ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml de solução contém 60 milhões de unidades (MU) [equivalente a 600 microgramas (µg)] de filgrastim*. Cada seringa pré-cheia contém 30 MU (equivalente a 300 µg) de filgrastim em 0,5 ml. * factor metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos (G-CSF) produzido em E. coli por tecnologia recombinante do ADN. Excipiente: Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420). Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas - Redução da duração da neutropenia e da incidência da neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doença maligna (com excepção da leucemia mielóide crónica e de síndromes mielodisplásicas), bem como na redução da duração da neutropenia em doentes sob terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que se considerem estar sob um risco acrescido de desenvolver neutropenia grave prolongada. A segurança e a eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica. - Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP). - Em crianças e adultos com neutropenia congénita grave, cíclica, ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) 0,5 x 10 9 /l e antecedentes de infecções graves ou recorrentes, a administração prolongada do filgrastim é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e a duração de acontecimentos relacionados com infecções. - Tratamento da neutropenia persistente (CAN 1,0 x 10 9 /l) em doentes com infecção por VIH avançada, com o objectivo de reduzir os riscos de infecções bacterianas quando outras opções terapêuticas são inapropriadas. 4.2 Posologia e modo de administração A terapêutica com filgrastim só deve ser administrada em colaboração com um centro de Oncologia com experiência no tratamento com o factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários. 2

3 Os procedimentos de mobilização e aferese devem ser executados em colaboração com um centro de Oncologia/Hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas pode ser efectuada correctamente. Zarzio está disponível nas doses de 30 MU/0,5 ml e 48 MU/0,5 ml. Quimioterapia citotóxica estabelecida A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica. A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemias linfóides espera-se que a duração do tratamento necessário para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mielóide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada. Nos doentes em quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório nas contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início do tratamento com filgrastim. No entanto, para uma resposta terapêutica sustida, o tratamento com filgrastim não deve ser interrompido antes que se ultrapasse o limiar esperado e que a contagem de neutrófilos tenha voltado aos valores normais. Não é recomendada uma interrupção prematura do tratamento com filgrastim, antes de atingido o limiar neutrofílico esperado. Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea A dose inicial recomendada de filgrastim é 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica mas no período de 24 horas após perfusão da medula óssea. Ajustes posológicos: Assim que o limiar neutrofílico seja ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se segue: Contagem absoluta de neutrófilos Ajuste da dose de filgrastim CAN > 1,0 x 10 9 /l durante 3 dias Reduzir para 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia) consecutivos Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 10 9 /1 Descontinuar o tratamento com filgrastim durante mais 3 dias consecutivos Se a CAN diminuir para < 1,0 x 10 9 /1 durante o período de tratamento, a dose de filgrastim deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos. Mobilização de CPSP Doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. Esquema de leucaferese: uma ou duas leucafereses nos dias 5 e 6 são, em geral, suficientes. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucafereses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até ao dia da última leucaferese. A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após o termo da quimioterapia até que o limiar neutrofílico esperado tenha sido ultrapassado e a contagem de neutrófilos esteja dentro dos valores normais. Deve efectuar-se a leucaferese durante o período em que a CAN sobe de < 0,5 x 10 9 /l para > 5,0 x 10 9 /l. Para doentes que não foram submetidos a quimioterapia intensiva, uma leucaferese é habitualmente suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucafereses adicionais. 3

4 Não estão disponíveis comparações prospectivas aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes individuais e entre doseamentos laboratoriais das células CD34 + significa que a comparação directa entre diferentes estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método óptimo. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação com os objectivos globais de tratamento de cada doente individual. Dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia), durante 4 a 5 dias consecutivos. A leucaferese deve ser iniciada no dia 5 e continuada, se necessário, até ao dia 6 com o objectivo de recolher 4 x 10 6 células CD34 + /kg de peso corporal (PC) do receptor. Neutropenia crónica grave (NCG) Neutropenia congénita A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Neutropenia idiopática ou cíclica A dose inicial recomendada é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Ajustes posológicos O filgrastim deve ser administrado diariamente até se atingir e se possa manter a contagem de neutrófilos acima de 1,5 x 10 9 /l. Quando é obtida uma resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1-2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 10 9 /l e 10 x 10 9 /l. Em doentes que apresentam infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia) em doentes com NCG. Infecção por VIH Reversão da neutropenia A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 µg/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até a um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 µg/kg/dia), até que seja alcançada e possa ser mantida uma contagem normal de neutrófilos (CAN > 2,0 x 10 9 /l.). Em estudos clínicos, > 90% dos doentes responderam a estas doses, atingindo a reversão da neutropenia numa mediana de 2 dias. Num pequeno número de doentes (<10%), foram necessárias doses até 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) para reverter a neutropenia. Manutenção de uma contagem normal de neutrófilos Quando se obtém a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, administrar em dias alternados 30 MU/dia (300 µg/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose, com o objectivo de manter a contagem dos neutrófilos > 2,0 x 10 9 /l. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 µg/dia) administradas 1 a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 10 9 /l, sendo que a mediana da frequência das administrações foi de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a CAN > 2,0 x 10 9 /l. 4

5 Populações especiais Doentes com insuficiência renal/hepática Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com insuficiência grave da função hepática e renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Nestas circunstâncias não é necessário um ajuste da dose. Doentes pediátricos na NCG e nas neoplasias Em estudos clínicos, 65% dos doentes tratados para NCG tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi comprovada para este grupo etário, na sua maior parte composto por doentes com neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança para os doentes pediátricos submetidos a tratamento para NCG em comparação com adultos. Os dados provenientes de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica. As recomendações posológicas nos doentes pediátricos são idênticas às dos adultos a receber quimioterapia citotóxica mielossupressora. Doentes idosos Em ensaios clínicos com filgrastim foi incluído um pequeno número de doentes idosos. Não foram realizados estudos específicos para esta população de doentes. Portanto, não podem ser feitas recomendações de dose específicas para estes doentes. Modo de administração Quimioterapia citotóxica estabelecida O filgrastim pode ser administrado por injecção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária durante 30 minutos. Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existem alguns indícios, provenientes de um estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste facto para a administração de doses múltiplas não é clara. A escolha da via de administração deve depender das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m 2 /dia (230 µg/m 2 /dia) ou 0,4-0,84 MU/kg/dia (4-8,4 µg/kg/dia). Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração num período de 30 minutos ou como perfusão subcutânea ou intravenosa contínua num período de 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml de solução de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Mobilização de CPSP Injecção subcutânea. Para a mobilização de CPSP em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP a dose recomendada de filgrastim também pode ser administrada em perfusão subcutânea contínua durante 24 horas. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%), ver a secção 6.6. NCG/infecção por VIH Injecção subcutânea. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. 5

6 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais Filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos (ver abaixo). Filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave (Síndrome de Kostman) com anomalias citogenéticas (ver abaixo). Quimioterapia citotóxica estabelecida Crescimento celular maligno Uma vez que as investigações mostraram que o G-CSF pode promover o crescimento de células mielóides in vitro, devem ser consideradas as seguintes advertências. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica. Portanto, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve-se ter cuidado especial para distinguir os diagnósticos de transformação blástica de uma leucemia mielóide crónica dos de uma leucemia mielóide aguda (LMA). Tendo em conta os dados limitados sobre a segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, filgrastim deve ser administrado com precaução. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com idades < 55 anos e indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)]. Leucocitose Foram observadas contagens de glóbulos brancos iguais ou superiores a 100 x 10 9 /l em menos de 5% dos doentes que receberam filgrastim em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis directamente atribuíveis a este grau de leucocitose. No entanto, devido aos potenciais riscos associados com a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de glóbulos brancos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se o número de leucócitos exceder 50 x 10 9 /l após o limiar esperado, a administração de filgrastim deve ser interrompida imediatamente. No entanto, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos for superior a 70 x 10 9 /l. Riscos associados com o aumento das doses de quimioterapia Devem ser tomadas precauções especiais em doentes tratados com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode levar a um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar o Resumo das Características do Medicamento dos agentes de quimioterapia específicos utilizados). O tratamento com filgrastim em monoterapia não previne a trombocitopenia nem a anemia devidas à quimioterapia mielossupressora. Dada a possibilidade de receber doses mais elevadas de quimioterapia (por exemplo, doses máximas no esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco para trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ser tomada uma precaução especial na administração de agentes quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que se sabe provocarem trombocitopenia grave. A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou reduzir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa. Outras precauções especiais Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com redução substancial dos progenitores mielóides. Filgrastim actua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer o seu efeito no 6

7 aumento das contagens de neutrófilos. Portanto, em doentes com redução do número de precursores, a resposta pode estar diminuída (tais como os tratados com quimioterapia ou radioterapia intensivas, ou aqueles com medula óssea infiltrada por tumor). Foram notificados casos de Doença do Enxerto vs. Hospedeiro (DEvH) e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 5.1). Mobilização de CPSP Exposição anterior a agentes citotóxicos Doentes que tenham sido submetidos previamente a terapêutica mielossupressora muito intensa, seguida da administração de filgastrim para mobilização de CPSP, podem não apresentar suficiente mobilização destas células sanguíneas para atingir o nível mínimo recomendado ( 2,0 x 10 6 células CD34 + /kg) ou obter uma aceleração da recuperação das plaquetas com a mesma extensão. Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas para o conjunto dos progenitores das células hematopoiéticas e podem afectar negativamente a mobilização das células progenitoras. Agentes tais como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quando administrados durante períodos prolongados antes das tentativas de mobilização de células progenitoras, podem reduzir a colheita de células progenitoras. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU concomitantemente com o filgrastim demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras. Quando se pretende um transplante de células progenitoras do sangue periférico é aconselhável planear o procedimento de mobilização das células estaminais no início do tratamento do doente. Deve ser prestada especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas em tais doentes antes da administração de doses elevadas de quimioterapia. Se as colheitas de células forem inadequadas, medidas pelos critérios acima mencionados, devem ser consideradas como alternativas outras formas de tratamento que não exijam o suporte de células progenitoras. Avaliação das colheitas de células progenitoras Na avaliação do número de células progenitoras colhidas em doentes tratados com filgrastim, deve ser prestada especial atenção ao método de quantificação. Os resultados da análise por citometria de fluxo do número de células CD34 + podem variar em função da metodologia específica utilizada e, consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos efectuados noutros laboratórios devem ser interpretadas com precaução. A análise estatística da relação entre o número de células CD34 + perfundidas e a velocidade da recuperação plaquetária, após quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa mas contínua. A recomendação de um valor mínimo igual ou superior a 2,0 x 10 6 de células CD34 + /kg é baseada em trabalhos publicados sobre reconstituição hematológica adequada. Os valores superiores a este valor mínimo parecem estar relacionados com uma recuperação mais rápida e os valores inferiores a uma recuperação mais lenta. Dadores saudáveis antes de um transplante alogénico de CPSP A mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico directo aos dadores saudáveis e deve ser apenas considerada com o objectivo de um transplante alogénico de células estaminais. A mobilização de CPSP deve ser apenas considerada em dadores que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais para a doação de células estaminais. Deve ser dada especial atenção aos valores hematológicos e às doenças infecciosas. A segurança e eficácia do filgrastim não foram avaliadas em dadores saudáveis com < 16 anos ou > 60 anos de idade. Foi observada trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 10 9 /l) após a administração de filgrastim e leucaferese em 35% dos indivíduos estudados. Entre estes, dois casos de plaquetas < 50 x 10 9 /l foram notificados e atribuídos ao procedimento de leucaferese. Se for necessário mais do que uma leucaferese, deve ser prestada atenção especial aos dadores com plaquetas < 100 x 10 9 /l antes da 7

