ALTERAÇÕES NA DENSIDADE ÓSSEA FETAL

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1 ALTERAÇÕES NA DENSIDADE ÓSSEA FETAL Monografia de conclusão de especialização em medicina fetal no Centro de Estudos em Medicina Fetal FETUS Autor: Dr. Herculano Renato Zeri Orientador: Dr. Leandro Honore Lopes Responsável: Dr. Eduardo Valente Isfer São Paulo, 2011

2 SUMÁRIO 1. Introdução Objetivos Revisão da literatura a. Osteogênese imperfeita... 3 b. Hipofosfatasia... 8 c. Doença de Caffey d. Osteopetrose Conclusão Bibliografia

3 1- INTRODUÇÃO As displasias esqueléticas englobam um grande número de doenças que apresentam manifestação na vida intrauterina semelhantes, o que torna complexo o diagnóstico da patologia específica. A avaliação da densidade óssea é parâmetro que direciona o diagnóstico diferencial. 2- OBJETIVOS Esta monografia de conclusão de curso tem por finalidade a revisão na literatura de afecções no tecido ósseo fetal que alteram a densidade óssea, como Doença de Caffey e Hiperpetrose, que aumentam a densidade óssea e Hipofosfatasia e Osteogênese imperfeita que diminuem a densidade óssea. 3- REVISÃO DA LITERATURA 3 a - OSTEOGÊNESE IMPERFEITA -Introdução: A osteogênese imperfeita é uma desordem no metabolismo do tecido ósseo, com apresentação clínica e genética heterogêneas. É caracterizada por uma fragilidade óssea e deformações secundárias às fraturas de repetição.(hiesh et al, 2006). 3

4 -Etiopatogenia: Sua etiopatogeneia, em cerca de 90% dos pacientes, é devida à mutação nos genes COLIAI 1 e 2, resultando em síntese anormal de procolágenos do tipo I, associada a alterações extraesqueléticas, esclerótica azul, dentiogênese imperfeita, frouxidão de ligamentos e pele e deficiência auditiva. De acordo com suas manifestações clínicas, pode ser divida em 4 subtipos: -Subtipos: *Tipo I: O Tipo I apresenta um caráter de herança autossômica dominante, com penetrância incompleta e uma variedade de sintomatologia e sinais. Incidência Estima-se uma frequência de 1 : nascimentos (Sharma et al, 2001) Clínica Classicamente, não há deformidades no período antenatal. Após nascimento, surgem fragilidade óssea, esclerótica azul, perda de audição, osteoporose. A calota e a dentição são normais. Ocorrem fraturas de graus variados, especialmente nas vértebras, que levam a escoliose leve. *Tipo II: O Tipo II possui característica autossômica dominante. Pode haver recorrência em cerca de 6-7%, geralmente devido a mosaicismo nos pais, tanto na linha germinativa como somática, além de herança familiar recessiva ( Pepin et al, 1997). 4

5 Incidência Estima-se uma frequência aproximada de 1 : nascimentos. (Chervenak et al, 1982). Clínica Os achados clínicos se manifestam na vida intrauterina, com uma variedade de achados que incluem: a quase ausência de calcificação do crânio, costelas em forma de gota, ossos longos encurtados e enrugados, múltiplas fraturas in útero, tórax curto, mas não estreito. Geralmente é letal. *Tipo III: A osteogênese imperfeita tipo III tem caráter autossômico recessivo e é uma variedade não letal, caracterizada por esclera azul e múltiplas fraturas ao nascimento. Com tempo a esclera normaliza. A calota craniana se apresenta com grau diminuído de calcificação, ossos longos não muito encurtados mas com importante angulação. Incidência O subtipo III apressenta indência rara. (Chervenak et al, 1982). *Tipo IV: O tipo IV apresenta traço autossômico dominante, com ossos longos e escleras normais, associadas a fragilidade óssea de grau leve a moderado. Cerca de 25% dos nascidos apresentam fraturas. 5

6 Clínica Os achados ultrassonográifcos são mais expressivos e freqüentes na osteogênese do tipo II, e incluem: hipodensidade de calota craniana com visibilização de estruturas cranianas demasiadamente nítidas ( figura 1 ), graus variados de encurtamento e curvatura( figura 3 ) e fraturas que, muitas vezes, surgem no 2º e 3º trimestres ( figura 2 ). Mais precocemente, pode ser observado aumento de translucência nucal no exame de primeiro trimestre ( Mahrydimas et al, 2001 ). Em quadros mais severos, podem ser observados sinais ultrassonográficos como, hipodensidade óssea de ossos longos que estão encurtados e com fraturas. ( Chevernack et al, 1983 ). Figura 1 Figura 2 Anette,

