AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE

Transcrição

1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Medicina Programa de Pós Graduação em Endocrinologia AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS. Denise Prado Momesso 2012

2 AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS. Denise Prado Momesso Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de Mestre em Endocrinologia. Orientadores: Prof Mario Vaisman Prof a Rossana Corbo Rio de Janeiro Maio 2012

3 AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS. Denise Prado Momesso Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). Examinada por: Profa. Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira Prof. Adolpho Mileck Prof. Manuel Domingos Profa. Flavia Lucia Conceição Prof. Leonardo Vieira Neto Rio de Janeiro, RJ- Brasil Maio 2012

4 DEDICATÓRIA Dedico minha Tese de Mestrado à minha mãe, Bernadete, minha amiga, sempre ao meu lado; um exemplo de dedicação à família e ao trabalho.

5 AGRADECIMENTOS Agradeço à Deus por iluminar meus caminhos. Agradeço aos meus pais, Luiz e Bernadete, que me ajudam a tornar tudo possível. Agradeço ao Felipe, meu amor, por seu amor, seu companheirismo e pelos momentos de alegria. Agradeço à Val por estar sempre presente. Agradeço o privilégio de ter como orientadores e de trabalhar com o prof. Mario e a profa. Rossana. Agradeço ao meu orientador prof. Mario pelo seu exemplo profissional, seus ensinamentos, sua disponibilidade e seu carinho. Agradeço à minha orientadora profa. Rossana por sua atenção, sua dedicação aos pacientes e por compartilhar seus conhecimentos. Agradeço à Fernanda Vaisman por sua amizade, parceria e auxílio na tese. Agradeço à Luciana Caminha por tornar meus dias no arquivo médico mais agradáveis.

6 RESUMO: Resumo da Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS. Denise Prado Momesso Orientadores: Mario Vaisman e Rossana Corbo. A incidência de carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) está aumentando, principalmente os tumores pequenos. Neste contexto, é importante avaliar as características clínicas e prognóstico dos CDT 2cm, considerando- se o impacto das diferentes estratégias terapêuticas no desfecho clínico. Foi realizada análise retrospectiva de 176 casos de CDT 2cm, com tempo médio de acompanhamento de 14,1±4,5 anos. Após terapia inicial, 84,1% dos pacientes estavam em remissão/ livres de doença (LDE) 84,1% e 15,9% apresentaram recorrência/ persistência de doença estrutural (PDE), com acometimento cervical em 11.9% e metástase a distância em 5.1%. Mortalidade foi de 1,1%. Não foi observada diferença estatisticamente significativa no desfecho clínico dos pacientes submetidos à tireoidectomia subtotal comparados à total (p=0,703) ou naqueles submetidos à radioiodoterapia (RIT) comparados aos que não realizaram (p=0,132). Após tireoidectomia total e subtotal, LDE e PDE foi 80,9% e 89,4% (p=0.20), 19,1% e 10,6% (p=1.00), respectivamente. Foi realizada análise multivariada utilizando modelo de

7 proporção de Cox e não foi observada diferença no desfecho clínico após tireoidectomia total ou subtotal (p=0,703) ou após RIT (p=0,807). Resultados similares foram observados após estratificação por tamanho tumoral. Os fatores associados à recorrência/ persistência de doença foram: multicêntricidade (p=0,007), extensão extratireoidiana (p=0,007), metástase para linfonodos cervicais (p=0,000) e à distância (p=0,000). Conclui-se que os CDT 2cm apresentam um prognóstico favorável. A extensão cirúrgica ou realização de RIT não foram determinantes no desfecho clínico. Desta forma, a terapia para CDT 2cm deve ser individualizada, baseada em fatores prognósticos, podendo ser pouco agressiva em casos selecionados. Palavras- Chave: carcinoma diferenciado de tireoide; tireoidectomia total; tireoidectomia subtotal; radioiodoterapia

8 ABSTRACT: Resumo da Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS. Denise Prado Momesso Orientadores: Mario Vaisman e Rossana Corbo. There is an increasing incidence of small- well differentiated thyroid cancer (DTC), specially small tumors. The aim of this study was to evaluate clinical characteristic, prognosis and the impact of different therapies on the outcome of DTC 2cm. A retrospective analysis of 176 cases of DTC 2cm was performed. At diagnosis, tumor size was 1.38±0.55cm, age 40.2±13.6 years. After a mean follow-up period of 14.1±4.5 years, no structural evidence of disease (NSED) was 84.1% and recurrent/persistent structural disease (RPSD) 15.9%, with cervical neck disease (thyroid area and/or cervical lymph nodes) in 11.9% cases and distant metastasis in 5.1%. Mortality was of 1.1%. No difference in outcome was observed between patients submitted to total or subtotal thyroidectomy. After total or subtotal thyroidectomy, NSED and RPSE were 80.9% and 89.4% (p=0.20), 19.1% and 10.6% (p=1.00), respectively. Using the multivariate cox proportion hazards analysis, no difference in the clinical outcome was observed after total or subtotal thyroidectomy (p=0.703)

9 neither after radioactive iodine therapy (RAI) (p=0.807). Similar results were observed after stratification by tumor size. Multifocal disease (p=0.007), extra- thyroid extension (p=0.007) presence of lymph nodes (p=0.000) and distant metastasis (p=0.000) were associated with unfavorable outcome. Therefore, this study demonstrated that DTC 2.0cm have a good prognosis. Total thyroidectomy and RAI did not improve clinical outcomes of DTC 2.0cm when compared with less extensive surgery and no RAI in selected patients. Therefore, our results suggests that that patients with DTC 2.0cm carefully selected may benefit from less aggressive therapy. Key- words: small well-differentiated thyroid cancer; total thyroidectomy; subtotal thyroidectomy; radioactive iodine therapy.