8 leucaferese; em geral as aféreses não devem ser efectuadas se os valores de plaquetas forem < 75 x 10 9 /l. As leucafereses não devem ser efectuadas em dadores que tomam anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de hemostase. A administração de filgrastim deve ser descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de leucócitos for > 70 x 10 9 /l. Os dadores que receberam G-CSFs para a mobilização de CPSP devem ser monitorizados até os valores hematológicos voltarem ao normal. Está a decorrer umseguimento de segurança a longo prazo de dadores. Durante 4 anos, não foram notificados casos de anomalias na hematopoiese em dadores normais. Não obstante, não pode ser excluído o risco da promoção de um clone mielóide maligno. É recomendado que o centro de aférese implemente um registo sistemático e o seguimento dos dadores de células estaminais para assegurar a monitorização da segurança a longo prazo. Foram observadas modificações citogénicas transitórias em dadores normais após a utilização de G- CSF. O significado destas alterações em termos do desenvolvimento da malignidade hematológica é desconhecido. Após administração de G-CSFs, foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegália e casos muito raros de ruptura esplénica em dadores saudáveis e doentes. Alguns casos de ruptura esplénica foram fatais. Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de possível ruptura esplénica deve ser considerado em dadores e/ou doentes que apresentem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor na extremidade do ombro esquerdo. Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a farmacovigilância após introdução no mercado. No caso de acontecimentos adversos pulmonares suspeitos ou confirmados, deve considerar-se a interrupção do tratamento com filgrastim e administrarem-se os cuidados médicos apropriados. Receptores de CPSP alogénicas mobilizadas com filgrastim Os dados actuais indicam que as interacções imunológicas entre as CPSP alogénicas recolhidas e o receptor podem estar associadas a um aumento do risco para doença do enxerto vs. hospedeiro (DEvH) aguda e crónica quando comparado com o do transplante de medula óssea. NCG Contagem das células sanguíneas As contagens de plaquetas devem ser monitorizadas com rigor, especialmente durante as primeiras semanas de terapêutica com filgrastim. Deve ser tida em consideração a interrupção intermitente ou a diminuição da dose de filgrastim em doentes que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, nível de plaquetas consistentemente < /mm 3. Ocorrem outras alterações de células sanguíneas, incluindo anemia e aumentos transitórios das células precursoras mielóides que exigem monitorização rigorosa das contagens celulares. Transformação em leucemia ou síndrome mielodisplásica Deve ser tomada precaução especial no diagnóstico das neutropenias crónicas graves para as distinguir de outras alterações hematopoiéticas, tais como anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia mielóide. Antes do tratamento, devem ser realizados hemogramas com a fórmula leucocitária e a contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia e do cariótipo da medula óssea. Em doentes com NCG tratados com filgrastim em estudos clínicos, foi observada uma baixa frequência (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou de leucemia. Esta observação só foi feita em doentes com neutropenia congénita. As leucemias e SMD são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapêutica com filgrastim. Num subgrupo de aproximadamente 12% de doentes com avaliações citogenéticas normais no início, foram subsequentemente encontradas anomalias, incluindo monossomia 7, em avaliações de rotina repetidas. 8

9 Se os doentes com NCG desenvolverem anomalias citogenéticas, os riscos e benefícios do tratamento com filgrastim devem ser avaliados com cuidado; filgrastim deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia. Actualmente, não é ainda claro se o tratamento a longo prazo de doentes com NCG pode predispor os doentes para anomalias citogenéticas, SMD ou transformação leucémica. É recomendada a realização de exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea a intervalos regulares (aproximadamente em intervalos 12 meses). Outras precauções especiais Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais como infecções virais. A esplenomegalia é um efeito directo do tratamento com filgrastim. Trinta e um por cento (31%) dos doentes em estudos revelaram esplenomegalia palpável. No início da terapêutica com filgrastim ocorreram aumentos do volume esplénico, medidos por radiografia, com tendência para estabilizar. Observou-se que as reduções da dose diminuíam ou detinham a progressão da hipertrofia esplénica, e em 3% dos doentes foi necessária uma esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para detectar os aumentos anormais do volume esplénico. Ocorreu hematúria/proteinúria num pequeno número de doentes. Devem ser realizadas análises regulares à urina para monitorizar este acontecimento. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em recém-nascidos e em doentes com neutropenia auto-imune. Infecção por VIH Contagens de células sanguíneas A CAN deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento com filgrastim. Alguns doentes podem responder muito rapidamente à dose inicial de filgrastim e com um considerável aumento da contagem de neutrófilos. É recomendado que a CAN seja determinada diariamente durante os primeiros 2 a 3 dias de administração de filgrastim. A partir desse momento, é recomendado que a CAN seja avaliada pelo menos duas vezes por semana durante as primeiras duas semanas e uma vez por semana, ou em semanas alternadas, durante a terapêutica de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU/dia (300 μg/dia) de filgrastim podem existir grandes flutuações na CAN dos doentes ao longo do tempo. Com o objectivo de determinar o limiar ou a CAN mínima de um doente, é recomendado que as colheitas de sangue para avaliação da CAN sejam efectuadas imediatamente antes de todas as administrações programadas de filgrastim. Risco associado ao aumento das doses dos medicamentos mielossupressores O tratamento com filgrastim em monoterapia não exclui a trombocitopenia nem a anemia provocadas por tratamentos mielossupressores. Como resultado da possibilidade de receber doses mais elevadas ou um maior número destes medicamentos juntamente com a terapêutica com filgrastim, o doente pode ter um risco aumentado para desenvolver trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular das contagens das células sanguíneas (ver acima). Infecções e neoplasias que causam mielossupressão A neutropenia pode ser provocada por infecções oportunistas que infiltram a medula óssea, tais como o complexo Mycobacterium avium, ou por neoplasias como o linfoma. Em doentes com infiltração da medula óssea por infecção ou neoplasia conhecidas, deve ser considerada terapêutica adequada para o tratamento da doença subjacente, além da administração de filgrastim para o tratamento da neutropenia. Não foram ainda convenientemente estabelecidos os efeitos de filgrastim sobre a neutropenia causada por infiltração medular devida a infecções ou a neoplasias. Outras precauções especiais Foram notificadas reacções adversas pulmonares raras, em especial pneumonia intersticial, após administração de G-CSF (ver secção 4.8). Doentes com uma história recente de infiltrações pulmonares ou pneumonia poderão estar em maior risco. O aparecimento de sinais pulmonares, tais 9

10 como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar podem ser sintomas preliminares indicativos de Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes casos, a administração de filgrastim deve ser descontinuada e iniciado tratamento apropriado. A monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doença óssea osteoporótica submetidos a tratamento contínuo com filgrastim durante mais de 6 meses. Foram notificadas crises falciformes, em alguns casos fatais, em doentes com anemia das células falciformes com a utilização de filgrastim. Os médicos devem ter uma precaução especial quando considerarem a utilização de filgrastim em doentes com anemia das células falciformes, e só após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais. O aumento da actividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com factor do crescimento foi associado a resultados positivos transitórios na imagiologia óssea. Isto deve ser tido em consideração quando se interpretam os resultados de imagiologia óssea. Excipientes Zarzio contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em conta a sensibilidade das células mielóides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à quimioterapia. Existem dados preliminares, obtidos a partir de um grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada. As possíveis interacções com outros factores de crescimento hematopoiéticos e com citoquinas não foram ainda investigadas, em ensaios clínicos. Dado que o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito do filgrastim. Apesar desta interacção não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interacção possa ser prejudicial. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados suficientes sobre a utilização de filgrastim em mulheres grávidas. Existem comunicações na literatura onde se demonstra a passagem de filgrastim através da placenta em mulheres grávidas. Não existe evidência, a partir de estudos em ratos e coelhos, de que o filgrastim seja teratogénico. Foi observada uma incidência aumentada de perda embrionária em coelhos, mas não foram observadas malformações. Na gravidez, o possível risco da utilização de filgrastim para o feto deve ser ponderado em relação ao benefício terapêutico esperado. Desconhece-se se filgrastim é excretado no leite humano, portanto, não se recomenda a sua utilização em mulheres a amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de filgrastim sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 10

11 4.8 Efeitos indesejáveis As reacções adversas notificadas mais frequentemente, atribuíveis ao filgrastim, são dor musculosquelética ligeira a moderada em mais de 10% dos doentes. A dor musculosquelética é, normalmente, controlada por analgésicos convencionais. As reacções adversas a seguir indicadas são classificadas de acordo com a frequência e classes de sistemas de órgãos. Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raros ( 1/ a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Tabela 1. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes oncológicos Doenças do sistema imunitário Muito raros: Reacções de tipo alérgico*, incluindo anafilaxia, exantema cutâneo, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão Vasculopatias Pouco frequentes: Hipotensão (transitória) Raros: Vasculopatias* incluindo doença veno-oclusiva e perturbações do volume de fluidos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: Edema pulmonar*, pneumonia intersticial*, infiltração pulmonar* Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito raros: Síndrome de Sweet*, vasculite cutânea Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira ou moderada) Frequentes: Dor musculosquelética (grave) Muito raros: Exacerbação da artrite reumatóide Doenças renais e urinárias Muito raros: Perturbações da micção (predominantemente disúria) Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina sanguínea, da lactato desidrogenase (LDH) sanguínea, da gama-glutamil transferase (GGT) e do ácido úrico sanguíneo (reversível, dependente da dose, ligeiro ou moderado) * ver em baixo 11

