados envolvendo doentes epilépticos (672 doentes foram tratados com Keppra e 351 doentes com placebo) é: 19

20 Efeitos indesejáveis muito frequentes (> 10 %): - Organismo em geral: astenia - Sistema nervoso: sonolência. Efeitos indesejáveis frequentes (> 1 %, 10 %): - Organismo em geral: traumatismo ocasional, cefaleia - Aparelho digestivo: anorexia, diarreia, dispepsia, náuseas - Sistema nervoso: amnésia, ataxia, convulsões, depressão, tonturas, instabilidade emocional, agressividade, insónia, nervosismo, tremor, vertigem - Pele e apêndices cutâneos: exantema - Órgãos dos Sentidos: diplopia O agente de coloração E 110 pode provocar reacções alérgicas. 4.9 Sobredosagem Sintomas Não existem dados com doses superiores a mg/dia. Não foram reportados efeitos indesejáveis em voluntários saudáveis após doses únicas de e até mg. Tratamento da sobredosagem Após uma sobredosagem aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem gástrica ou indução do vómito. Não existe antídoto específico para o levetiracetam. O tratamento de uma sobredosagem deverá ser sintomático e poderá incluir o recurso à hemodiálise. A eficácia da extracção do dialisador é 60 % para o levetiracetam e 74 % para o metabolito principal. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Fármacoterapêutico: anti-epilépticos código ATC: N03A. A substância activa, o levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiómero-s de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), quimicamente não relacionada com substâncias activas anti-epilépticas existentes. Mecanismo de acção O mecanismo de acção preciso do levetiracetam, é desconhecido, embora pareça não estar relacionado com os mecanismos dos fármacos habituais. As experiências in vitro e in vivo sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas das células e a neurotransmissão normal. Efeitos Farmacodinâmicos Levetiracetam induz protecção de convulsão num largo número de modelos animais de convulsões parciais e primariamente generalizadas sem apresentar um efeito pro-convulsivante. O metabolito principal é inactivo. No homem, uma actividade em ambas as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/ resposta fotoparoxística) confirmaram o perfil farmacológico pré-clínico de largo espectro. 20

21 5.2 Propriedades farmacocinéticas O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e inter-individual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não houve evidência relevante relativamente à variabilidade de sexo, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em doentes com epilepsia. Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de levetiracetam expressa em mg/kg de peso corporal. Deste modo não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam. Absorção O levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima de 100 %. Os picos das concentrações plasmáticas (C max ) são atingidos 1,3 horas após a administração. O estado estacionário é atingido 2 dias após um esquema de administração de duas vezes ao dia. Os picos das concentrações (C max ) são habitualmente de 31 e 43 μg/ml, após uma dose única de mg e de uma dose repetida de mg duas vezes ao dia respectivamente. A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. Distribuição Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. Nem o levetiracetam, nem o metabolito principal se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (< 10 %). O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, um valor próximo do volume de água corporal total. Biotransformação O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24 % da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito principal, ucb L057, não é suportada pelas isoformas do citocromo hepático P 450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável num vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas. O metabilito ucb L057 é farmacologicamente inactivo. Dois metabolitos menores foram também identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6 % da dose) e o outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9 % da dose). Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6 % da dose. Não foi evidenciada, in vivo, nenhuma interconversão enantiomérica relativamente ao levetiracetam e ao metabolito principal. O levetiracetam e o seu metabolito principal têm mostrado, in vitro, não inibir as isoformas do citocromo hepático humano mais importantes P 450 (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10,2C19,2D6,2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1*6, UGT*1 e UGT[pI6.2] e as actividades da epóxido-hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afecta a glucoronidação in vitro do ácido valpróico. Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam não provocou indução enzimática. Deste modo, a interacção do Keppra com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável. Eliminação A semi-vida plasmática em adultos foi 7 ± 1 horas e não se alterou com a dose, via de administração ou com a administração repetida. A depuração corporal total média foi 0,96 ml/min/kg. A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95 % da dose (aproximadamente 93 % da dose foi excretada no espaço de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3 % da dose. 21

22 A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabolito principal foi responsável por 66 % e 24 % da dose, respectivamente durante as primeiras 48 horas. A depuração renal do levetiracetam e do ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml/min./kg., respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabolito principal é igualmente excretado por secreção tubular activa, além de ser excretado por filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina. Idosos Nos idosos, a semi-vida é aumentada em cerca de 40 % (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal nestes indivíduos (ver secção 4.2 Posologia ). Crianças ( 6 aos 12 anos) Após uma administração de dose única (20 mg/kg) a crianças epilépticas, a semi-vida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração corporal aparente foi mais elevada em cerca de 30 %, do que nos adultos epilépticos. Insuficiência renal A depuração corporal aparente de ambos levetiracetam e do seu metabolito principal está correlacionada com a depuração de creatinina. Recomenda-se além disso, o ajustamento da dose diária de manutenção dokeppra, com base na depuração de creatinina em doentes com insuficiência renal moderada e grave (ver secção 4.2 Posologia ). Nos indivíduos em fase terminal anúrica de doença renal, a semi-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e intra-diálise, respectivamente. A remoção fraccional do levetiracetam foi de 51 %, durante uma sessão comum de diálise de 4 horas. Insuficiência hepática Em indivíduos com insuficiência hepática ligeira e moderada, não houve alteração significativa relativamente à depuração do levetiracetam. Em vários sujeitos com insuficiência hepática grave, a depuração do levetiracetam diminuiu mais de cerca de 50 %, devido a uma insuficiência renal concomitante (ver secção 4.2 Posologia ). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos, com base nos estudos convencionais sobre segurança farmacológica. Embora nenhuma evidência de carcinogenicidade tenha sido verificada, a potencial carcinogenicidade não foi totalmente avaliada devido a algumas deficiências nos estudos efectuados. Efeitos adversos não observados nos ensaios clínicos, mas verificados no rato e em menor grau no murganho, em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição no homem e com possível relevância para o uso clínico foram alterações hepáticas indicando uma resposta adaptativa tal como um aumento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento sérico das enzimas hepáticas. Nos estudos de toxicidade reprodutora no rato, o levetiracetam induziu toxicidade ao desenvolvimento (aumento das variações esqueléticas/anomalias menores, atraso no crescimento, aumento da mortalidade das crias) a níveis de exposição semelhantes ou maiores que a exposição humana. No coelho foram observados efeitos fetais (morte do embrião, aumento de anomalias esqueléticas e aumento de malformações) foram observados na presença de toxicidade materna. A exposição sistémica ao nível de nenhum efeito observado no coelho foi de 4 a 5 vezes a exposição humana. 22