10 SUMÁRIO: LISTA DE TABELAS...xii LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS xiv CAPÍTULOS: 1) Introdução.. p. 1 2) Objetivos p. 3 3) Revisão Literatura.. p ) Definição e características clínicas do carcinoma diferenciado de tireoide p ) Fatores de risco para desenvolvimento CDT. p ) Quadro clínico e diagnostico.. p ) Avaliação de risco.. p ) Prognóstico. p ) Tratamento. p ) Acompanhamento.. p. 14 4) Metodologia 4.1) Desenho do estudo p ) Tamanho da amostra. p ) Análise dos dados.. p ) Análise estatística.. p. 19 5) Resultados 5.1) Amostra p ) Características clínicas e histopatológicas ao diagnostico... p ) Terapia Inicial. p ) Evolução clínica após terapia inicial... p. 23

11 5.5) Evolução clínica após terapia inicial dos casos estratificados por extensão cirúrgica... p ) Terapia adicional de resgate p ) Impacto da extensão cirúrgica e radioiodoteraoia na evolução clínica.p ) Associação de fatores clínicos e histopatológicos com evolução clínica. p. 33 6) Discussão p. 37 7) Conclusões. p. 44 8) Referências Bibliográficas. p. 45

12 LISTA DE TABELAS: Tabela 1- Parâmetros utilizados na classificação TNM para câncer de tireoide...p. 9 Tabela 2- Estratificação de risco pós operatória dos pacientes com CDT baseada na ressecção tumoral e nas características do tumor definidas pela classificação TNM...p. 9 Tabela 3- Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT 2 cm...p. 22 Tabela 4- Terapia inicial instituída nos 176 casos de CDT 2 cm...p. 23 Tabela 5- Evolução clínica dos 176 casos de CDT 2 cm após terapia inicial...p. 24 Tabela 6- Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT 2 cm estratificados pela extensão em cirúrgica...p. 26 Tabela 7- Tabela 7: Evolução clínica dos casos de CDT 2 cm após terapia inicial estratificados por extensão cirúrgica (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 28 Tabela 8- Evolução clínica dos 176 casos de CDT 2 cm após terapia adicional de resgate (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 29 Tabela 9- Evolução clínica dos casos de CDT 2 cm com recorrência/ persistência de doença estrutural estratificados por extensão cirúrgica após terapia adicional de resgate (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 30 Tabela 10- Associação entre terapia primária e evolução clínica de 176 casos de CDT 2 cm (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 31 Tabela 11- Análise da razão de risco proporcional estratificado por tamanho tumoral demonstrando o impacto da extensão cirúrgica e radioidoterapia no risco de recorrência/ persistência de doença estrutural...p. 32

13 Tabela 12- Associação entre fatores clínicos e histopatológicos e a evolução clínica após terapia inicial em 176 casos de CDT 2 cm...p. 33

14 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS: ATA: American Thyroid Association BRAF: v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 CDT: carcinoma diferenciado da tireoide Col: colaboradores cm: centímetros ETA: European Thyroid Association HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho I 131 : iodo 131 INCa: Instituto Nacional do Câncer LATS: Latin American Thyroid Association LT4: levotiroxina NS: não significativo NTRK1: novel tirosine kinase mutation 1 PAAF: punção aspirativa por agulha fina PAX 8/ PPAR-gamma: paired box 8/ peroxisome proliferator-activated receptor gamma PET- CT: positron Emission Computed Tomography PCI: pesquisa de corpo inteiro com I 131 p53: tumor supressor protein 53 PTEN: phosphatase and ten- sin gene RAS: rat sarcoma mutante gene RET: receptor tirosine kinase proto- oncogene RET/ PTC: translocation receptor tirosine kinase proto- oncogene/ papillary thyroid cancer RIT- Radioiodoterapia com I 131 SEER- Surveillance, Epidemiology and End Results

15 SBEM- Sociedade Brasileira de Endocrinologia TSH- hormônio tireotrófico TC- tomografia computadorizada Tg- Tireoglobulina TIRADS- Thyroid Imaging Reporting and Data System TNM- Tumor, node, metástases UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro USG- ultrassonografia X 2 - Qui-quadrado

16 ANEXOS: 1) Visita ao Serviço de Endocrinolgia da Mayo Clinic, Rochester- MN, EUA, novembro ) Aprovação Centro de Ética em Pesquisa do INCa 3) Aprovação Centro de Ética em Pesquisa da UFRJ 4) Ficha clínica de coleta de dados 5) Apresentação do trabalho no XIV Congresso da Sociedade Latino Americana de Tireoide- LATS 2011, agosto 2011, Lima- Peru 6) Apresentação do trabalho no XV Encontro Brasileiro de Tireoide- EBT 2012, maio 2012, Natal- Brasil 7) Artigo publicado na revista Surgical Oncology 2012 intitulado Small differentiated thyroid cancer: time to reconsider clinical management and treatment. 8) Artigo subemetido à revista World Journal of Surgery entitulado Surgical approach and radioactive iodine therapy for small well- differentiated thyroid cancer.

17 1) INTRODUÇÃO A incidência de câncer de tireoide tem aumentado nos últimos anos. O carcinoma diferenciado da tireoide (CDT) representa 80-90% dos novos tumores diagnosticados, sendo mais frequente o carcinoma papilífero seguido pelo carcinoma folicular de tireoide [1-6]. Foi estimada uma incidência de novos casos de CDT no Brasil no ano de 2006 através de modelo polinomial [7]. Baseado nos resultados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), houve uma aumento de 2,4 vezes na incidência de CDT nos Estados Unidos da América desde 1973, principalmente entre os tumores menores que dois centímetros (cm) (87%) [2]. Foi observado que, dentre os novos tumores diagnosticados, 50% têm tamanho menor que 1 cm e 40% entre 1 e 2 cm [1, 2]. Este aumento nos casos de CDT parece estar relacionado ao amplo uso da ultrassonografia de tireoide, que tem permitido o detecção precoce dos tumores. Todavia, outros fatores também podem estar implicados, como um melhor reconhecimento de subtipos histológicos e possível exposição a fatores de risco conhecidos e desconhecidos [1-5]. O prognóstico dos CDT pequenos é favorável na maioria dos casos, e alguns destes tumores poderiam permanecer silenciosos por longos períodos [6, 8-10]. Entretanto, uma parcela de casos pode apresentar um prognóstico desfavorável com doença recorrente/ persistente e elevada morbidade, que pode se manifestar após muitos anos, sendo imperativo o acompanhamento a longo prazo [6, 8-10]. O manejo apropriado do CDT ainda permanece motivo de debate nos dias atuais [11-15]. A preocupação reside em instituir a melhor estratégia terapêutica a fim de reduzir a morbi- mortalidade, evitando, todavia, o tratamento em excesso e seus possíveis efeitos colaterais. A terapia cirúrgica primária recomendada pelas Sociedade Brasileira de Endocrinologia (SBEM), American Thyroid Association (ATA), Latin American Thyroid Association (LATS) e Sociedade Europeia de Endocrinologia consiste em tireoidectomia total ou quase total [16-19]. Entretanto, a ATA admite