12 Tabela 2. Reacções adversas em ensaios clínicos em dadores normais submetidos a mobilização de CPSP Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: Reacção alérgica grave: anafilaxia, angioedema, urticária, exantema Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Leucocitose (GB > 50 x 10 9 /l), trombocitopenia (plaquetas < 100 x 10 9 /l, transitória) Frequentes: Esplenomegalia (geralmente assintomática assintomática, também em doentes) Pouco frequentes: Disfunções esplénicas Muito raros: Ruptura esplénica (também em doentes) Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: Hemoptise*, hemorragia pulmonar*, infiltrações pulmonares*, dispneia*, hipoxia* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada, transitória) Pouco frequentes: Exacerbação da artrite reumatóide e sintomas de artrite Exames complementares de diagnóstico Frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas (transitório, menor) Pouco frequentes: Aumento da aspartato aminotransferase (AST) e do ácido úrico sanguíneo (transitório, menor) * ver em baixo Tabela 3. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com NCG Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Anemia, esplenomegalia (pode ser progressiva numa minoria de casos) Frequentes: Trombocitopenia Pouco frequentes: Disfunções esplénicas Doenças do sistema nervoso Frequentes: Cefaleias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: Epistaxe Doenças gastrointestinais Frequentes: Diarreia Afecções hepatobiliares Frequentes: Hepatomegalia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Vasculite cutânea (durante a utilização prolongada), alopécia, exantema Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética generalizada, dor óssea Frequentes: Osteoporose, artralgia Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: Hematúria, proteinúria Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Dor no local de injecção Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas e do ácido úrico sanguíneo (transitório), diminuição da glucose sanguínea (transitória, moderada) 12

13 Tabela 4. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com VIH Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Disfunções esplénicas, esplenomegalia* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada) * ver em baixo Em estudos clínicos aleatorizados e controlados por placebo, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Foram notificados efeitos indesejáveis com igual frequência, em doentes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia, que incluíram náuseas e vómitos, alopécia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, exantema, dores no peito, fraqueza generalizada, dor de garganta, obstipação e dor não especificada. Ocorreram reacções alérgicas no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes em doentes a receber filgrastim. Em geral, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com novas administrações, sugerindo uma relação causal. Filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que sofram reacções alérgicas graves. Foram notificados casos de vasculopatias em doentes submetidos a quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de medula óssea. Não foi estabelecida uma associação causal com o filgrastim. Em alguns casos, foram notificadas reacções adversas pulmonares, tendo como consequência insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), que pode ser fatal. Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a farmacovigilância após introdução no mercado (ver secção 4.4). Ocasionalmente foi referida a ocorrência da síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) em doentes oncológicos. Contudo, uma vez que uma percentagem significativa destes doentes sofria de leucemia, doença que se sabe estar associada à síndrome de Sweet, a relação causal com filgrastim não foi esclarecida. Foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia das células falciformes (ver secção 4.4). A frequência é desconhecida. Em todos os casos de esplenomegalia em doentes com VIH, o exame físico mostrou que este aumento era ligeiro ou moderado e que a evolução clínica foi benigna; nenhum dos doentes teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos doentes foi sujeito a esplenectomia. Como a hipertrofia esplénica é uma observação frequente em doentes com infecção por VIH e está presente em vários graus na maior parte dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim é não é clara. Imunogenicidade Em quatro estudos clínicos, nenhum dos voluntários saudáveis ou doentes oncológicos desenvolveu anticorpos anti-rhg-csf (nem por ligação nem por neutralização) durante o tratamento com Zarzio. 4.9 Sobredosagem Não foram estabelecidos os efeitos da sobredosagem com filgrastim. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Factores de estimulação de colónias, código ATC: L03AA02 13

14 O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. Zarzio contendo r-methug-csf (filgrastim) provoca, num espaço de 24 horas, um forte aumento do número de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos. Em alguns doentes com NCG, o filgrastim pode também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes relativamente aos valores de base; alguns destes doentes podem ter já eosinofilia ou basofília antes do tratamento. O aumento das contagens de neutrófilos é dependente da dose, nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocítica e quimiotáctica. Após a suspensão do tratamento com filgrastim, o número de neutrófilos circulantes diminui em 50% no espaço de 1 dia a 2 dias e para valores normais no espaço de 1 dia a 7 dias. Tal como com outros factores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas in vitro, que têm receptores específicos para G- CSF. Desta forma, o G-CSFG mostrou induzir funções das células endoteliais relacionadas com a angiogenese. Adicionalmente, o G-CSF mostrou aumentar a migração de neutrófilos através do endotélio vascular. A utilização de filgrastim em doentes sujeitos a quimioterapia citotóxica conduz a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para o tratamento da leucemia mielóide aguda ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não diminuiu em qualquer um destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos doentes submetidos a terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A utilização de filgrastim, quer em monoterapia quer após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas CPSPs autólogas podem ser colhidas e perfundidas após terapêutica citostática de dose elevada, quer em substituição, quer como complemento do transplante de medula óssea. A perfusão de CPSPs acelera a recuperação hematopoiética reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas. Um estudo retrospectivo europeu que avaliou a utilização de G-CSF após transplante alogénico de medula óssea em doentes com leucemias agudas sugeriu um aumento do risco de DEvH, mortalidade relacionada com o tratamento (MRT) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Num estudo retrospectivo internacional separado, em doentes com leucemias mielógenas agudas e crónicas, não foi observado um efeito no risco de DEvH, MRT e mortalidade. Uma meta-análise de estudos sobre transplantes alogénicos, incluindo os resultados de nove ensaios aleatorizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1 estudo de caso controlado, não detectou um efeito nos riscos de DEvH aguda, DEvH crónica e mortalidade precoce relacionada com o tratamento. Risco Relativo (IC de 95%) de DEvH e MRT após tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea DEvH de Período do Publicação N grau agudo estudo II - IV Meta-Análise (2003) a 1198 Estudo Retrospectivo Europeu (2004) b 1789 Estudo Retrospectivo Internacional (2006) b ,08 (0,87, 1,33) 1,33 (1,08, 1,64) DEvH crónica 1,02 (0,82, 1,26) 1,29 (1,02, 1,61) MRT 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a A análise inclui estudos envolvendo transplante de MO durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF b A análise inclui doentes recebendo transplante de MO durante este período 14

15 Utilização de filgrastim para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante de CPSPs alogénicas Em dadores normais, uma dose de 1 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos permite uma colheita de 4 x 10 6 células CD34 + /kg de PC do receptor na maioria dos dadores, após duas leucafereses. Os receptores de CPSPs alogénicas mobilizadas com filgrastim têm uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo de recuperação não suportada de plaquetas quando comparado com o transplante alogénico de medula óssea. A utilização de filgrastim em doentes, crianças ou adultos, com NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática) induz um aumento sustido das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infecções e acontecimentos relacionados. A utilização de filgrastim em doentes com infecção por VIH mantém as contagens dos neutrófilos no intervalo de valores normais, permitindo a administração programada de medicamentos antivirais e/ou de outros medicamentos mielossupressores. Não existe evidência de que os doentes com infecção por VIH tratados com filgrastim apresentem um aumento da replicação do VIH. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Ensaios cruzados, de dose única e doses múltiplas, com dupla ocultação, aleatorizados, realizados em 146 voluntários saudáveis demonstraram que o perfil farmacocinético de Zarzio era comparável ao do medicamento de referência após administração subcutânea e intravenosa. Absorção Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um t máx de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP). Distribuição O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150 ml/kg. Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantiveram-se acima de 10 ng/ml durante 8-16 horas. Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgastrim, quer administrado por via intravenosa quer por via subcutânea. Eliminação A eliminação de filgrastim é não linear em relação à dose, a depuração sérica diminui com doses crescentes. O filgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que fica saturada em doses elevadas. No entanto, a depuração sérica aumenta com a administração repetida enquanto a contagem de neutrófilos aumenta. A semi-vida média de eliminação sérica (t 1/2 ) do filgrastim após doses subcutâneas únicas variou entre 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) e 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e prolongou-se após 7 dias de administração respectivamente para 8,5-14 horas. A perfusão contínua de filgastrim durante um período até 28 dias, em doentes em fase de recuperação de um transplante autólogo de medula óssea, não produziu qualquer evidência de acumulação e resultou em semi-vidas de eliminação comparáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não existem dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já incluídos noutras secções do Resumo das Características do Medicamento. 15

16 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Ácido glutâmico Sorbitol (E420) Polissorbato 80 Água para preparações injectáveis 6.2 Incompatibilidades Zarzio não deve ser diluído em soluções de cloreto de sódio. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados no secção 6.6. O filgrastim diluído pode ser adsorvido por materiais de vidro e plástico, excepto quando diluído em solução de glucose a 50 mg/ml (5%) (ver secção 6.6). 6.3 Prazo de validade 30 meses. Após diluição: A estabilidade físico-química em uso da solução diluída para perfusão foi demonstrada durante 24 horas entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação da solução em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder as 24 horas a temperatura entre 2ºC e 8ºC, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC). Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção Natureza e conteúdo do recipiente Seringa pré-cheia (vidro tipo I) com agulha para injecção (aço inoxidável), com ou sem uma protecção de segurança para a agulha, contendo 0,5 ml de solução. Embalagens de 1, 3, 5 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Antes da administração, a solução deve ser inspeccionada visualmente. Apenas devem ser utilizadas soluções límpidas e sem partículas. A exposição acidental a temperaturas de congelação não afecta adversamente a estabilidade de Zarzio. Zarzio não contém conservantes. Devido ao possível risco de contaminação microbiana, as seringas de Zarzio destinam-se apenas a utilização única. Diluição antes da administração (opcional) Se necessário, Zarzio pode ser diluído numa solução de glucose de 50 mg/ml (5%). 16

17 Não se recomenda, em circunstância alguma, uma diluição para perfazer uma concentração final < 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Para doentes tratados com filgrastim diluído em concentrações < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), deve ser adicionada albumina sérica humana (HSA) até perfazer uma concentração final de 2 mg/ml. Exemplo: Num volume final de injecção de 20 ml, as doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas após adição de 0,2 ml de solução de albumina sérica humana a 200 mg/ml (20%) Ph. Eur. Quando diluído numa solução de glucose a 50 mg/ml (5%), o filgrastim é compatível com vidro e vários plásticos, incluindo cloreto de polivinilo, poliolefina (um co-polímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno. Utilização da seringa pré-cheia com uma protecção de segurança da agulha A protecção de segurança da agulha cobre a agulha após a injecção para prevenir lesões por picada. Isto não afecta a operação normal da seringa. Prima o êmbolo lenta e continuamente até ter sido administrada a dose completa e o êmbolo não poder ser mais premido. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, remova a seringa do doente. A protecção de segurança da agulha irá cobrir a agulha quando libertar o êmbolo. Utilização da seringa pré-cheia sem uma protecção de segurança da agulha Administrar a dose de acordo com o protocolo padrão. Eliminação Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) 17

