Componentes não ativos: Albumina Humana, glicina, fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato sódico monobásico.

Transcrição

1 FILGRASTINE FILGRASTIMA Forma farmacêutica e apresentação: Caixas contendo 1,5 ou 10 frascos-ampola de pó liófilo 30 MU e diluente de 1,0 ml. Caixas contendo 1, 5 ou 10 frascos-ampola de pó liófilo 48 MU e diluente de 1,6 ml. USO ADULTO E PEDIÁTRICO Cada frasco de pó liófilo com 30 milhões de unidades contém: Filgrastima Humana Recombinante30 milhões de unidades (MU) (eq. a 300 g) Excipientes q.s.p. Diluente: Água para injetáveis q.s.p1,00 ml Cada frasco de pó liófilo com 48 milhões de unidades contém: Filgrastima Humana Recombinante48 milhões de unidades (MU) (eq. a 480 g) Excipientes q.s.p. Diluente: Água para injetáveis q.s.p1,60 ml Componentes não ativos: Albumina Humana, glicina, fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato sódico monobásico. * Como esse produto é de uso restrito a hospitais, o item informações ao paciente foi suprimido. O produto deve ser conservado sob refrigeração (2 a 8 ºC). Prazo de validade: 24 meses. ATENÇÃO: Não utilize os produtos após vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados. INFORMAÇÃO TÉCNICA Filgrastima é uma proteína não glicosilada com 175 aminoácidos, produzida por processo de ADN recombinante com Escherichia coli (inserção na bactéria do fator estimulante celular de granulócito humano); do ponto de vista químico, assemelha-se à glicoproteína hormonal do fator de crescimento. É um fator de crescimento hematopoiético da classe II. Atua nas células precursoras com a capacidade de formar apenas uma célula diferenciada: o granulócito neutrófilo; portanto é um estimulante celular linhagem-específico. Indicações: Filgrastine está indicado para: -Reduzir a duração da neutropenia. -Reduzir a incidência de neutropenia febril nos pacientes com neoplasias não mielóides recebendo tratamento quimioterápico citotóxico convencional. -Diminuir a duração da neutropenia e de suas seqüelas em pacientes submetidos à tratamento

2 mielosupressor seguido de TMO (transplante de medula óssea). -Mobilização autógena de hemoblastos no sangue periférico. -Tratamentos anterior mielosupressor ou mielodepressor. -Acelerar a recuperação hematopoiética mediante a infusão de hemoblastos. A administração prolongada de Filgrastine está indicada para: -Aumentar o número de neutrófilos. -Reduzir a incidência de infecções. Pacientes adultos ou pediátricos que estejam com neutropenia grave (congênita, cíclica ou idiopática). -Pacientes com contagem de neutrófilos 500/mm³ ou com antecedentes de infecções graves ou recorrentes. Contra-indicações: Não deve ser administrado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao produto ou aos seus componentes. Este produto não deve ser utilizado com a finalidade de se aumentar a dose de tratamento quimioterápico citotóxico acima dos limites preestabelecidos. Este medicamento não deve ser usado em pacientes com neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) ou citogenética anormal. Precauções: Crescimento neoplásico: O fator estimulante de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células mielóides in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mielóides in vitro. A segurança e a eficácia da administração do produto em pacientes com mielodisplasia, leucemia mielóide aguda ou leucemia mielóide crônica não foram estabelecidas. Portanto, devido a possibilidade de crescimento tumoral o produto deve ser administrado com extrema cautela em qualquer condição com características mielóides. Não foi estabelecido em ensaios clínicos se a filgrastima influi na progressão das síndromes mielodisplásicas como na leucemia mielóide aguda. Por esse motivo, a filgrastima deve ser administrada com cautela em todas as mielodisplasias. Nos pacientes tratados com quimioterapia: Leucocitose: Em menos de 5% dos pacientes tratados com doses superiores a 0,3 MU (3 g) /kg/dia foram observadas elevações do número total de leucócitos /mm³; não foram descritos nenhuma reação adversa diretamente atribuível à este nível de leucocitose. Não obstante, dada a