18 apenas lobectomia para pacientes com tumores papilíferos menores de 1 cm, únicos, isolados, sem acometimento linfonodal, considerados pacientes de muito baixo risco. A radioiodoterapia com I 131 (RIT) é recomendada pelas sociedades em todos os pacientes submetidos à tireoidectomia total com exceção dos casos de muito baixo risco (T1N0M0, únicos, com ressecção completa) [16-19]. Todavia, evidências recentes originaram controvérsias em relação à extensão cirúrgica e ao uso de RIT nos tumores pequenos e/ ou de baixo risco. Publicações atuais demonstram desfechos similares em pacientes com tumores pequenos tratados com tireoidectomia total ou subtotal [9, 20-22]. Ademais, o uso de RIT em pacientes de baixo risco também está sendo questionado [21-23]. Neste contexto, é de extrema importância a avaliação do comportamento, do prognóstico e do impacto da extensão cirúrgica e do uso da radioidoterapia nos CDT menores de dois centímetros. Desta forma, se torna possível a identificação dos fatores associados ao desfecho desfavorável e da estratégia terapêutica mais apropriada. Além disso, o comportamento biológico dos tumores podem variar entre as diferentes populações e, até o momento, não há dados na literatura sobre população brasileira.

19 2) OBJETIVOS Objetivo Geral Analisar retrospectivamente os casos de CDT menores que dois centímetros em acompanhamento por período mínimo de 10 anos desde tratamento inicial. Objetivos específicos 1. Determinar as características clínicas e histopatológicas dos CDT com tamanho 2 cm ao diagnóstico. 2. Avaliar a evolução clínica a longo prazo de CDT 2 cm acompanhados por período mínimo de 10 anos após tratamento inicial. 3. Avaliar impacto da extensão cirúrgica na evolução clínica, realizando análise comparativa entre tireoidectomia total e tireoidectomia subtotal (lobectomia e/ ou istmectomia). 4. Avaliar impacto da realização radioidoterapia na evolução clínica. 5. Avaliar a associação entre fatores clínicos e histopatológicos com a evolução clínica dos tumores 2 cm.

20 3) REVISÃO DA LITERATURA: CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE 3.1) Definição e Características Clínicas do Carcinoma Diferenciado da Tireoide O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina mais comum. Representa cerca de 1,5% de todos os casos de neoplasia diagnosticados nos Estados Unidos e em outros países [1, 24]. Estima- se que, 19-67% da população apresente nódulos tireoidianos à ultrassonografia (USG) e que destes, 5-10% sejam neoplásicos [25]. O CDT compreende os tumores papilíferos e foliculares, sendo ambos provenientes das células foliculares [26]. Os tumores papilíferos são os mais comuns (80%), seguido pelos foliculares (15%), Outros tipos histológicos menos comuns são os carcinomas medulares (3%) e os carcinomas indiferenciados (2%) [6, 26]. O CDT é mais comum nas mulheres. Estima-se que a incidência seja 5 vezes maior nas mulheres do que nos homens e que o número de novos casos de CDT aumente progressivamente com a idade, principalmente a partir dos 30 anos [6-8, 27, 28]. O tumor é raro em crianças e sua incidência aumenta progressivamente a partir da segunda década, com o pico de incidência em mulheres na quarta década e nos homens na sexta década [6-8, 27, 28]. 3.2) Fatores de Risco para desenvolvimento de CDT A tumorigênese do CDT envolve a interação entre fatores ambientais, hormonais endógenos e genéticos [28-30].

21 Os fatores de risco ambientais bem estabelecidos são: exposição à radiação ionizante e alterações na ingesta de iodo. A exposição à radiação ionizante externa e interna na infância é fator de risco principalmente para tumores papilíferos, sobretudo devido à indução de mutações no gene RET/ PTC. O risco relacionado à exposição à radiação ionizante tende a diminuir após anos de idade [31]. A deficiência de iodo pode estar associada a tumores foliculares, enquanto o excesso de iodo se relaciona aos tumores papilíferos [32-34]. Recentemente, alguns estudos demonstraram aumento de risco de CDT em indivíduos com índice de massa corporal elevado [35, 36]. O fator hormonal bem estabelecido para tumorigênese tireoidiana é o hormônio tireotrófico (TSH). O TSH é o principal fator estimulante das células foliculares e, ao estimular a taxa de divisão celular, favorece a ocorrência de mutações genéticas e a proliferação de células neoplásicas [28]. Ademais, evidências epidemiológicas sugerem a participação de hormônios sexuais femininos na tumorigênese tireoidiana [28, 35]. Observa-se uma preponderância de CDT no sexo feminino sobre o masculino ocorre após a puberdade e durante a fase reprodutiva, sendo observada redução da incidência de CDT no sexo feminino após menopausa [6-8, 27, 28]. A predisposição genética para CDT pode ser observada nos casos de CDT familiares. Estima-se que em 3-5% dos pacientes com CDT apresentem história familiar com 1 parente de primeiro grau acometido. O carcinoma papilífero familiar apresenta herança autossômica dominante com penetrância incompleta e se observa uma maior agressividade tumoral em relação aos casos esporádicos [37]. Herança genética também é responsável pela ocorrência de CDT nas síndromes familiares como Polipose Familiar Adenomatosa, Doença de Cowden e Complexo de Carney [28]. As alterações genéticas mais frequentemente observadas nos estudo de biologia molecular são: ativação dos oncogenes BRAF, RAS, RET, NTRK1 e silenciamento de genes supressores tumorais como PTEN, p53. A mutação BRAF é a mais comum nos carcinomas papilíferos, estando presente em 40-70% dos tumores. A incidência de mutação BRAF é mais elevada nos tumores de comportamento agressivo [28, 30].