18 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml de solução contém 96 milhões de unidades (MU) [equivalente a 960 microgramas (µg)] de filgrastim*. Cada seringa pré-cheia contém 48 MU (equivalente a 480 µg) de filgrastim em 0,5 ml. * factor metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos (G-CSF) produzido em E. coli por tecnologia recombinante do ADN. Excipiente: Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420). Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas - Redução da duração da neutropenia e da incidência da neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doença maligna (com excepção da leucemia mielóide crónica e de síndromes mielodisplásicas), bem como na redução da duração da neutropenia em doentes sob terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que se considerem estar sob um risco acrescido de desenvolver neutropenia grave prolongada. A segurança e a eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica. - Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP). - Em crianças e adultos com neutropenia congénita grave, cíclica, ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) 0,5 x 10 9 /l e antecedentes de infecções graves ou recorrentes, a administração prolongada do filgrastim é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e a duração de acontecimentos relacionados com infecções. - Tratamento da neutropenia persistente (CAN 1,0 x 10 9 /l) em doentes com infecção por VIH avançada, com o objectivo de reduzir os riscos de infecções bacterianas quando outras opções terapêuticas são inapropriadas. 4.2 Posologia e modo de administração A terapêutica com filgrastim só deve ser administrada em colaboração com um centro de Oncologia com experiência no tratamento com o factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários. 18

19 Os procedimentos de mobilização e aferese devem ser executados em colaboração com um centro de Oncologia/Hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas pode ser efectuada correctamente. Zarzio está disponível nas doses de 30 MU/0,5 ml e 48 MU/0,5 ml. Quimioterapia citotóxica estabelecida A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica. A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemias linfóides espera-se que a duração do tratamento necessário para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mielóide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada. Nos doentes em quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório nas contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início do tratamento com filgrastim. No entanto, para uma resposta terapêutica sustida, o tratamento com filgrastim não deve ser interrompido antes que se ultrapasse o limiar esperado e que a contagem de neutrófilos tenha voltado aos valores normais. Não é recomendada uma interrupção prematura do tratamento com filgrastim, antes de atingido o limiar neutrofílico esperado. Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea A dose inicial recomendada de filgrastim é 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica mas no período de 24 horas após perfusão da medula óssea. Ajustes posológicos: Assim que o limiar neutrofílico seja ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se segue: Contagem absoluta de neutrófilos Ajuste da dose de filgrastim CAN > 1,0 x 10 9 /l durante 3 dias Reduzir para 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia) consecutivos Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 10 9 /1 Descontinuar o tratamento com filgrastim durante mais 3 dias consecutivos Se a CAN diminuir para < 1,0 x 10 9 /1 durante o período de tratamento, a dose de filgrastim deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos. Mobilização de CPSP Doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. Esquema de leucaferese: uma ou duas leucafereses nos dias 5 e 6 são, em geral, suficientes. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucafereses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até ao dia da última leucaferese. A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após o termo da quimioterapia até que o limiar neutrofílico esperado tenha sido ultrapassado e a contagem de neutrófilos esteja dentro dos valores normais. Deve efectuar-se a leucaferese durante o período em que a CAN sobe de < 0,5 x 10 9 /l para > 5,0 x 10 9 /l. Para doentes que não foram submetidos a quimioterapia intensiva, uma leucaferese é habitualmente suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucafereses adicionais. 19

20 Não estão disponíveis comparações prospectivas aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes individuais e entre doseamentos laboratoriais das células CD34 + significa que a comparação directa entre diferentes estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método óptimo. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação com os objectivos globais de tratamento de cada doente individual. Dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia), durante 4 a 5 dias consecutivos. A leucaferese deve ser iniciada no dia 5 e continuada, se necessário, até ao dia 6 com o objectivo de recolher 4 x 10 6 células CD34 + /kg de peso corporal (PC) do receptor. Neutropenia crónica grave (NCG) Neutropenia congénita A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Neutropenia idiopática ou cíclica A dose inicial recomendada é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Ajustes posológicos O filgrastim deve ser administrado diariamente até se atingir e se possa manter a contagem de neutrófilos acima de 1,5 x 10 9 /l. Quando é obtida uma resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1-2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 10 9 /l e 10 x 10 9 /l. Em doentes que apresentam infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia) em doentes com NCG. Infecção por VIH Reversão da neutropenia A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 µg/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até a um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 µg/kg/dia), até que seja alcançada e possa ser mantida uma contagem normal de neutrófilos (CAN > 2,0 x 10 9 /l.). Em estudos clínicos, > 90% dos doentes responderam a estas doses, atingindo a reversão da neutropenia numa mediana de 2 dias. Num pequeno número de doentes (<10%), foram necessárias doses até 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) para reverter a neutropenia. Manutenção de uma contagem normal de neutrófilos Quando se obtém a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, administrar em dias alternados 30 MU/dia (300 µg/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose, com o objectivo de manter a contagem dos neutrófilos > 2,0 x 10 9 /l. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 µg/dia) administradas 1 a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 10 9 /l, sendo que a mediana da frequência das administrações foi de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a CAN > 2,0 x 10 9 /l. 20

21 Populações especiais Doentes com insuficiência renal/hepática Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com insuficiência grave da função hepática e renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Nestas circunstâncias não é necessário um ajuste da dose. Doentes pediátricos na NCG e nas neoplasias Em estudos clínicos, 65% dos doentes tratados para NCG tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi comprovada para este grupo etário, na sua maior parte composto por doentes com neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança para os doentes pediátricos submetidos a tratamento para NCG em comparação com adultos. Os dados provenientes de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica. As recomendações posológicas nos doentes pediátricos são idênticas às dos adultos a receber quimioterapia citotóxica mielossupressora. Doentes idosos Em ensaios clínicos com filgrastim foi incluído um pequeno número de doentes idosos. Não foram realizados estudos específicos para esta população de doentes. Portanto, não podem ser feitas recomendações de dose específicas para estes doentes. Modo de administração Quimioterapia citotóxica estabelecida O filgrastim pode ser administrado por injecção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária durante 30 minutos. Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existem alguns indícios, provenientes de um estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste facto para a administração de doses múltiplas não é clara. A escolha da via de administração deve depender das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m 2 /dia (230 µg/m 2 /dia) ou 0,4-0,84 MU/kg/dia (4-8,4 µg/kg/dia). Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração num período de 30 minutos ou como perfusão subcutânea ou intravenosa contínua num período de 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml de solução de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Mobilização de CPSP Injecção subcutânea. Para a mobilização de CPSP em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP a dose recomendada de filgrastim também pode ser administrada em perfusão subcutânea contínua durante 24 horas. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%), ver a secção 6.6. NCG/infecção por VIH Injecção subcutânea. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. 21

22 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais Filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos (ver abaixo). Filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave (Síndrome de Kostman) com anomalias citogenéticas (ver abaixo). Quimioterapia citotóxica estabelecida Crescimento celular maligno Uma vez que as investigações mostraram que o G-CSF pode promover o crescimento de células mielóides in vitro, devem ser consideradas as seguintes advertências. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica. Portanto, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve-se ter cuidado especial para distinguir os diagnósticos de transformação blástica de uma leucemia mielóide crónica dos de uma leucemia mielóide aguda (LMA). Tendo em conta os dados limitados sobre a segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, filgrastim deve ser administrado com precaução. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com idades < 55 anos e indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)]. Leucocitose Foram observadas contagens de glóbulos brancos iguais ou superiores a 100 x 10 9 /l em menos de 5% dos doentes que receberam filgrastim em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis directamente atribuíveis a este grau de leucocitose. No entanto, devido aos potenciais riscos associados com a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de glóbulos brancos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se o número de leucócitos exceder 50 x 10 9 /l após o limiar esperado, a administração de filgrastim deve ser interrompida imediatamente. No entanto, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos for superior a 70 x 10 9 /l. Riscos associados com o aumento das doses de quimioterapia Devem ser tomadas precauções especiais em doentes tratados com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode levar a um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar o Resumo das Características do Medicamento dos agentes de quimioterapia específicos utilizados). O tratamento com filgrastim em monoterapia não previne a trombocitopenia nem a anemia devidas à quimioterapia mielossupressora. Dada a possibilidade de receber doses mais elevadas de quimioterapia (por exemplo, doses máximas no esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco para trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ser tomada uma precaução especial na administração de agentes quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que se sabe provocarem trombocitopenia grave. A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou reduzir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa. Outras precauções especiais Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com redução substancial dos progenitores mielóides. Filgrastim actua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer o seu efeito no 22

23 aumento das contagens de neutrófilos. Portanto, em doentes com redução do número de precursores, a resposta pode estar diminuída (tais como os tratados com quimioterapia ou radioterapia intensivas, ou aqueles com medula óssea infiltrada por tumor). Foram notificados casos de Doença do Enxerto vs. Hospedeiro (DEvH) e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 5.1). Mobilização de CPSP Exposição anterior a agentes citotóxicos Doentes que tenham sido submetidos previamente a terapêutica mielossupressora muito intensa, seguida da administração de filgastrim para mobilização de CPSP, podem não apresentar suficiente mobilização destas células sanguíneas para atingir o nível mínimo recomendado ( 2,0 x 10 6 células CD34 + /kg) ou obter uma aceleração da recuperação das plaquetas com a mesma extensão. Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas para o conjunto dos progenitores das células hematopoiéticas e podem afectar negativamente a mobilização das células progenitoras. Agentes tais como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quando administrados durante períodos prolongados antes das tentativas de mobilização de células progenitoras, podem reduzir a colheita de células progenitoras. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU concomitantemente com o filgrastim demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras. Quando se pretende um transplante de células progenitoras do sangue periférico é aconselhável planear o procedimento de mobilização das células estaminais no início do tratamento do doente. Deve ser prestada especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas em tais doentes antes da administração de doses elevadas de quimioterapia. Se as colheitas de células forem inadequadas, medidas pelos critérios acima mencionados, devem ser consideradas como alternativas outras formas de tratamento que não exijam o suporte de células progenitoras. Avaliação das colheitas de células progenitoras Na avaliação do número de células progenitoras colhidas em doentes tratados com filgrastim, deve ser prestada especial atenção ao método de quantificação. Os resultados da análise por citometria de fluxo do número de células CD34 + podem variar em função da metodologia específica utilizada e, consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos efectuados noutros laboratórios devem ser interpretadas com precaução. A análise estatística da relação entre o número de células CD34 + perfundidas e a velocidade da recuperação plaquetária, após quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa mas contínua. A recomendação de um valor mínimo igual ou superior a 2,0 x 10 6 de células CD34 + /kg é baseada em trabalhos publicados sobre reconstituição hematológica adequada. Os valores superiores a este valor mínimo parecem estar relacionados com uma recuperação mais rápida e os valores inferiores a uma recuperação mais lenta. Dadores saudáveis antes de um transplante alogénico de CPSP A mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico directo aos dadores saudáveis e deve ser apenas considerada com o objectivo de um transplante alogénico de células estaminais. A mobilização de CPSP deve ser apenas considerada em dadores que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais para a doação de células estaminais. Deve ser dada especial atenção aos valores hematológicos e às doenças infecciosas. A segurança e eficácia do filgrastim não foram avaliadas em dadores saudáveis com < 16 anos ou > 60 anos de idade. Foi observada trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 10 9 /l) após a administração de filgrastim e leucaferese em 35% dos indivíduos estudados. Entre estes, dois casos de plaquetas < 50 x 10 9 /l foram notificados e atribuídos ao procedimento de leucaferese. Se for necessário mais do que uma leucaferese, deve ser prestada atenção especial aos dadores com plaquetas < 100 x 10 9 /l antes da 23