possibilidade que apareçam reações associadas com leucocitose intensa, deve-se controlar o número de leucócitos durante o tratamento com filgrastima. Se ultrapassado o mínimo teórico, a contagem de leucócitos supera /mm³, deve-se suspender imediatamente o tratamento com filgrastima. Durante o tratamento com filgrastima, para deslocar hemoblastos para sangue periférico, não se deve suspender o tratamento até que a contagem de leucócitos seja > /mm³. Riscos associados ao aumento da dose de quimioterapia: É conveniente atuar com extrema cautela quando são administradas altas doses de quimioterapia, pois não foi comprovado uma melhoria nos resultados obtidos e a intensificação da quimioterapia conduz ocasionalmente à uma maior toxicidade cardíaca, pulmonar, neurológica ou dermatológica (consultar os dados referentes aos distintos fármacos quimioterápicos). O tratamento com filgrastima como monoterapia não evita a trombopenia e anemias secundárias à quimioterapia mielodepressora. Os pacientes tratados com altas doses de quimioterapia apresentam um maior risco de trombopenia e anemia. Por isso, devese ficar atento para a contagem plaquetária e o valor hematócrito. Logicamente, deve-se tomar medidas especiais quando forem administrados fármacos ou associações quimioterápicas que causem trombopenia grave. Foi demonstrado que o uso de hemoblastos mobilizados associado com

3 filgrastima diminui a intensidade e a duração da trombopenia posterior à quimioterapia mielodepressora ou mielossupressora. Pacientes com neutropenia crônica grave: Transformação para leucemia ou mielodisplasias: Convém estabelecer cuidadosamente o diagnóstico de neutropenia crônica grave e diferenciá-la de outros processos hematológicos como a anemia aplásica, a mielodisplasia ou a leucemia mielógena. Antes do tratamento deve-se realizar um hemograma completo, um cariótipo e um estudo morfológico da medula óssea. Foram descritos alguns casos de síndromes mielodisplásicas ou leucemia em pacientes com neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) tratados com filgrastima. Uma vez que tanto as síndromes mielodisplásicas como as leucemias somam-se entre as complicações naturais da enfermidade sua relação com o tratamento com filgrastima é incerta. Se um paciente com síndrome de Kosmann apresenta citogenia anormal, deve-se sobrepesar cuidadosamente a relação risco benefício de se manter o tratamento com filgrastima; se apresentar uma síndrome mielodisblástica ou leucemia, deve-se interromper a administração de filgrastima. Não está claro atualmente que se o tratamento for mantido em pacientes com síndrome de Kostmann este predispõe à transformação leucêmica. Recomenda-se efetuar exames morfológicos e citogênicos da medula óssea em intervalos regulares ( 12 meses). Hemograma: A contagem plaquetária deve ser controlada rigorosamente, principalmente durante as primeiras semanas de tratamento com filgrastima. Nos pacientes que apresentam trombopenia (contagem plaquetária < / mm³ ), deve-se avaliar a possibilidade de suspender o tratamento com filgrastima de forma intermitente, ou ao menos, reduzir a dose. Existe também outras alterações do hemograma, como anemia e o aumento transitório de mieloblastos, o que obriga a realizar controles periódicos. Outros: Deve-se excluir as causas de neutropenia transitória (ex: infecções virais). A esplenomegalia palpável é uma conseqüência direta do tratamento com filgrastima, que aparece em 31% dos pacientes tratados. O aumento do volume do baço, medido radiograficamente, aparece no início do tratamento e tende a estabilizar-se. A progressão da esplenomegalia diminui ao se diminuir a dose; somente em 3% dos pacientes foi necessária a esplenectomia. O tamanho do baço deve ser controlado de forma periódica; para detectar-se um aumento anormal basta fazer uma apalpação abdominal. Em um pequeno número de pacientes foi descrito hematúria ou proteinúria, por isso deve-se fazer análises periódicas de urina. A inocuidade e a eficácia da filgrastima não foram investigadas em recém nascidos e em pacientes com neutropenia auto-imune. Pacientes submetidos a mobilização periférica