22 3.3) Quadro Clínico e Diagnóstico O CDT se apresenta normalmente como um nódulo tireoidiano, único ou múltiplo, presente à palpação ou à USG tireoidiana. A maioria dos pacientes é assintomático e com a função tireoidiana normal. Em alguns casos, o CDT é diagnosticado acidentalmente durante avaliação histopatológica em casos de tireoidectomia por outras causas, sendo considerado carcinoma oculto. A USG da tireoide é exame de escolha para avaliação de nódulos tireoidianos. Os nódulos suspeitos de malignidade à USG apresentam as seguintes características: sólidos, hipoecogênicos, contornos irregulares, ausência de halo, presença de microcalcificações, diâmetro supero- inferior menor do que antero- posterior e fluxo central ao doppler [16]. Recentemente foi proposta a classificação ultrassonográfica para nódulos tiroidianos TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) [38]. De acordo com esta classificação são determinadas as seguintes categorias à USG com seus respectivos riscos de malignidade: TIRADS 1: tireoide normal; TIRADS 2: condições benignas (0% malignidade); TIRADS 3: provavelmente benigno (< 5% malignidade); TIRADS 4: nódulos suspeitos, subdivididos em 4A (5-10% malignidade) e 4B (10-80% malignidade); TIRADS 5: provavelmente maligno (malignidade > 80%); TIRADS 6: categoria que inclui biopsia com comprovação de malignidade [38]. Os nódulos suspeitos à USG ou maiores que 1 cm devem ser submetidos à punção aspirativa por agulha fina (PAAF) e análise citopatológica, de acordo com Consenso Brasileiro [16]. A análise citopatológica é o exame de maior acurácia no diagnóstico de CDT, sendo capaz de diferenciar lesões malignas de benignas em cerca de 80% dos casos [39, 40]. De acordo com a classificação de Bethesda, o resultado da citopatalogia nas amostras satisfatórias engloba as seguintes categorias: benigno; atipia de significado indeterminado ou lesão folicular de significado indeterminado; neoplasia folicular; suspeito de malignidade; maligno [39]. A especificidade para diagnóstico de

23 lesões malignas da citopatologia é de 93%; enquanto o valor preditivo positivo para os resultados neoplasia folicular, suspeito de malignidade e maligno é de 34%, 87% e 100%, respectivamente [40]. A biologia molecular surge como uma nova ferramenta na avaliação de nódulos tireoidianos [41-43]. A avaliação da presença de mutações no material citopatolológico obtido por PAAF tem se mostrado útil no diagnostico de CDT, principalmente nos casos de citologia indeterminada ou neoplasia folicular [41, 42]. Em um estudo recente, a análise molecular para mutações nos genes BRAF, RAS, RET/ PTC e PAX 8/ PPARgamma elevou a acurácia da citopatologia para % com especificidade de 100% e sensibilidade de % [41]. A presença de qualquer uma destas mutações foi forte preditor de malignidade [41]. Ademais, a detecção destas mutações tem valor prognóstico e pode auxiliar na escolha da melhor estratégia terapêutica para o paciente [44, 45]. 3.4) Avaliação de risco A avaliação de risco é essencial no planejamento terapêutico e na definição da melhor estratégia de acompanhamento a longo prazo. Avaliação clínica inicial ao diagnóstico é capaz de identificar fatores clínicos associados a um pior prognóstico. Idade e sexo são considerados fatores de risco importantes. Outros fatores estabelecidos são história familiar, tamanho do tumor à USG, tipo histológico, comprometimento extra- tireoidiano [6, 8, 16]. Segundo o Consenso Brasileiro, são considerados de baixo risco pacientes com idade entre anos, tumores menores de 2 cm, únicos, longe da cápsula tireoidiana e sem comprometimento linfonodal [16]. Após a cirurgia inicial o paciente deve ser estagiado de acordo com a Classificação TNM (tumor, node, metástases) [46] para câncer de tireoide (Tabela 1). São considerados nesta avaliação o tamanho do tumor, sua extensão extra- tireoidiana, o

24 acometimento linfonodal e a presença de metástase. De acordo com as características do tumor definidas na classificação TNM e na ressecção tumoral, os pacientes são estratificados em muito baixo risco, baixo risco e alto risco (Tabela 2) [16]. Muito baixo risco corresponde ao tumor menor que 2 cm (T1a e T1b), único, limitado a tireoide, sem acometimento linfonodal ou metastático, submetido à ressecção cirúrgica completa. Baixo risco corresponde ao tumor menor que 2 cm (T1) multifocal ou tumor de 2 a 4 cm único, ambos limitados à tireoide, sem acometimento linfonodal ou metastático e submetidos à ressecção cirúrgica completa. Considera- se de alto risco tumores maiores de 4 cm, tumores com invasão extra- tireoidiana, com acometimento linfonodal, presença de metástase à distância e/ ou ressecção cirúrgica incompleta [16, 46]. Tabela 1: Parâmetros utilizados na classificação TNM para câncer de tireoide T (Tumor) N (Metástase Linfonodal) M (Metástase Distante) T1: 2 cm T2: 2-4 cm T3: > 4 cm limitado à tireoide ou com invasão extra- tireoidiana mínima T4a: invasão subcutâneo, laringe, traqueia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente T4b: invasão fáscia prévertebral ou envolvimento de carótida ou vasos mediastinais. Tx: tamanho desconhecido Adaptado referências 16 e 46. N0: ausente N1a: metástases no nível IV N1b: metástases cervicais (laterais) ou em mediastino superior M0: ausentes M1: metástases à distância

25 Tabela 2: Estratificação de risco pós operatória dos pacientes com CDT baseada na ressecção tumoral e nas características do tumor definidas pela classificação TNM. Risco/ Fator T N M Ressecção tumoral Muito Baixo T1a ou T1b, N0 M0 completa Risco único Baixo Risco T1 multifocal N0 M0 completa ou T2 Alto Risco T3 ou T4 N1 M1 incompleta Adaptado de Maia et col [16]. A Classificação TNM é importante na predição de mortalidade [8, 46]. Entretanto, possui limitações na predição de recorrência/ persistência de doença e da morbidade tumoral. Para melhor avaliação do risco de recorrência/ persistência de doença, estão sendo considerados novos fatores de risco clínicos e moleculares e novas estratificações de risco, a fim de identificar fatores de risco associados à morbidade tumoral [13, 16-19]. A biologia molecular tem se mostrado útil na estratificação de risco do CDT através da identificação de mutações associadas a um desfecho desfavorável [43-45]. Estudos recentes demonstram que a presença de mutações no gene BRAF estiveram associadas com pior prognóstico, sendo um preditor independente de recorrência [44, 45]. Em um estudo multicêntrico com 219 pacientes, a presença de mutações no gene BRAF esteve associada à extensão extra- tireoidiana e metástases linfonodais [44]. Neste estudo, a mutação no gene BRAF esteve presente em tumores com mediana de tamanho de 2 cm (intervalo: 1,4-3,0) indicando que mesmo tumores pequenos podem apresentar esta mutação [44].