24 leucaferese; em geral as aféreses não devem ser efectuadas se os valores de plaquetas forem < 75 x 10 9 /l. As leucafereses não devem ser efectuadas em dadores que tomam anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de hemostase. A administração de filgrastim deve ser descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de leucócitos for > 70 x 10 9 /l. Os dadores que receberam G-CSFs para a mobilização de CPSP devem ser monitorizados até os valores hematológicos voltarem ao normal. Está a decorrer umseguimento de segurança a longo prazo de dadores. Durante 4 anos, não foram notificados casos de anomalias na hematopoiese em dadores normais. Não obstante, não pode ser excluído o risco da promoção de um clone mielóide maligno. É recomendado que o centro de aférese implemente um registo sistemático e o seguimento dos dadores de células estaminais para assegurar a monitorização da segurança a longo prazo. Foram observadas modificações citogénicas transitórias em dadores normais após a utilização de G- CSF. O significado destas alterações em termos do desenvolvimento da malignidade hematológica é desconhecido. Após administração de G-CSFs, foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegália e casos muito raros de ruptura esplénica em dadores saudáveis e doentes. Alguns casos de ruptura esplénica foram fatais. Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de possível ruptura esplénica deve ser considerado em dadores e/ou doentes que apresentem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor na extremidade do ombro esquerdo. Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a farmacovigilância após introdução no mercado. No caso de acontecimentos adversos pulmonares suspeitos ou confirmados, deve considerar-se a interrupção do tratamento com filgrastim e administrarem-se os cuidados médicos apropriados. Receptores de CPSP alogénicas mobilizadas com filgrastim Os dados actuais indicam que as interacções imunológicas entre as CPSP alogénicas recolhidas e o receptor podem estar associadas a um aumento do risco para doença do enxerto vs. hospedeiro (DEvH) aguda e crónica quando comparado com o do transplante de medula óssea. NCG Contagem das células sanguíneas As contagens de plaquetas devem ser monitorizadas com rigor, especialmente durante as primeiras semanas de terapêutica com filgrastim. Deve ser tida em consideração a interrupção intermitente ou a diminuição da dose de filgrastim em doentes que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, nível de plaquetas consistentemente < /mm 3. Ocorrem outras alterações de células sanguíneas, incluindo anemia e aumentos transitórios das células precursoras mielóides que exigem monitorização rigorosa das contagens celulares. Transformação em leucemia ou síndrome mielodisplásica Deve ser tomada precaução especial no diagnóstico das neutropenias crónicas graves para as distinguir de outras alterações hematopoiéticas, tais como anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia mielóide. Antes do tratamento, devem ser realizados hemogramas com a fórmula leucocitária e a contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia e do cariótipo da medula óssea. Em doentes com NCG tratados com filgrastim em estudos clínicos, foi observada uma baixa frequência (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou de leucemia. Esta observação só foi feita em doentes com neutropenia congénita. As leucemias e SMD são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapêutica com filgrastim. Num subgrupo de aproximadamente 12% de doentes com avaliações citogenéticas normais no início, foram subsequentemente encontradas anomalias, incluindo monossomia 7, em avaliações de rotina repetidas. 24

25 Se os doentes com NCG desenvolverem anomalias citogenéticas, os riscos e benefícios do tratamento com filgrastim devem ser avaliados com cuidado; filgrastim deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia. Actualmente, não é ainda claro se o tratamento a longo prazo de doentes com NCG pode predispor os doentes para anomalias citogenéticas, SMD ou transformação leucémica. É recomendada a realização de exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea a intervalos regulares (aproximadamente em intervalos 12 meses). Outras precauções especiais Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais como infecções virais. A esplenomegalia é um efeito directo do tratamento com filgrastim. Trinta e um por cento (31%) dos doentes em estudos revelaram esplenomegalia palpável. No início da terapêutica com filgrastim ocorreram aumentos do volume esplénico, medidos por radiografia, com tendência para estabilizar. Observou-se que as reduções da dose diminuíam ou detinham a progressão da hipertrofia esplénica, e em 3% dos doentes foi necessária uma esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para detectar os aumentos anormais do volume esplénico. Ocorreu hematúria/proteinúria num pequeno número de doentes. Devem ser realizadas análises regulares à urina para monitorizar este acontecimento. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em recém-nascidos e em doentes com neutropenia auto-imune. Infecção por VIH Contagens de células sanguíneas A CAN deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento com filgrastim. Alguns doentes podem responder muito rapidamente à dose inicial de filgrastim e com um considerável aumento da contagem de neutrófilos. É recomendado que a CAN seja determinada diariamente durante os primeiros 2 a 3 dias de administração de filgrastim. A partir desse momento, é recomendado que a CAN seja avaliada pelo menos duas vezes por semana durante as primeiras duas semanas e uma vez por semana, ou em semanas alternadas, durante a terapêutica de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU/dia (300 μg/dia) de filgrastim podem existir grandes flutuações na CAN dos doentes ao longo do tempo. Com o objectivo de determinar o limiar ou a CAN mínima de um doente, é recomendado que as colheitas de sangue para avaliação da CAN sejam efectuadas imediatamente antes de todas as administrações programadas de filgrastim. Risco associado ao aumento das doses dos medicamentos mielossupressores O tratamento com filgrastim em monoterapia não exclui a trombocitopenia nem a anemia provocadas por tratamentos mielossupressores. Como resultado da possibilidade de receber doses mais elevadas ou um maior número destes medicamentos juntamente com a terapêutica com filgrastim, o doente pode ter um risco aumentado para desenvolver trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular das contagens das células sanguíneas (ver acima). Infecções e neoplasias que causam mielossupressão A neutropenia pode ser provocada por infecções oportunistas que infiltram a medula óssea, tais como o complexo Mycobacterium avium, ou por neoplasias como o linfoma. Em doentes com infiltração da medula óssea por infecção ou neoplasia conhecidas, deve ser considerada terapêutica adequada para o tratamento da doença subjacente, além da administração de filgrastim para o tratamento da neutropenia. Não foram ainda convenientemente estabelecidos os efeitos de filgrastim sobre a neutropenia causada por infiltração medular devida a infecções ou a neoplasias. Outras precauções especiais Foram notificadas reacções adversas pulmonares raras, em especial pneumonia intersticial, após administração de G-CSF (ver secção 4.8). Doentes com uma história recente de infiltrações pulmonares ou pneumonia poderão estar em maior risco. O aparecimento de sinais pulmonares, tais 25

26 como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar podem ser sintomas preliminares indicativos de Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes casos, a administração de filgrastim deve ser descontinuada e iniciado tratamento apropriado. A monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doença óssea osteoporótica submetidos a tratamento contínuo com filgrastim durante mais de 6 meses. Foram notificadas crises falciformes, em alguns casos fatais, em doentes com anemia das células falciformes com a utilização de filgrastim. Os médicos devem ter uma precaução especial quando considerarem a utilização de filgrastim em doentes com anemia das células falciformes, e só após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais. O aumento da actividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com factor do crescimento foi associado a resultados positivos transitórios na imagiologia óssea. Isto deve ser tido em consideração quando se interpretam os resultados de imagiologia óssea. Excipientes Zarzio contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em conta a sensibilidade das células mielóides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à quimioterapia. Existem dados preliminares, obtidos a partir de um grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada. As possíveis interacções com outros factores de crescimento hematopoiéticos e com citoquinas não foram ainda investigadas, em ensaios clínicos. Dado que o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito do filgrastim. Apesar desta interacção não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interacção possa ser prejudicial. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados suficientes sobre a utilização de filgrastim em mulheres grávidas. Existem comunicações na literatura onde se demonstra a passagem de filgrastim através da placenta em mulheres grávidas. Não existe evidência, a partir de estudos em ratos e coelhos, de que o filgrastim seja teratogénico. Foi observada uma incidência aumentada de perda embrionária em coelhos, mas não foram observadas malformações. Na gravidez, o possível risco da utilização de filgrastim para o feto deve ser ponderado em relação ao benefício terapêutico esperado. Desconhece-se se filgrastim é excretado no leite humano, portanto, não se recomenda a sua utilização em mulheres a amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de filgrastim sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 26

27 4.8 Efeitos indesejáveis As reacções adversas notificadas mais frequentemente, atribuíveis ao filgrastim, são dor musculosquelética ligeira a moderada em mais de 10% dos doentes. A dor musculosquelética é, normalmente, controlada por analgésicos convencionais. As reacções adversas a seguir indicadas são classificadas de acordo com a frequência e classes de sistemas de órgãos. Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raros ( 1/ a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Tabela 1. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes oncológicos Doenças do sistema imunitário Muito raros: Reacções de tipo alérgico*, incluindo anafilaxia, exantema cutâneo, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão Vasculopatias Pouco frequentes: Hipotensão (transitória) Raros: Vasculopatias* incluindo doença veno-oclusiva e perturbações do volume de fluidos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: Edema pulmonar*, pneumonia intersticial*, infiltração pulmonar* Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito raros: Síndrome de Sweet*, vasculite cutânea Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira ou moderada) Frequentes: Dor musculosquelética (grave) Muito raros: Exacerbação da artrite reumatóide Doenças renais e urinárias Muito raros: Perturbações da micção (predominantemente disúria) Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina sanguínea, da lactato desidrogenase (LDH) sanguínea, da gama-glutamil transferase (GGT) e do ácido úrico sanguíneo (reversível, dependente da dose, ligeiro ou moderado) * ver em baixo 27

28 Tabela 2. Reacções adversas em ensaios clínicos em dadores normais submetidos a mobilização de CPSP Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: Reacção alérgica grave: anafilaxia, angioedema, urticária, exantema Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Leucocitose (GB > 50 x 10 9 /l), trombocitopenia (plaquetas < 100 x 10 9 /l, transitória) Frequentes: Esplenomegalia (geralmente assintomática assintomática, também em doentes) Pouco frequentes: Disfunções esplénicas Muito raros: Ruptura esplénica (também em doentes) Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: Hemoptise*, hemorragia pulmonar*, infiltrações pulmonares*, dispneia*, hipoxia* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada, transitória) Pouco frequentes: Exacerbação da artrite reumatóide e sintomas de artrite Exames complementares de diagnóstico Frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas (transitório, menor) Pouco frequentes: Aumento da aspartato aminotransferase (AST) e do ácido úrico sanguíneo (transitório, menor) * ver em baixo Tabela 3. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com NCG Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Anemia, esplenomegalia (pode ser progressiva numa minoria de casos) Frequentes: Trombocitopenia Pouco frequentes: Disfunções esplénicas Doenças do sistema nervoso Frequentes: Cefaleias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: Epistaxe Doenças gastrointestinais Frequentes: Diarreia Afecções hepatobiliares Frequentes: Hepatomegalia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Vasculite cutânea (durante a utilização prolongada), alopécia, exantema Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética generalizada, dor óssea Frequentes: Osteoporose, artralgia Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: Hematúria, proteinúria Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Dor no local de injecção Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas e do ácido úrico sanguíneo (transitório), diminuição da glucose sanguínea (transitória, moderada) 28