de hemoblastos no sangue: Mobilização: Não existem estudos aleatórios comparativos entre os métodos de mobillização recomendado (a filgrastima só ou associada com quimioterapia) numa mesma população de pacientes. Dada a variabilidade individual entre pacientes e a variabilidade interanalítica das contagens de CD34+, dificultando qualquer comparação direta entre os estudos. Portanto, torna difícil qualquer recomendação quanto ao método mais adequado. A eleição do método de mobilização deve ser realizado de acordo com os objetivos terapêuticos globais para cada paciente. Exposição prévia à fármacos citotóxicos: Os pacientes submetidos previamente a quimioterapia mielodepressora extensiva podem não apresentar mobilização suficiente de hemoblastos para conseguir o rendimento mínimo recomendado ( 2,0 x106 células CD 34+ / kg) ou aceleração da recuperação plaquetária. Alguns fármacos citotóxicos podem prejudicar especialmente os hemoblastos e sua mobilização. Certos fármacos como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, administrados durante

4 períodos prolongados antes da mobilização, podem reduzir o rendimento deste método. Contudo é eficaz para a mobilização de hemoblastos a administração de melfalano, carboplatina ou carmustina concomitantemente com a filgrastima. Quando é previsto um transplante de hemoblastos periféricos, convém estabilizar a mobilização precocemente. Deve-se prestar atenção especialmente ao número de hemoblastos mobilizados nestes pacientes antes de se administrar a quimioterapia em altas doses. Se o tratamento for insuficiente, deve-se recorrer à outras formas de tratamento que não dependam de hemoblastos. Quantificação do rendimento: Na hora de quantificar o número de hemoblastos recolhidos dos pacientes tratados com filgrastima, deve-se prestar atenção quanto ao método de quantificação. Os resultados das análises da citometria de fluxo para determinar o número de células CD34+ variam segundo o método utilizado, de modo que as recomendações baseadas em estudos efetuados em outros laboratórios devem ser interpretadas com precaução. A análise estatística da relação existente entre o número de células CD34+ reinfundidas e a velocidade de recuperação plaquetária em função da quimioterapia em doses altas indica uma relação completa, porém contínua. Atualmente não está bem definido o rendimento das células CD34+. A recomendação é de um rendimento mínimo 2,0 x 106 células CD34+/kg, baseando-se nos dados publicados daqueles que conseguiram uma recuperação hematológica suficiente. Os rendimentos superiores ao anteriormente mencionado, parecem estar relacionados com uma recuperação mais rápida; os rendimentos inferiores à uma recuperação mais lenta. Outras precauções especiais: O monitoramento da densidade óssea deve ser feita em todo o paciente que apresente uma enfermidade osteoporótica e esteja em tratamento com filgrastima durante mais de 6 meses. Não foram realizados estudos com filgrastima em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves, por isso não se recomenda o uso nesse grupo de pacientes. Ainda são desconhecidos os efeitos da filgrastima nos pacientes com diminuição considerável de progenitores mielóides. A filgrastima atua fundamentalmente sobre os precursores de neutrófilos, no qual se traduz em um aumento do número de neutrófilos circulantes. Por isso a resposta ao fármaco poderia ser menor nos pacientes com diminuição dessas células precursoras (pacientes submetidos a radioterapia ou quimioterapia intensivas). Não se pôde determinar o efeito da filgrastima em transplantes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS É desconhecida em grande parte a inocuidade e a eficácia da filgrastima quando administrada no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielodepressora. Não se recomenda o emprego de filgrastima entre as 24 horas antes e 24 horas posteriores à quimioterapia citotóxica mielodepressora, devido ao fato das células mielóides em fase de replicação serem muito sensíveis à esse tipo de tratamento. Tão pouco foram investigadas possíveis interações com outras citocinas e fatores hematopoiéticos de crescimento. A filgrastima não deve ser diluída em soluções salinas. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: É desconhecida a inocuidade da filgrastima em grávidas; até o momento os dados de testes em animais não mostraram indícios de que a filgrastima possua efeito teratogênico algum em ratos e coelhos. Nos coelhos foram observados uma maior incidência de abortos, mas não houveram malformações. É desconhecido se a filgrastima é excretada no leite materno. Não é recomendado o seu uso por lactantes. SUPERDOSAGEM:

5 São desconhecidos os efeitos da intoxicação por filgrastima. A interrupção do tratamento é acompanhada habitualmente por uma diminuição de 50% do nível de neutrófilos circulantes nos primeiros dias e uma normalização ao cabo de 1-7 dias. Reações adversas: Em pacientes tratados com quimioterapia: O efeito secundário clínico mais freqüente da filgrastima, quando administra-se as doses recomendadas, é dor osteomuscular de leve a moderada (10%), às vezes pode ser grave (3%); em geral estas dores osteomusculares respondem bem aos analgésicos habituais. Reações menos freqüentes podem provocar alterações na urina, especialmente disúria de leve a moderada. Foram descritos casos isolados de hipotensão que não precisou de tratamento clínico. São freqüentes alterações nos níveis de HDL, - GT fosfatase alcalina e uremia, geralmente essas alterações são reversíveis, dependendo da dose, são de intensidade leve à moderada. Em menos de 5% dos pacientes tratados com doses superiores a 0,3 MU (3 g)/kg/dia se observou elevações do número total de leucócitos /mm³; não se observou nenhuma reação adversa diretamente atribuível à este nível de leucocitose. Em ensaios clínicos aleatórios e controlados com placebo, a filgrastima não aumentou a incidência de reações adversas clínicas associadas à quimioterapia citotóxica. As seguintes reações adversas foram relatadas com a mesma freqüência nos pacientes tratados com filgrastima + quimioterapia ou placebo + quimioterapia: -Náuseas e vômitos, alopécia, diarréia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaléia, tosse, exantema, dor toráxica, debilidade generalizada, dor faríngea, tremor e dor não especificados. Esporadicamente observou-se também problemas vasculares ( enfermidade venoclusiva e alterações do volume dos líquidos corpóreos) em pacientes submetidos a autotransplante de medula óssea com altas doses de quimioterapia. Não se pôde estabelecer uma relação causal com a filgrastima. Em casos isolados foram registrados sintomas de caráter alérgico ou pseudoalérgico; aproximadamente metade destes casos estavam associados com a dose inicial. Na sua maioria estas reações são mais freqüentes quando a administração é intravenosa; a reexposição pode em certos casos ocasionar uma recidiva dos sintomas. Em pacientes com neutropenia crônica grave: A freqüência de reações adversas relacionadas com filgrastima em pacientes com neutropenia crônica grave tende a diminuir com o tempo. As reações clínicas adversas mais freqüentes atribuídas a filgrastima são dor óssea e dor osteomuscular generalizada. Outras reações descritas são esplenomegalia (que pode ser progressiva em um número reduzido de casos) e a trombopenia. Foi observado diarréia e cefaléia no começo do tratamento com filgrastima, com uma incidência geralmente inferior a 10%. Com uma incidência similar foram observadas anemia e epistasia em pacientes tratados com administração prolongada. Deste mesmo modo, foram descritos aumentos transitórios e do tipo assintomático dos níveis séricos de ácido úrico, HDL e fosfatase alcalina. Também foram observados diminuições passageiras e transitórias da glicemia posprandial. Outras reações adversas possivelmente relacionadas com o tratamento com filgrastima e presentes em menos de 2% dos pacientes com neutropenia crônica grave são: reação local, cefaléia, hepatomegalia, artralgia, alopécia, osteoporose e exantema. Foram descritos casos de vasculite cutânea devido ao uso prolongado de filgrastima em cerca de 2% dos pacientes com neutropenia crônica grave, assim como alguns casos isolados de proteinúria e hematúria.