26 3.5) Prognóstico O prognóstico do CDT é em geral bom, com baixa taxa de mortalidade e elevada sobrevida [6, 8, 47, 48]. Na análise retrospectiva do National Cancer Database dos Estados Unidos da América ( ) que incluiu pacientes com tumor papilífero foi observada uma taxa de sobrevida em 10 anos de 98% para tumores < 1 cm e 98,4% para aqueles de 1-2 cm. Apesar da baixa mortalidade, as taxas de recorrência em 10 anos foram de 4,6% e 7,1% para os tumores < 1 cm e 1-2 cm, respectivamente [48]. Outras séries também demonstraram que alguns tumores pequenos podem estar associado a doença recorrente/ persistente e elevada morbidade, que pode se manifestar muito tempo após diagnóstico inicial [9, 49, 50]. Torna- se portanto, de extrema importância a identificação dos fatores de risco responsáveis pela evolução desfavorável de alguns casos de CDT. 3.6) Tratamento O tratamento primário dos CDT consiste em cirurgia, podendo ser complementado com radioiodoterapia com I 131 (RIT) seguido de terapia supressiva com levotiroxina [16]. A extensão da cirurgia inicial nos tumores pequenos permanece em debate. Os dados na literatura comparando o impacto das diferentes estratégias cirúrgicas no prognóstico ainda são controversos [9-12, 20, 21, 48-59]. A maioria das sociedades incluindo a brasileira (SBEM), latino- americana (LATS), americana (ATA) e europeia (ETA), advogam a tireoidectomia total como cirurgia primária, porém admitem a tireoidectomia subtotal ou lobectomia nos casos de CDT < 1,0 cm, únicos, isolados, sem invasão linfonodal [16-19]. A tireoidectomia total é defendida como a melhor estratégia inicial, com o argumento de que não existem evidências claras de que algum fator clínico, laboratorial,

27 histopatológico ou molecular seja capaz de predizer com segurança o comportamento do tumor [47, 48, 59-63]. Ademais, a realização da tireoidectomia total evita que seja necessária a re- intervenção cirúrgica nos casos de identificação de tipos histológicos mais agressivos, multicêntricidade, invasão microvascular ou linfonodal. Outra grande vantagem da tireoidectomia total é permitir o acompanhamento com tireoglobulina sérica (Tg). A Tg é produzida principalmente pelas células foliculares da tireoide e, após tireoidectomia total, uma Tg positiva sugere presença de tecido tireoidiano remanescente ou metastático [64-69]. Por outro lado, a abordagem inicial com tireoidectomia subtotal nos pacientes com tumores pequenos, menores de dois centímetros, é defendida com base no baixo risco de recidiva e morte nesse estágio clínico [8-10]. As vantagens da tireoidectomia subtotal residem na menor morbidade cirúrgica e na menor prevalência de hipotireoidismo pós-operatório. O risco de lesão de paratireoides, vasos cervicais, e dos nervos laríngeo recorrente e laríngeo superior é menor do que na tireoidectomia total. Entretanto, ao realizar tireoidectomia subtotal, focos microscópicos de doença podem persistir no tecido tireoidiano remanescente e o valor da dosagem de Tg sérica ainda é questionado, podendo interferir no acompanhamento clinico. Todavia, alguns consideram que mesmo com o acompanhamento clínico prejudicado, isto não se refletirá em maior morbi- mortalidade [11-15]. A radioiodoterapia com I 131 (RIT) pode ser benéfica após a tireoidectomia em casos selecionados de CDT [16-19, 70]. A decisão de realizar RIT em tumores pequenos permanece motivo de debate. Seu uso deve ser individualizado e baseado na presença de fatores de risco. Os benefícios da RIT são mais evidentes em tumores maiores ou na presença doença residual após cirurgia, sendo questionáveis em pacientes de baixo risco [9, 10, 22, 23, 51, 53, 58, 71]. A RIT está indicada em tumores de alto risco, tumores maiores de 4 cm e/ ou na presença de doença metastática e/ ou residual. Não está indicada em tumores de muito baixo risco, unifocais menores de 1 cm, na ausência de outros fatores de risco [16-19]. Os objetivos da RIT são realizar ablação

28 dos remanescentes tiroidianos, tratar e detectar possíveis metástases extra-tireoidianas, além de melhorar a especificidade da tireoglobulina sérica. Para realização da RIT é necessário um valor de TSH sérico acima de 30 mui/l induzido por hipotireoidismo ou administração exógena de TSH recombinante intra- muscular, a fim de otimizar a captação de I 131 pelas células tireoidianas. Após 7 a 10 dias da RIT, deve ser realizado rastreamento pós dose terapêutica com e pesquisa de corpo inteiro por cintilografia com I 131 com os objetivos de avaliar os locais de captação I 131 e detectar possíveis metástases [16-19]. A terapia supressiva com levotiroxina (LT4) está associada ao melhor prognóstico [72] e deve ser iniciada o mais precocemente possível [16-19]. Está indicada em todos os pacientes, devendo ser iniciada após RIT ou após cirurgia nos pacientes sem indicação de RIT ou que irão realizar RIT com uso de TSH recombinante [16-19]. O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo com classificação de risco e efeitos adversos [16]. De acordo com o Consenso Brasileiro [16], nos pacientes de alto risco, com doença metastática ou ressecção incompleta, é recomendado níveis de TSH sérico menores que 0,1 mu/l nos primeiros 5 anos, devendo os níveis de supressão serem reavaliados posteriormente na dependência da evolução clínica. Para pacientes de baixo risco recomenda-se TSH menor que 0,1 mu/l por 1 ano e em seguida, na ausência de doença aparente, podem ser mantidos com TSH de o,5 mu/l; enquanto pacientes de muito baixo risco podem permanecer desde o início com TSH entre 0,5 a 2,0 mu/l. Os possíveis efeitos adversos da terapia supressiva com LT4 são um maior risco de osteoporose em mulheres pós- menopausa e de eventos cardíacos adversos, como fibrilação atrial em idosos. Estes riscos podem ser reduzidos mantendo o T4 livre sérico no limite superior da normalidade e realizando monitorização da função cardiovascular e da densidade mineral óssea [16]. 3.7) Acompanhamento