29 Tabela 4. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com VIH Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Disfunções esplénicas, esplenomegalia* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada) * ver em baixo Em estudos clínicos aleatorizados e controlados por placebo, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Foram notificados efeitos indesejáveis com igual frequência, em doentes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia, que incluíram náuseas e vómitos, alopécia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, exantema, dores no peito, fraqueza generalizada, dor de garganta, obstipação e dor não especificada. Ocorreram reacções alérgicas no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes em doentes a receber filgrastim. Em geral, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com novas administrações, sugerindo uma relação causal. Filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que sofram reacções alérgicas graves. Foram notificados casos de vasculopatias em doentes submetidos a quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de medula óssea. Não foi estabelecida uma associação causal com o filgrastim. Em alguns casos, foram notificadas reacções adversas pulmonares, tendo como consequência insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), que pode ser fatal. Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a farmacovigilância após introdução no mercado (ver secção 4.4). Ocasionalmente foi referida a ocorrência da síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) em doentes oncológicos. Contudo, uma vez que uma percentagem significativa destes doentes sofria de leucemia, doença que se sabe estar associada à síndrome de Sweet, a relação causal com filgrastim não foi esclarecida. Foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia das células falciformes (ver secção 4.4). A frequência é desconhecida. Em todos os casos de esplenomegalia em doentes com VIH, o exame físico mostrou que este aumento era ligeiro ou moderado e que a evolução clínica foi benigna; nenhum dos doentes teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos doentes foi sujeito a esplenectomia. Como a hipertrofia esplénica é uma observação frequente em doentes com infecção por VIH e está presente em vários graus na maior parte dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim é não é clara. Imunogenicidade Em quatro estudos clínicos, nenhum dos voluntários saudáveis ou doentes oncológicos desenvolveu anticorpos anti-rhg-csf (nem por ligação nem por neutralização) durante o tratamento com Zarzio. 4.9 Sobredosagem Não foram estabelecidos os efeitos da sobredosagem com filgrastim. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Factores de estimulação de colónias, código ATC: L03AA02 29

30 O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. Zarzio contendo r-methug-csf (filgrastim) provoca, num espaço de 24 horas, um forte aumento do número de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos. Em alguns doentes com NCG, o filgrastim pode também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes relativamente aos valores de base; alguns destes doentes podem ter já eosinofilia ou basofília antes do tratamento. O aumento das contagens de neutrófilos é dependente da dose, nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocítica e quimiotáctica. Após a suspensão do tratamento com filgrastim, o número de neutrófilos circulantes diminui em 50% no espaço de 1 dia a 2 dias e para valores normais no espaço de 1 dia a 7 dias. Tal como com outros factores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas in vitro, que têm receptores específicos para G- CSF. Desta forma, o G-CSFG mostrou induzir funções das células endoteliais relacionadas com a angiogenese. Adicionalmente, o G-CSF mostrou aumentar a migração de neutrófilos através do endotélio vascular. A utilização de filgrastim em doentes sujeitos a quimioterapia citotóxica conduz a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para o tratamento da leucemia mielóide aguda ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não diminuiu em qualquer um destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos doentes submetidos a terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A utilização de filgrastim, quer em monoterapia quer após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas CPSPs autólogas podem ser colhidas e perfundidas após terapêutica citostática de dose elevada, quer em substituição, quer como complemento do transplante de medula óssea. A perfusão de CPSPs acelera a recuperação hematopoiética reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas. Um estudo retrospectivo europeu que avaliou a utilização de G-CSF após transplante alogénico de medula óssea em doentes com leucemias agudas sugeriu um aumento do risco de DEvH, mortalidade relacionada com o tratamento (MRT) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Num estudo retrospectivo internacional separado, em doentes com leucemias mielógenas agudas e crónicas, não foi observado um efeito no risco de DEvH, MRT e mortalidade. Uma meta-análise de estudos sobre transplantes alogénicos, incluindo os resultados de nove ensaios aleatorizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1 estudo de caso controlado, não detectou um efeito nos riscos de DEvH aguda, DEvH crónica e mortalidade precoce relacionada com o tratamento. Risco Relativo (IC de 95%) de DEvH e MRT após tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea DEvH de Período do Publicação N grau agudo estudo II - IV Meta-Análise (2003) a 1198 Estudo Retrospectivo Europeu (2004) b 1789 Estudo Retrospectivo Internacional (2006) b ,08 (0,87, 1,33) 1,33 (1,08, 1,64) DEvH crónica 1,02 (0,82, 1,26) 1,29 (1,02, 1,61) MRT 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a A análise inclui estudos envolvendo transplante de MO durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF b A análise inclui doentes recebendo transplante de MO durante este período 30

31 Utilização de filgrastim para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante de CPSPs alogénicas Em dadores normais, uma dose de 1 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos permite uma colheita de 4 x 10 6 células CD34 + /kg de PC do receptor na maioria dos dadores, após duas leucafereses. Os receptores de CPSPs alogénicas mobilizadas com filgrastim têm uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo de recuperação não suportada de plaquetas quando comparado com o transplante alogénico de medula óssea. A utilização de filgrastim em doentes, crianças ou adultos, com NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática) induz um aumento sustido das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infecções e acontecimentos relacionados. A utilização de filgrastim em doentes com infecção por VIH mantém as contagens dos neutrófilos no intervalo de valores normais, permitindo a administração programada de medicamentos antivirais e/ou de outros medicamentos mielossupressores. Não existe evidência de que os doentes com infecção por VIH tratados com filgrastim apresentem um aumento da replicação do VIH. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Ensaios cruzados, de dose única e doses múltiplas, com dupla ocultação, aleatorizados, realizados em 146 voluntários saudáveis demonstraram que o perfil farmacocinético de Zarzio era comparável ao do medicamento de referência após administração subcutânea e intravenosa. Absorção Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um t máx de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP). Distribuição O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150 ml/kg. Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantiveram-se acima de 10 ng/ml durante 8-16 horas. Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgastrim, quer administrado por via intravenosa quer por via subcutânea. Eliminação A eliminação de filgrastim é não linear em relação à dose, a depuração sérica diminui com doses crescentes. O filgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que fica saturada em doses elevadas. No entanto, a depuração sérica aumenta com a administração repetida enquanto a contagem de neutrófilos aumenta. A semi-vida média de eliminação sérica (t 1/2 ) do filgrastim após doses subcutâneas únicas variou entre 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) e 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e prolongou-se após 7 dias de administração respectivamente para 8,5-14 horas. A perfusão contínua de filgastrim durante um período até 28 dias, em doentes em fase de recuperação de um transplante autólogo de medula óssea, não produziu qualquer evidência de acumulação e resultou em semi-vidas de eliminação comparáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não existem dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já incluídos noutras secções do Resumo das Características do Medicamento. 31

32 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Ácido glutâmico Sorbitol (E420) Polissorbato 80 Água para preparações injectáveis 6.2 Incompatibilidades Zarzio não deve ser diluído em soluções de cloreto de sódio. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados no secção 6.6. O filgrastim diluído pode ser adsorvido por materiais de vidro e plástico, excepto quando diluído em solução de glucose a 50 mg/ml (5%) (ver secção 6.6). 6.3 Prazo de validade 30 meses. Após diluição: A estabilidade físico-química em uso da solução diluída para perfusão foi demonstrada durante 24 horas entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação da solução em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder as 24 horas a temperatura entre 2ºC e 8ºC, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC). Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção Natureza e conteúdo do recipiente Seringa pré-cheia (vidro tipo I) com agulha para injecção (aço inoxidável), com ou sem uma protecção de segurança para a agulha, contendo 0,5 ml de solução. Embalagens de 1, 3, 5 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Antes da administração, a solução deve ser inspeccionada visualmente. Apenas devem ser utilizadas soluções límpidas e sem partículas. A exposição acidental a temperaturas de congelação não afecta adversamente a estabilidade de Zarzio. Zarzio não contém conservantes. Devido ao possível risco de contaminação microbiana, as seringas de Zarzio destinam-se apenas a utilização única. Diluição antes da administração (opcional) Se necessário, Zarzio pode ser diluído numa solução de glucose de 50 mg/ml (5%). 32

33 Não se recomenda, em circunstância alguma, uma diluição para perfazer uma concentração final < 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Para doentes tratados com filgrastim diluído em concentrações < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), deve ser adicionada albumina sérica humana (HSA) até perfazer uma concentração final de 2 mg/ml. Exemplo: Num volume final de injecção de 20 ml, as doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas após adição de 0,2 ml de solução de albumina sérica humana a 200 mg/ml (20%) Ph. Eur. Quando diluído numa solução de glucose a 50 mg/ml (5%), o filgrastim é compatível com vidro e vários plásticos, incluindo cloreto de polivinilo, poliolefina (um co-polímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno. Utilização da seringa pré-cheia com uma protecção de segurança da agulha A protecção de segurança da agulha cobre a agulha após a injecção para prevenir lesões por picada. Isto não afecta a operação normal da seringa. Prima o êmbolo lenta e continuamente até ter sido administrada a dose completa e o êmbolo não poder ser mais premido. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, remova a seringa do doente. A protecção de segurança da agulha irá cobrir a agulha quando libertar o êmbolo. Utilização da seringa pré-cheia sem uma protecção de segurança da agulha Administrar a dose de acordo com o protocolo padrão. Eliminação Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) 33

34 ANEXO II A. FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 34

35 A. FABRICANTE DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do(s) fabricante(s) da substância activa de origem biológica Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl Áustria Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Áustria B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2). CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO Não aplicável. OUTRAS CONDIÇÕES Sistema de farmacovigilância O Titular da A.I.M. deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 7.0, datada de 1 de Julho de 2008, apresentada no Módulo do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado. Plano de Gestão do Risco O Titular de AIM compromete-se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 4.0, datada de 20 de Outubro de 2008, do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado no Módulo do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP. De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte. Além disso, deve ser submetido um RPS actualizado: Quando é recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco 35