6 Posologia e modo de administração: Quimioterapia citotóxica convencional: A dose recomendada de filgrastima é de 0,5 MU/kg/dia (5 g/kg/dia). Em pacientes submetidos à tratamento mielosupressor e transplante de medula óssea: A dose inicial recomendada é de 1,0 MU (10 g)/kg/dia em infusão i.v. por 30 minutos, infusão contínua de 24 horas ou infusão S.C. contínua de 24 horas. Filgrastine deve ser diluído em solução de glicose 5% e 20 ml, (ver em instruções de diluição). A primeira dose de Filgrastine não deve ser administrada antes que se tenham passado 24 horas da quimioterapia citotóxica ou a infusão da medula óssea. Uma vez superado o ponto mínimo teórico na contagem de neutrófilos, a dose diária de Filgrastine deve ser ajustada de acordo com a resposta de neutrófilos da seguinte forma: Contagem de neutrófilosajuste de dose do produto. Se CAN for > 1000/mm³ durante 3 dias consecutivosreduzir para 0,5MU/Kg/dia.* Se a CAN permanecer 1000/mm³ por mais 3 dias consecutivos.suspender o tratamento. Se CAN diminuir para menos de 1000/mm³Aumentar a dose em 0,5MU/kg/dia * Se a CAN diminuir para 1000mm³ durante o tratamento com 0,5MU/kg/dia pode-se aumentar para 1MU/kg/dia, seguindo-se as recomendações acima. CAN = Contagem absoluta de neutrófilos. Mobilização de hemoblastos no sangue periférico: (em pacientes submetidos à quimioterapia mielodepressora ou quimioterapia mielosupressora seguida de transplante autólogo de hemoblastos, com ou não TMO). A dose recomendada de Filgrastine para mover os hemoblastos sem tratamento prévio é de 1,0 MU (10 g)/dia, em forma de infusão S.C. contínua de 24 horas ou uma injeção S.C. diária durante 6 dias consecutivos. Para sua administração em infusões, Filgrastine deve ser diluído em 20 ml de solução de glicose 5% (vide item instruções de diluição). Leucoferese: é recomendado fazer o exame no 5o 6o e 7o dias. A dose recomendada de Filgrastine para se mover hemoblastos ante a quimioterapia mielodepressora é de 0,5 MU (5 g)/kg/dia, administrados por injeção subcutânea desde o primeiro dia antes da quimioterapia até que se tenha superado o grau máximo de neutropenia e a contagem de neutrófilos tenha alcançado valores normais. Proceder uma leucoferese durante o período em que a contagem de neutrófilos aumenta de valores inferiores a 5.000/mm³ até valores acima de 5.000/mm³. Para pacientes que não tenham recebido quimioterapia extensiva, uma única leucoferese deverá ser suficiente. Nos demais casos, são recomendadas leucofereses adicionais. Pacientes com neutropenia crônica grave: Neutropenia congênita: a dose inicial recomendada é de 1,2 MU (12 g)/kg/dia, administrados por via subcutânea como dose única ou em várias doses. Neutropenia idiopática ou cíclica: a dose inicial recomendada é de 0,5 MU (5 g)kg/dia, administrado por via subcutânea em dose única ou em várias doses. Condições posológicas especiais: Pacientes Idosos: Ainda que os ensaios clínicos realizados com Filgrastine tiveram a participação de alguns idosos, não foram efetuados estudos especiais neste sentido, o que não possibilita indicar recomendações posológicas especiais para esta faixa etária. Pacientes Pediátricos: As recomendações posológicas pediátricas são idênticas à dos adultos tratados com quimioterapia citotóxica mielodepressora.

7 Modo de administração: Quimioterapia citotóxica em andamento: Filgrastine pode ser administrado uma vez por dia como injeção subcutânea ou dissolvido em solução de glicose a 5% (conforme o item Instruções para diluição), por infusão intravenosa durante 30 minutos. A primeira dose de Filgrastine não deve ser administrada até que se tenham transcorrido 24 horas da quimioterapia citotóxica. O tratamento diário com Filgrastine deve continuar até que se tenha superado a contagem mínima de neutrófilos (por volta dos níveis normais). A duração necessária para o tratamento poderá ser de 14 dias segundo a quimioterapia realizada. Pacientes tratados com quimioterapia citotóxica: Nesses paciente somente se observa um aumento passageiro do número de neutrófilos um ou dois dias depois de iniciado o tratamento. Para que esta resposta seja mantida, é preciso continuar o tratamento até que se tenha superado o número mínimo teórico de neutrófilos. Não é recomendado interromper o tratamento até que se atinja o número teórico mínimo na contagem de neutrófilos. Pacientes tratados com quimioterapia citotóxica e transplante autólogo de medula