29 O seguimento dos CDT deve ser individualizado e baseado na estratificação de risco do paciente [16-19, 64, 65]. Este acompanhamento deve ser a longo prazo, tendo em vista a possibilidade de recorrência de doença ocorrer alguns anos após tratamento inicial [6, 8]. As avaliações envolvem a realização periódica de exames clínico, laboratoriais e/ ou de imagem, indicados de acordo com o caso [16-19, 64, 65]. O acompanhamento inicial do CDT é realizado com dosagem de tireoglobulina (Tg), USG cervical e em casos selecionados, com cintilografia com pesquisa de corpo inteiro com I 131 diagnóstica (PCI). A primeira avaliação é realizada geralmente após 6-12 meses do tratamento inicial, com dosagem de tireoglobulina, anticorpo antitireoglobulina (anti- Tg) e USG cervical. A PCI diagnóstica está indicada nos pacientes de alto risco e naqueles com Tg elevada ou anti- Tg positiva [16-19]. A tireoglobulina sérica é um marcador tumoral utilizado no acompanhamento do CDT [65-68] sendo produzida predominantemente pelas células foliculares da tireoide. Após tireoidectomia total e RIT, a Tg deve estar indetectável. A presença de Tg positiva após tireoidectomia total e RIT sugere evidência bioquímica de doença e deve ser seguida por exames de imagem com objetivo de identificar evidência estrutural de doença, localizando possíveis focos tumorais, como PCI, USG e/ ou tomografia computadorizada (TC) [65]. A dosagem de Tg apresenta maior sensibilidade quando realizada com TSH elevado, seja por hipotireoidismo ou por uso de TSH recombinante, sendo denominada tireoglobulina estimulada. A presença de anticorpos anti- Tg pode interferir com a dosagem de Tg sérica, levando a valores falso- negativos ou falsopositivos, nos ensaios imunométricos e radioimonoensaio, respectivamente [73]. Exames de imagem são utilizados na detecção de doença estrutural. A USG cervical é um importante exame na detecção de recidiva tumoral local e em linfonodos cervicais [16-19, 65]. Deve ser realizada de rotina no acompanhamento e por um examinador experiente. Lesões linfonodais suspeitas devem ser submetidas a PAAF para análise citopatológica e/ ou dosagem de Tg no lavado, a fim de confirmar o

30 diagnóstico. Em geral, a presença de recidiva local ou em linfonodos cervicais é acompanhada de elevação de Tg sérica [65]. O paciente é considerado livre de doença ou em remissão quando não há evidência de doença clínica, bioquímica ou estrutural. Desta forma, tireoglobulina negativa, PCI negativa e ausência de lesões suspeitas ao USG ou outros exames de imagem indicam remissão. A presença de recorrência/ persistência de doença é evidenciada por elevação de Tg e/ ou evidência de doença estrutural em exames de imagem como USG, PCI e/ ou TC. Nos casos de linfonodos suspeitos é necessária confirmação patológica. Metástases pulmonares e ósseas podem ser inferidas pela captação de iodo nestas regiões na PCI, uma vez que estes regiões não são fisiologicamente iodocaptantes. Todavia, alguns tumores com maior grau de indiferenciação perdem sua capacidade de captar iodo e estas lesões metastáticas serão evidentes apenas em exames de imagem, como TC e PET- CT (Positron Emission Computed Tomography) [16-19, 65].

31 4) METODOLOGIA 4.1) Desenho do Estudo Tipo de Estudo: Estudo retrospectivo, de seguimento, com revisão dos dados presentes no prontuário dos pacientes em acompanhamento nos Serviços de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/ Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/ UFRJ) e do Instituto Nacional do Câncer (INCa), Rio de Janeiro. Grupo de Estudo: Pacientes com idade maior que 18 anos e diagnóstico de carcinoma diferenciado da tireoide (papilífero ou folicular) menor que 2 cm em acompanhamento clínico por período mínimo de 10 anos após terapia inicial. Critérios de Inclusão: Todos os seguintes fatores deveriam estar presentes: idade maior que 18 anos; CDT 2,0 cm; acompanhamento regular por período mínimo de 10 anos desde a terapia inicial; presença de laudo histopatológico detalhado das instituições participantes ou confirmado através de revisão de lâminas nas instituições participantes; relatório cirúrgico detalhado; realização de avaliação clínica e exames complementares necessários para determinação dos desfechos clínicos ao final do acompanhamento. Critérios de Exclusão: 1) Pacientes com acompanhamento inferior a 10 anos após terapia inicial; 2) Pacientes com óbito por outras causas não relacionas ao CDT em período inferior a 10 anos da terapia inicial; 3) Pacientes com acompanhamento irregular; 4) Pacientes com dados incompletos clínicos, histopatológicos e/ ou cirúrgicos; 5) Ausência de avaliação clinica ou exames complementares suficientes para determinação do desfecho ao final do acompanhamento.

32 4.2) Tamanho da Amostra A amostra mínima calculada foi de 144 casos. Para cálculo da amostra foram considerados os seguintes critérios: nível de confiança de 95% de probabilidade, com valor de Z= 1,96; informação da literatura sobre a prevalência de 60% dos CDT menores de dois centímetros; erro de amostragem arbitrado de 8%. 4.3) Análise dos Dados: Avaliação Inicial: Foram coletados os seguintes dados ao diagnóstico: - Dados clínicos dos pacientes: sexo, idade, faixa etária (de anos, > 45 anos) - Características Histopatológicas: tipo histológico, tamanho, grupo de acordo com tamanho (< 1,0 cm e de 1,0-2,0 cm), e presença dos seguintes fatores: multifocalidade, bilateralidade (determinada apenas nos pacientes submetidos à tireoidectomia total), invasão extra- tireoidiana (invasão de cápsula tireoidiana e/ou partes moles peritumorais) - Metástases linfonodais. - Metástases à distância. - Classificação TNM Tratamento Inicial: - Cirurgia inicial realizada: tireoidectomia subtotal (incluindo lobectomia e/ ou istmectomia) ou tireoidectomia total (incluindo tireoidectomia total em 1 e 2 tempos) - Realização de radioiodoterapia com I 131 Acompanhamento: - Duração acompanhamento após terapia inicial.