36 No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco) A pedido da EMEA. 36

37 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 37

38 A. ROTULAGEM 38

39 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR SERINGA PRÉ-CHEIA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Filgrastim 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada seringa pré-cheia contém 30 milhões de unidades (equivalente a 300 microgramas) de filgrastim em 0,5 ml (60 MU/ml). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Excipientes: ácido glutâmico, polissorbato 80, água para preparações injectáveis e sorbitol (E420) - consultar o folheto informativo antes de utilizar. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. 1 seringa pré-cheia 3 seringas pré-cheias 5 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea ou intravenosa. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. Após diluição, utilizar em 24 horas. 39

40 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/001 apresentação com 1 EU/0/00/000/002 apresentação com 3 EU/0/00/000/003 apresentação com 5 EU/0/00/000/004 apresentação com NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Zarzio 30 MU/0,5 ml 40

41 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR SERINGA PRÉ-CHEIA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Filgrastim 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada seringa pré-cheia contém 48 milhões de unidades (equivalente a 480 microgramas) de filgrastim em 0,5 ml (96 MU/ml). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Excipientes: ácido glutâmico, polissorbato 80, água para preparações injectáveis e sorbitol (E420) - consultar o folheto informativo antes de utilizar. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. 1 seringa pré-cheia 3 seringas pré-cheias 5 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea ou intravenosa. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. Após diluição, utilizar em 24 horas. 41

42 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/001 apresentação com 1 EU/0/00/000/002 apresentação com 3 EU/0/00/000/003 apresentação com 5 EU/0/00/000/004 apresentação com NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Zarzio 48 MU/0,5 ml 42

43 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR SERINGA PRÉ-CHEIA COM UMA PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Filgrastim 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada seringa pré-cheia contém 30 milhões de unidades (equivalente a 300 microgramas) de filgrastim em 0,5 ml (60 MU/ml). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Excipientes: ácido glutâmico, polissorbato 80, água para preparações injectáveis e sorbitol (E420) - consultar o folheto informativo antes de utilizar. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. 1 seringa pré-cheia com protecção de segurança da agulha 3 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 5 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 10 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única.consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea ou intravenosa. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. Após diluição, utilizar em 24 horas. 43

44 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/001 apresentação com 1 EU/0/00/000/002 apresentação com 3 EU/0/00/000/003 apresentação com 5 EU/0/00/000/004 apresentação com NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Zarzio 30 MU/0,5 ml 44

45 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR SERINGA PRÉ-CHEIA COM UMA PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Filgrastim 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada seringa pré-cheia contém 48 milhões de unidades (equivalente a 480 microgramas) de filgrastim em 0,5 ml (96 MU/ml). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Excipientes: ácido glutâmico, polissorbato 80, água para preparações injectáveis e sorbitol (E420) - consultar o folheto informativo antes de utilizar. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. 1 seringa pré-cheia com protecção de segurança da agulha 3 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 5 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 10 seringas pré-cheias com protecção de segurança da agulha 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única.consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea ou intravenosa. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. Após diluição, utilizar em 24 horas. 45

46 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/001 apresentação com 1 EU/0/00/000/002 apresentação com 3 EU/0/00/000/003 apresentação com 5 EU/0/00/000/004 apresentação com NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Zarzio 48 MU/0,5 ml 46

47 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS BLISTER COM SERINGA PRÉ-CHEIA / SERINGA PRÉ-CHEIA COM PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 30 MU/0,5 ml injecção ou perfusão Filgrastim 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. OUTRAS 47

48 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS BLISTER COM SERINGA PRÉ-CHEIA / SERINGA PRÉ-CHEIA COM PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO Zarzio 48 MU/0,5 ml injecção ou perfusão Filgrastim 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. OUTRAS 48

49 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO SERINGA PRÉ-CHEIA / SERINGA PRÉ-CHEIA COM PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Zarzio 30 MU/0,5 ml injecção ou perfusão Filgrastim SC/IV 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE 0,5 ml 6. OUTRAS 49

50 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO SERINGA PRÉ-CHEIA / SERINGA PRÉ-CHEIA COM PROTECÇÃO DE SEGURANÇA DA AGULHA 1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Zarzio 48 MU/0,5 ml injecção ou perfusão Filgrastim SC/IV 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE 0,5 ml 6. OUTRAS 50

51 B. FOLHETO INFORMATIVO 51

52 FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia Filgrastim Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. - Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é Zarzio e para que é utilizado 2. Antes de utilizar Zarzio 3. Como utilizar Zarzio 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Zarzio 6. Outras informações 1. O QUE É ZARZIO E PARA QUE É UTILIZADO Zarzio contém a substância activa filgrastim. Pertence a um grupo de proteínas denominadas citocinas e é muito semelhante ao factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) produzido pelo organismo humano. O filgrastim estimula a medula óssea para produzir mais glóbulos brancos que ajudam a lutar contra infecções. Se o número de glóbulos brancos for muito baixo (neutropenia), o risco de infecções aumenta. Quimioterapia anticancerosa Zarzio é utilizado para reduzir a duração de neutropenia e a ocorrência de neutropenia febril (com febre) que podem ser causadas pela utilização de quimioterapia citotóxica anticancerosa em crianças e adultos. Não é utilizado em doentes com leucemia mielóide crónica (CML) e com síndromes mielodisplásicas (SMD). Transplante da medula óssea Zarzio é utilizado para reduzir a duração da neutropenia após quimioterapia em doses elevadas e irradiação total do corpo (radioterapia) seguidas de transplante de medula óssea, em crianças e adultos com um maior risco de neutropenia grave prolongada. Mobilização das células precursoras do sangue periférico Zarzio é utilizada para estimular a medula óssea para libertar (mobilização) células precursoras do sangue periférico (CPSP, um tipo de células estaminais) para o sangue, de forma a que eventualmente cresçam e se desenvolvam em todos os tipos de células sanguíneas: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas. Se for um doente oncológico, estas CPSPs serão retiradas do seu sangue e devolvidas após a sua quimioterapia e/ou radioterapia. Uma vez que a quimioterapia e/ou radioterapia podem deprimir a actividade da sua medula óssea, isto irá ajudar a acelerar a sua recuperação. Se doar células precursoras para outra pessoa, as CPSPs serão retiradas do seu organismo e dadas ao receptor após este ter recebido a quimioterapia e/ou radioterapia. 52

53 Neutropenia crónica grave Zarzio é utilizado em crianças e adultos para aumentar o número de glóbulos brancos e reduzir a ocorrência e duração de infecções relacionadas com formas específicas de neutropenia crónica grave: congénita (de nascença), cíclica (recorrente) ou idiopática (sem causa conhecida). Neutropenia por infecção por VIH Zarzio é utilizado para tratar a neutropenia persistente em doentes com infecção avançada por VIH, de modo a reduzir o risco de infecções bacterianas, quando outros tratamentos não são apropriados. 2. ANTES DE UTILIZAR ZARZIO Não utilize Zarzio - se tem alergia (hipersensibilidade) ao filgrastim ou a qualquer outro componente de Zarzio (indicados na secção 6. Qual a composição de Zarzio ). Tome especial cuidado com Zarzio Informe o seu médico: - se tiver osteoporose. - se tiver anemia das células falciformes (alterações dos glóbulos vermelhos produzindo glóbulos vermelhos em forma de foice). - se tiver doenças sanguíneas específicas, tais como síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia mielóide crónica (LMC). - se for dador para outra pessoa e estiver a ser tratado com anticoagulantes (medicamentos de diminuem a espessura do sangue) ou se tiver problemas hemorrágicos. Ao utilizar Zarzio com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Gravidez e aleitamento É importante que informe o seu médico se estiver grávida, pensar que está grávida ou se planeia engravidar, uma vez que o médico pode decidir que não deve utilizar este medicamento. O filgrastim pode afectar a sua capacidade para engravidar ou manter a gravidez. O seu médico pode decidir que não deve usar filgrastim se estiver a amamentar, uma vez que se desconhece se passa para o leite materno. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Os efeitos de Zarzio sobre a capacidade para conduzir e utilizar máquinas são nulos. Informações importantes sobre alguns componentes de Zarzio Este medicamento contém sorbitol (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento. 3. COMO UTILIZAR ZARZIO A quantidade de Zarzio de que necessita depende do seu peso corporal e da condição para a qual está a ser tratado. Quimioterapia anticancerosa A dose habitual é de 0,5 milhões de unidades (MU) por quilograma de peso corporal por dia. Por exemplo, se pesa 60 kg, a sua dose diária vai ser de 30 MU. A primeira dose não deve ser 53

54 administrada menos de 24 horas após quimioterapia citotóxica. O seu tratamento pode durar até 14 dias. No entanto, em alguns tipos de doenças, poderá ser necessário um tratamento mais prolongado de cerca de um mês. Transplante de medula óssea A dose inicial habitual é de 1 MU por quilograma de peso corporal por dia. Por exemplo, se pesa 60 kg, a sua dose diária vai ser de 60 MU. Normalmente, a sua primeira dose será administrada 24 horas após a quimioterapia, mas no período de 24 horas após receber o seu transplante de medula óssea. O seu médico irá depois analisar o seu sangue para ver como está a actuar o seu tratamento e qual será a duração do mesmo. Mobilização de células precursoras do sangue periférico - Se é dador de células progenitoras para si próprio, a dose habitual é de 1 MU por quilograma de peso corporal por dia. Zarzio será administrado durante 5-7 dias consecutivos. O tratamento com Zarzio deve ser mantido até à última colheita de células estaminais. - Se é dador de células estaminais para si próprio após quimioterapia, a dose habitual é de 0,5 MU por quilograma de peso corporal por dia. Zarzio será administrado até que o nível mais baixo esperado de glóbulos brancos seja ultrapassado e tenha recuperado para o nível normal. - Se é um dador de células estaminais para outra pessoa, a dose habitual é de 1 MU por quilograma de peso corporal por dia. O tratamento com Zarzio irá durar 4 a 5 dias consecutivos. O seu médico irá realizar análises sanguíneas regulares para determinar a melhor altura para colher as células estaminais. Neutropenia crónica grave A dose inicial habitual varia entre 0,5 MU e 1,2 MU por quilograma de peso corporal por dia, administradas numa única dose ou em doses divididas. O seu médico irá analisar o seu sangue para ver como está a actuar o seu tratamento e para saber qual será a melhor dose para si. Para a neutropenia é necessário um tratamento prolongado com Zarzio. Neutropenia por infecção por VIH A dose inicial habitual varia entre 0,1 MU e 0,4 MU por quilograma de peso corporal por dia. O seu médico irá realizar regularmente análises sanguíneas para saber qual a eficácia do tratamento. Depois do número de glóbulos brancos ter voltado ao normal, pode ser possível diminuir a frequência da administração para menos de uma dose por dia. O seu médico irá continuar a analisar regularmente o seu sangue e irá recomendar a melhor dose para si. Pode ser necessário um tratamento prolongado com Zarzio para manter um número normal de glóbulos brancos no seu sangue. Crianças e adolescentes As recomendações posológicas são as mesmas que para os adultos a receber quimioterapia. Como é utilizado Zarzio Utilizar Zarzio sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se tiver dúvidas. Este medicamento é administrado por injecção nos tecidos imediatamente abaixo da pele (injecção subcutânea) ou através de perfusão intravenosa (gota-a-gota). O seu médico pode decidir que é mais conveniente para si injectar Zarzio a si próprio. O seu médico ou enfermeiro irão mostrar-lhe como deve dar as injecções a si próprio. Não tente dar as injecções a si próprio se não tiver sido ensinado. As instruções sobre como injectar-se a si próprio com Zarzio encontram-se no fim deste folheto. 54