óssea: Filgrastima deve ser administrado por via subcutânea ou por infusão intravenosa, diluído em 20 ml de solução de glicose a 5%. A primeira dose de filgrastima não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica ou após a infusão da medula óssea. A eficácia e segurança da administração de filgrastima por mais 28 dias neste grupo de pacientes, não foram ainda estabelecidas. Pacientes com neutropenia crônica grave: Filgrastine deve ser administrado diariamente por injeção subcutânea até que: - A contagem de neutrófilos fique em torno de 1.500mm³. Uma vez alcançado esse número, deve-se determinar a dose mínima para a manutenção desse número. Ao final de 1 2 semanas de tratamento, a dose principal pode ser reduzida à metade ou aumentar-se ao dobro de acordo com a resposta alcançada. A partir daí, a dose será ajustada de forma individual à cada 1 2 semanas para que o número de neutrófilos mantenha-se entre 1.500mm³ e /mm³. Nos pacientes com infecções graves pode-se cogitar na possibilidade de se seguir uma mudança mais rápida nas doses. Nos ensaios clínicos, 97% dos pacientes que mostraram uma resposta completa ao tratamento, o fizeram usando doses a 24 g/kg/dia. Não foi estabelecida ainda a inocuidade do tratamento a longo prazo com o uso de Filgrastine em doses superiores a 24 g/kg/dia. Incompatibilidade O produto não pode ser diluído em soluções salinas. Estabilidade Os frascos de filgrastima não contém conservantes e servem somente para uso único. Sob condições de armazenamento recomendadas, o produto permanece estável por 24 meses. Este medicamento não deve ser utilizado após o prazo de validade constante no cartucho. Conduta na Superdosagem: Os efeitos de doses excessivas de filgrastima não foram estabelecidos. A descontinuação do tratamento com filgrastima em geral resulta na queda de 50% dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com um retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

8 Uso geriátrico: O produto poderá ser usado por pacientes com idade acima de 65 anos, desde que observada as precauções comuns ao produto. Armazenamento Filgrastine deve ser armazenado em geladeira entre 2ºC a 8ºC. Não congelar. Uma breve exposição a temperaturas elevadas (até 37ºC), por curto período de tempo (até 7 dias) não afeta a estabilidade do produto. As soluções diluídas de filgrastima não devem ser preparadas antes de 24 horas de sua administração, devendo ser armazenadas na geladeira na temperatura de 2ºC a 8ºC. Instruções de Uso para a Reconstituição: Nunca utilizar os frascos imediatamente após serem retirados da geladeira e respeitar as regras de assepsia habituais. Levar os dois frascos (diluente e pó) à temperatura ambiente. Retirar a cápsula protetora do frasco-ampola do liofilizado (fig. 1). Fazer a assepsia da superfície do tampão com o auxílio de um chumaço levemente embebido com álcool (fig. 2). Quebrar a ampola de diluente utilizando técnicas de assepsia habituais. (Cuidado para não tocar na extremidade aberta da ampola) (fig. 3). Com auxílio de uma seringa retirar a água da ampola do diluente (fig. 4). Penetrar a mesma na parte central da tampa do frasco-ampola do liofilizado (fig. 5). Aguardar a completa dissolução do liofilizado, agitando vagarosamente. O produto reconstituído deve resultar numa solução incolor (fig. 6). Retirar com o auxílio da seringa a solução reconstituída e aplicar a injeção (fig. 7). A solução é transparente ou levemente opalescente. Não utilizar se a solução estiver turva ou contiver depósito. Instruções para diluição: Se necessário, o produto poderá ser diluído em solução de glicose a 5%. Filgrastine diluído em concentrações entre 0,5 e 1,5 MU/ml pode adsorver-se em materiais plásticos, para evitar isso, deverá ser adicionada albumina humana para que se tenha uma concentração final de 2mg de albumina por ml. Quando diluído em glicose 5% (concentração >1,5MU/ml) ou glicose mais albumina humana, Filgrastine torna-se compatível com vidro, PVC, bolsas de infusão e seringas de polipropileno. Diluições a uma concentração final inferior a 0,5 MU/ml (5 g/ml) não são recomendadas em nenhuma eventualidade. Não diluir Filgrastine em soluções salinas, pois pode haver precipitação. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Blaüsiegel Ind. e Com. Ltda. CNPJ / Rodovia Raposo Tavares, km 30,5 No.2833 CEP: Cotia SP Brasil Tel: (11)

9 Reg. MS nº Farm. Resp.: Satoro Tabuchi CRF-SP nº 4.931