33 - Avaliação regular com exame clinico e exames complementares (laboratoriais, radiológicos e/ ou de medicina nuclear), de forma individualizada. Evolução Clínica: Foram definidos os seguintes desfechos clínicos: - Remissão/ Livre de doença estrutural: Definido pela ausência de doença estrutural evidente ao exame clinico e/ ou complementar, confirmada através de análise histopatológica e/ ou presença de lesões iodocaptantes na cintilografia e/ ou presença de lesões altamente suspeitas de acometimento metastático aos exames de imagem (ultrasonografia ou tomografia computadorizada). - Recorrência/ Persistência de doença estrutural: Definida pela presença de doença estrutural diagnosticada através de exame clinico e/ ou complementar, confirmada através de análise histopatológica e/ ou presença de lesões iodocaptantes na cintilografia e/ ou presença de lesões altamente suspeitas de acometimento metastático aos exames de imagem (ultra- sonografia ou tomografia computadorizada). Foram definidos como os sítios de recorrência/ persistência de doença estrutural: região cervical (glândula tireoide ou leito tireoidiano e/ ou linfonodos cervicais) e metástase à distância. Dosagem e tireoglobulina sérica não foi utilizada para definição de presença de doença por não ser um marcador de presença de doença bem definido em pacientes submetidos a tireoidectomia subtotal e/ ou não submetidos à radioiodoterapia. - Mortalidade específica: Os casos de morte diretamente relacionada à neoplasia ou resultante de complicações relacionadas à patologia ou seu tratamento foram incluídos na análise de mortalidade específica. - Tempo livre de doença foi definido nos pacientes com recorrência/ persistência de doença estrutural e/ ou morte. Terapia adicional de resgate: Nos casos de recorrência/ persistência de doença estrutural foram submetidos a terapia adicional de resgate com cirurgia e/ ou radioiodoterapia, de forma individualizada. Foi

34 avaliada a resposta à terapia adicional, definindo as seguintes categorias: remissão/ livre de doença após terapia adicional, recorrência/ persistência de doença estrutural apesar de terapia adicional; morte. 4.4) Análise Estatística No presente estudo foram utilizadas: Médias aritméticas, desvios padrões, medianas, valor mínimo e valor máximo; Distribuições de frequências simples e percentuais Teste T de Student para comparação das médias aritméticas; Teste não-paramétrico de X 2 (qui-quadrado), para associação das variáveis categóricas; Foi adotado o nível de significância de 5% de probabilidade (p 0,05). Foi utilizado o Software SPSS, versão 17,0, para realização do trabalho.

35 5) RESULTADOS 5.1) Amostra A amostra consistiu de um total de 176 casos de CDT com tempo médio de acompanhamento de 14,1 ± 4,5 anos. Destes, 64,8% estavam em acompanhamento no INCa e 35,2% na UFRJ. Para obtenção da amostra no HUCFF- UFRJ, foi realizada revisão de prontuários de todos os pacientes submetidos a tireoidectomia no HUCFF no período de 1979 a Neste período foram realizadas tireoidectomias no HUCFF. Destes, 229 casos correspondiam à CDT e 62 casos atendiam aos critérios de inclusão no estudo. Para obtenção da amostra no INCa, foi realizada revisão de prontuários de todos pacientes em acompanhamento no INCa com CDT no período de 1985 a Um total de prontuários foram avaliados e destes 114 casos atendiam aos critérios de inclusão no estudo. Pacientes incluídos do INCa tiveram sua cirurgia inicial realizada no INCa ou em outra instituição, sendo que estes possuíam relatório cirúrgico e laudo histopatológico com revisão de lâmina no INCa. As principais causas de exclusão foram: acompanhamento por período inferior à 10 anos do tratamento primário; dados incompletos no prontuário referentes à cirurgia e ao acompanhamento; ausência de relatório histopatológico; acompanhamento irregular. 5.2) Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico A tabela 3 demonstra as característica clínicas dos casos de CDT ao diagnóstico. A idade mé dia dos pacientes foi de 40,2 ± 13,6 anos, sendo 33,5% (n= 59) com idade > 45 anos. Houve preponderância do sexo feminino (89,2%, n= 157). O tipo histológico mais frequente foi carcinoma papilífero em 90,9% casos (n= 160), enquanto carcinoma

36 folicular foi encontrado em 9,1% (n= 16). O tamanho tumoral médio foi de 1,38 ± 0,55 cm. 67,6% (n= 119) dos pacientes apresentavam tamanho tumoral entre 1,1-2,0 cm e 32,4% (n= 57) 1,0 cm. Na avaliação histopatológica, 23,3% (n= 41) dos tumores eram multifocais, e 31,2% (n= 55) apresentavam invasão de cápsula e/ou tecidos moles peritumorais. Linfonodos cervicais com acometimento neoplásico foram encontrados em 27,3% (n= 48) e metástase à distância em 3,4% (n= 6), sendo os sítios de acometimento pulmão, osso, e pulmão associado a osso em 4, 1 e 1 casos, respectivamente. Tabela 3: Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT 2 cm. Tamanho da amostra 176 Tempo acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos (média ± SD) Idade 40,2 ± 13,6 anos (média ± SD) Faixa Etária anos 117 (66,5%) > 45 anos 59 (33,5%) Sexo Feminino Masculino Tipo Histológico Papilífero Folicular Tamanho tumoral (média ± SD) Tamanho tumoral 1,0 cm 1,1-2,0 cm Multifocal Sim Não Lateralidade do tumor (n=110) # Unilateral Bilateral Extensão extra- tireoidiana & Sim Não Linfonodos Cervicais Neoplásicos Sim Não 157 (89,2%) 19 (10,8%) 160 (90,9%) 16 (9,1%) 1, 38 ± 0,55 cm 57 (32,4%) 119 (67,6%) 41 (23,3%) 135 (76,7%) 85/ 110 (75,5%) 27/ 110 (24,5%) 55 (31,2%) 121 (68,8%) 48 (27,3%) 128 (72,7%)

37 Metástase à distância ao diagnóstico 6 (3,4%) pulmão= 4; osso= 1; pulmão e osso= 1 # A lateralidade do tumor foi avaliada apenas nos pacientes submetidos a tireoidectomia total (n= 110) & Extensão extra- tireoidiana: invasão microscópica de cápsula tireoidiana e/ ou partes moles peri- tumorais. 5.3) Terapia Inicial A terapia inicial (Tabela 4) foi tireoidectomia total em 62,5% dos casos (n= 110) ou tireoidectomia subtotal (lobectomia ± istmectomia) em 37,5% (n= 66). Esvaziamento ganglionar cervical foi realizado em 30,7% (n= 54) dos casos, sendo que deste 88,9% (n= 48) apresentavam linfonodos com acometimento neoplásico. Radioiodoterapia (RIT) complementar foi realizada após intervenção cirúrgica inicial em 59,1% (n=104). Dos casos submetidos a RIT, 91,3% (n= 95) haviam sido submetidos a tireoidectomia total prévia. Todos os casos foram submetidos a terapia supressiva com levotiroxina. Tabela 4: Terapia inicial instituída nos 176 casos de CDT 2 cm. Tireoidectomia Total 62,5% (n= 110) Tireoidectomia Subtotal 37,5% (n= 66) Esvaziamento Ganglionar Cervical 30,7% (n= 54) Radioidoterapia 59,1% (n= 104) 5.4) Evolução clínica após terapia inicial Após terapia inicial (Tabela 5), do total de 176 pacientes acompanhados por período médio de 14,1 ± 4,5 anos, 148 pacientes estavam livres de doença com incidência de remissão de 84,1%. Foi observada incidência de recorrência/ persistência