55 Se utilizar mais Zarzio do que deveria Se tiver utilizado mais Zarzio do que deveria, contacte o seu enfermeiro, médico ou farmacêutico imediatamente. Caso se tenha esquecido de utilizar Zarzio Se se esqueceu de uma dose de Zarzio, deve contactar o seu médico para discutir quando deverá injectar a dose seguinte. Se parar de utilizar Zarzio O seu médico dir-lhe-á quando pode parar de utilizar Zarzio. É muito normal fazer vários ciclos de tratamento com Zarzio. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como todos os medicamentos, Zarzio pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Informe o seu médico imediatamente se tiver tosse, febre e dificuldade em respirar porque pode desenvolver efeitos secundários pulmonares graves como pneumonia e problemas respiratórios; se tiver dor no lado superior esquerdo do seu estômago ou uma dor na ponta do seu ombro porque estas podem estar relacionadas com um problema no seu baço; se tiver dificuldade súbita em respirar ou tonturas, inchaço da face ou garganta, manchas na pele ou uma erupção cutânea. Uma vez que se pode tratar de uma reacção alérgica grave, pare as injecções e procure tratamento médico imediatamente. Os efeitos indesejáveis podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas da seguinte forma: muito frequentes: afectam mais de 1 utilizador em cada 100 frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100 pouco frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em cada raros: afectam 1 a 10 utilizadores em cada muito raros: afectam menos de 1 utilizador em cada desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis Efeitos secundários muito frequentes dor nos ossos, articulações e músculos elevações ligeiras ou moderadas dos níveis sanguíneos de ácido úrico e de certas enzimas diminuição da glucose sanguínea leucocitose (um número anormalmente elevado de glóbulos brancos no sangue) nível baixo de plaquetas do sangue (com maior risco de hemorragia e formação de nódoas negras) nível baixo dos glóbulos vermelhos do sangue (que pode fazer com que a pele fique pálida e causar fraqueza e falta de ar) dores de cabeça hemorragias nasais aumento do tamanho do baço Efeitos secundários frequentes diarreia dor no local da injecção perda de cabelo erupção cutânea aumento do tamanho do fígado inflamação dos vasos sanguíneos da pele perda de cálcio dos ossos (osteoporose) 55

56 perturbações a nível do baço Efeitos secundários pouco frequentes diminuição da tensão arterial. reacções de tipo alérgico, incluindo anafilaxia (tonturas, diminuição grave da tensão arterial, dificuldade em respirar), angioedema (inchaço doloroso da face ou da garganta), dificuldade em respirar, tensão arterial baixa, erupção cutânea, urticária; estas reacções podem ocorrer no início do tratamento ou durante todo o tratamento agravamento da artrite reumatóide e dos sintomas de artrite sangue ou proteínas na urina Efeitos secundários raros perturbações vasculares, incluindo doença veno-oclusiva (uma doença que afecta o fígado) e retenção de água que pode causar inchaço dos membros. Efeitos secundários muito raros dificuldade em urinar síndrome de Sweet (lesões dolorosas, elevadas de cor roxa nos membros, por vezes na face e pescoço, com febre) retenção de água nos pulmões, hemorragia pulmonar, tosse com expectoração com sangue, falta de oxigénio, inflamação pulmonar (que pode causar falta de ar, tosse, temperatura elevada); em alguns casos pode levar a insuficiência respiratória ou a síndrome de dificuldade respiratória no adulto (SDRA, uma doença que causa um aumento da falta de ar em doentes em estado muito grave) que pode ser fatal crises falciformes (colapso agudo dos glóbulos vermelhos) em doentes com doença das células falciformes ruptura do baço Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. COMO CONSERVAR FILGRASTIM ZARZIO Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não utilize Zarzio após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo da seringa, após VAL./EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC). Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Qual a composição de Zarzio - A substância activa é o filgrastim. Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia: Cada seringa pré-cheia contém 30 MU de filgrastim em 0,5 ml, correspondendo a 60 MU/ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia: Cada seringa pré-cheia contém 48 MU de filgrastim em 0,5 ml, correspondendo a 96 MU/ml. - Os outros componentes são o ácido glutâmico, o sorbitol (E420), polissorbato 80 e água para preparações injectáveis. 56

57 Qual o aspecto de Zarzio e conteúdo da embalagem Zarzio é uma solução injectável ou para perfusão límpida e incolor a amarelada numa seringa précheia. Zarzio está disponível em embalagens contendo 1, 3, 5 ou 10 seringas pré-cheias com agulha para injecção e com ou sem uma protecção de segurança da agulha. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ Praha 3 Tel: office.cz@sandoz.com Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D Holzkirchen Tel: info@sandoz.de Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf:

58 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE Tallinn Tel: Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E Aravaca (Madrid) Tel sandoz.responde@sandoz.com France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F Levallois-Perret Cedex Tél: Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: reg@rowa-pharma.ie Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio / VA Tel: Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL Warszawa Tel.: Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar Esc. 15 P Sintra Tel: sandoz.pt@sandoz.com România S.C. Sandoz SRL Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, RO Tel: Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN Vantaa/Vanda Puh/Tel: Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE Helsingborg Tel: info.helsingborg@sandoz.com United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE UK Tel: uk.drugsafety@sandoz.com 58

59 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT Vilnius Tel: Este folheto foi aprovado pela última vez em Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) Instruções sobre como se injectar a si próprio Esta secção contém informação sobre como administrar a si próprio uma injecção de Zarzio. É importante que não tente dar a injecção a si próprio a não ser que tenha recebido formação especial do seu médico ou enfermeiro. Zarzio é fornecido com ou sem uma protecção de segurança da agulha e ser-lhe-á mostrado, pelo seu médico ou enfermeiro, como o utilizar. Se tiver dúvidas sobre a administração da injecção ou se necessitar de esclarecimentos, peça ajuda ao seu médico ou enfermeiro. Como é que me injecto? Terá de dar a si próprio uma injecção no tecido por baixo da pele, conhecida como injecção subcutânea. O seu médico ou enfermeiro irão dizer-lhe com que frequência deve ser injectado. O que preciso? Para dar a si próprio uma injecção subcutânea vai precisar: 1. Uma seringa pré-cheia nova de Zarzio com ou sem uma protecção de segurança da agulha 2. Toalhetes de álcool ou semelhante 3. Um recipiente à prova de perfuração para uma eliminação com segurança das seringas usadas se utilizar a seringa pré-cheia de Zarzio sem protecção de segurança da agulha. O que devo fazer antes de dar a mim próprio uma injecção subcutânea de Zarzio? 1. Tire a sua embalagem de Zarzio do frigorífico. A exposição acidental a temperaturas de congelação não afecta adversamente a estabilidade de Zarzio. 2. Não agite a embalagem contendo a seringa pré-cheia. 3. Verifique que se trata da dosagem correcta de que necessita para a dose que o seu médico lhe prescreveu. 4. Verifique o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo da seringa (VAL./EXP). Não o utilize se a data já tiver ultrapassado o último dia do mês impresso. 5. Verifique o aspecto de Zarzio. Deve ser límpido. Se estiver turvo ou se tiver partículas, não o deve utilizar. 6. Para uma injecção mais confortável, deixe a seringa pré-cheia repousar durante 30 minutos para atingir a temperatura ambiente ou segure cuidadosamente na seringa pré-cheia com a mão durante alguns minutos. Não aqueça Zarzio de nenhuma maneira (por exemplo, não o aqueça no microondas ou em água quente). 7. Não retire a cobertura plástica da agulha até estar pronto para se injectar. 8. Lave bem as suas mãos. 9. Encontre um local confortável, bem iluminado e coloque a seringa, os toalhetes de álcool e, se necessário, o recipiente à prova de perfuração num local onde lhes possa chegar. 59

60 Como preparo a injecção? Antes de injectar Zarzio deve fazer o seguinte: 1. Retire com cuidado a cobertura plástica da agulha sem a rodar. Não toque na agulha nem empurre o êmbolo. 2. Segure na seringa com a agulha apontando para cima para verificar se existem bolhas de ar na seringa. Se existirem bolhas, retire todo o ar da seringa empurrando cuidadosamente o êmbolo para cima (evite expelir o líquido da seringa). 3. A seringa tem uma escala no cilindro. Empurre o êmbolo até ao número (ml) que corresponde à dose de Zarzio que o seu médico lhe prescreveu. 4. Verifique novamente para confirmar que a dose correcta de Zarzio está na seringa. 5. Pode agora utilizar a seringa pré-cheia. Onde devo administrar a minha injecção? Os locais mais adequados para se injectar são: - A parte superior das coxas; e - O abdómen, excepto na zona à volta do umbigo. Mude sempre o local que injecta para evitar que uma zona fique dolorosa. Se alguém lhe estiver a dar a injecção, também pode utilizar a parte de trás dos seus braços. Como dou a injecção? 1. Desinfecte a sua pele utilizando um toalhete de álcool e prenda a pele entre o polegar e o indicador formando uma prega mas sem apertar. 2. Insira a agulha sob a pele num ângulo de aproximadamente 45 tal como lhe foi mostrado pelo seu enfermeiro ou médico. 3. Puxe ligeiramente o êmbolo para verificar que não perfurou um vaso sanguíneo. Se vir sangue na seringa, retire a agulha e coloque-a noutro local. Seringa pré-cheia sem protecção de segurança da agulha 4. Mantendo sempre a sua pele presa, prima o êmbolo lenta e continuamente. 5. Depois de injectar o líquido, retire a agulha e solte a pele. 6. Coloque a seringa utilizada no recipiente para eliminação. Utilize cada seringa apenas para uma injecção. Seringa pré-cheia com protecção de segurança da agulha 4. Mantendo sempre a sua pele presa, prima o êmbolo lenta e continuamente até toda a dose ter sido administrada e o êmbolo não poder ser mais premido. Não liberte a pressão do êmbolo! 5. Depois de injectar o líquido, retire a agulha ao mesmo tempo que mantém a pressão no êmbolo e solte a sua pele. 6. Largue o êmbolo. A protecção de segurança da agulha irá mover-se rapidamente para cobrir a agulha. 7. Utilize cada seringa apenas para uma injecção. Lembre-se Se tiver quaisquer problemas, não tenha receio de pedir ajuda e conselho ao seu médico ou enfermeiro. 60