38 de doença estrutural de 15,9% (n= 28). O tempo médio livre de doença dos pacientes que evoluíram com recorrência/ persistência de doença estrutural foi de 3,8 ± 4,3 anos. A recorrência/ persistência de doença estrutural foi observada na região cervical em 23 casos, destes 9 na tireoide e/ ou leito cirúrgico e linfonodos cervicais, 6 na tireoide e 8 em linfonodos cervicais. Metástase a distância foi observada em 9 casos, nos seguintes sítios: pulmão (n= 5), pulmão e osso (n= 2), pulmão e sistema nervoso central (n= 1), osso (n= 1). Foi observada concomitância entre acometimento cervical e metástase a distância em 4 casos. A sobrevida foi de 98,9% e mortalidade de 1,1% (2 casos). Ambos os pacientes eram do sexo feminino, tinham idade > 45 anos e foram submetidos a tireoidectomia total e RIT como terapia inicial. Um dos casos representava um carcinoma folicular de 2,0 cm, multifocal, com invasão extra- tireoidiana, metástase à distância ao diagnostico (pulmões e ossos) e que morreu após 1 ano do tratamento inicial. O outro caso representava um carcinoma papilífero, variante tall cells de 1,0 cm, com invasão extra- tireoidiana, metástase linfonodal e à distância (pulmões e cérebro) ao diagnóstico e faleceu após 11 anos da terapia inicial. Tabela 5: Evolução clínica dos 176 casos de CDT 2 cm após terapia inicial. Tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos (média ± SD) Total 176 Remissão/ Livre de Doença estrutural 148 (84,1%) Recorrência/ Persistência de doença estrutural Região Cervical * Metástase à distância # 28 (15,9%) 23 9 Mortalidade específica 2 (1,1%) * Região cervical: glândula tireoidiana ou leito tireoidiano e/ou linfonodos cervicais. # Localização metástases à distância: pulmões (5 casos); ossos (1 caso); pulmões e ossos (2 casos); pulmões e cérebro (1 caso)

39 5.5) Evolução clínica após terapia inicial dos casos de CDT estratificados por extensão cirúrgica A tabela 6 demonstra as características clínicas e histopatológicas dos casos de CTD 2 cm estratificados pela extensão cirúrgica. Tireoidectomia total foi realizada como terapia inicial em 110 pacientes e tireoidectomia subtotal em 66 pacientes. Os grupos de pacientes estratificados conforme extensão cirúrgica apresentavam similaridades na faixa etária, sexo, tipo histológico, tamanho tumoral e estágio T. Entretanto, no grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia total foi observada maior incidência de metástases linfonodais (p= 0,000) e metástases à distância (p= 0,05). Os pacientes submetidos à tireoidectomia total receberam RIT com maior frequência do que os submetidos à tireoidectomia subtotal (82,7% e 13,8%, respectivamente, p= 0,000). Tabela 6: Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT 2 cm estratificados pela extensão em cirúrgica. Tireoidectomia Total (n= 110) N (%) Tireoidectomia Subtotal (n= 66) N (%) P valor Faixa Etária anos > 45 anos Sexo Masculino Feminino Tipo Histológico Papilífero Folicular 68 (61,8%) 42 (38,2%) 14 (12,7%) 96 (87,3%) 102 (92,7%) 8 (7,3%) 49 (74,2%) 17 (25,8%) 5 (7,6%) 61 (92,4%) 58 (87,9%) 8 (12,1%) p= 0,091 (NS) p= 0,286 (NS) p= 0,278 (NS) Tamanho (média ± SD) 1,39 ± 0,52 cm 1,36 ± 0,59 cm p= 0,725 (NS) Tamanho tumoral 1,0 cm 1,1-2,0 cm 36 (32,7%) 74 (67,3%) 21 (31,8%) 45 (68,2%) p= 0,900 (NS) Extensão extratireoidiana & Não 76 (69,1%) 50 (75,8%) p= 0,342 (NS)

40 Sim 34 (30,9%) 16 (24,2%) Metástase para Linfonodos Cervicais Não Sim Metástase à Distância Não Sim RIT # Não Sim 69 (62,7%) 41 (37,3%) 104 (94,5%) 6 (5,5%) 19 (17,3%) 91 (82,7%) 59 (89,4%) 7 (10,6%) 66 (100%) 0 56 (86,2%) 10 (13,8%) p= 0,000 * p= 0,05 * p= 0,000 * * Significância estatística p < 0,05. NS: não significativo. & Extensão extra- tireoidiana: invasão microscópica de cápsula tireoidiana e/ ou partes moles peri- tumorais. # RIT= radioiodoterapia A Tabela 7 demonstra a evolução clínica dos casos de CDT 2 cm após terapia inicial estratificados por extensão cirúrgica. Não foi observada diferença estatisticamente significativa na evolução clínica dos pacientes submetidos a tireoidectomia total em comparação aos submetidos à tireoidectomia subtotal. Foi observada, após terapia inicial, incidência de remissão/ livre de doença nos pacientes submetidos a tireoidectomia total de 80,9% (n= 89) e subtotal de 89,4% (n= 59) (p= 0,020). Recorrência/ persistência de doença estrutural foi observada em 19,1% (n= 21) e 10,6% (n= 7) dos pacientes submetidos à tireoidectomia total e subtotal, respectivamente (p= 1,00). O sítio mais frequente de recorrência/ persistência de doença foi a região cervical em ambos os grupos. Metástase à distância foi observada apenas nos pacientes submetidos à tireoidectomia total. Os sítios de metástase a distância foram: pulmões (5 casos); ossos (1 caso); pulmões e ossos (2 casos); pulmões e cérebro (1 caso). Mortalidade foi observada apenas no grupo submetido à tireoidectomia total e a taxa de mortalidade específica foi de 1,8% neste grupo.