7 Figura 3 Akinola, 2008 Figura 4 Akinola,

8 -Diagnóstico: A confirmação diagnóstica varia de acordo com o subtipo, entretanto, de forma geral, é norteado pela propedêutica invasiva através de análise do DNA ou análise bioquímica de colágeno tipo I, procolágeno e fibroblasto, obtidos por biópsia de vilosidade coriônica ou amniocentese. No tipo I, III e IV, o estudo por análise do DNA é possível, no entanto, é de importância capital uma anamnese detalhada, com histórico familiar minucioso. Se positivo, é necessário estudo genético do caso índice para determinação da mutação, para posterior investigação na gestação, tendo em vista que há uma variedade de alterações genéticas envolvidas na gênese da osteogênese imperfeita do tipo I, impossibilitando, assim, o diagnóstico em amostra isolada ( Pepin et al, 1997 ). A avaliação de risco da gestação engloba famílias na seguintes situações: (1) pais normais com mosaicismo em linha germinativa na ocasião de gestação subsequente com concepto que apresenta sinais de osteogênese imperfeita; (2) quando há risco de concepto afetado devido à herança autossômica dominante familiar e (3) quando há risco de concepto afetado devido à herança autossômica recessiva como quando pais portador de osteogênese imperfeita ( Pepin et al, 1997 ). No tipo II, em gestações subseqüentes e de alto risco, o diagnóstico pode ser realizado por biopsia de vilo coriônico por meio de análise de DNA ou por demonstração de síntese anormal de colágeno por cultura de células mesenquimais que apresentam comportamento semelhante ao fibroblasto dermal. Todavia, como a maioria das gestações afetadas são resultantes de mutações esporádicas, o diagnóstico geralmente é realizado pela ultrassonografia de rotina.( Pepin et al, 1997 ). 8

9 3 b - HIPOFOSFATASIA -Introdução: A hipofosfatasia foi descrita inicialmente por Rathbun, em É uma doença predominantemente autossômica recessiva rara, que pode apresentar, em algumas variantes, comportamento autossômico dominante. -Etiopatogenia: Sua etiopatogenia concerne no erro inato do metabolismo por defeito na síntese enzimática da fosfatase alcalina, causada por uma mutação no gene TNSALP (gene da fosfatase alcalina tecidual não específica), localizado no cromossomo 1 p 36.1-p34 ( Mornet et al, 2000). A fostatase alcalina atua em ésteres fosfatos, resultando no acúmulo de fosfatos inorgânicos, que são primordiais na formação de cristais envolvidos na mineralização óssea. A sua deficiência acarreta na formação de tecido ósseo frágil, com uma heterogenecidade fenotípica extremamente elevada, variando de uma forma prénatal letal a baixa estatura ou perda dentária precoce (Mornet et al., 1998; Sergi et al., 2001). -Incidência: 1957). Apresenta uma incidência estimada é de 1 : nascimentos (Fraser 9

10 -Subtipos: A hipofosfatasia subdivide-se em seis tipos, de acordo com a época da manifestação clínica. São eles: perinatal letal, do lactente, da infância, do adulto, odonto-hipofosfatasia e pseudo-hipofosfatasia (Whyte et al, 1994). A forma perinatal é o subtipo com acometimento mais precoce e achados ultrassonográficos mais freqüentes. Apresenta alta mortalidade devido principalmente aos alto índices de prematuridade e a maior freqüência de suas complicações: a hemorragia cerebral e a insuficiência respiratória, que também secundária à hipoplasia pulmonar resultante do desenvolvimento torácico limitado. Quando os sinais aparecem em lactentes, estes geralmente evoluem com craniossinostose e nefrocalcinose decorrentes da alteração na homeostase da calcemia e calciúria e, frequentemente, é fatal. A hipofostasia infantil se caracteriza por perda prematura da decídua dentária e raquitismo. A forma adulta é suspeitada num quadro de fratura de estresse recorrente em metatarsos e pseudo fraturas de ossos longos. A variante odonto-hipofostasia engloba acometimento ósseo discreto, comprometimento dentário através de predisposição a cáries e perda dentária prematura. Os níveis na concentração da fosfatase alcalina encontram-se anormalmente baixos nos tecidos hepático, ósseo, renal, sanguíneo e placenta. (Mornet et al, 1999, Brock and Barron, 1991). Já na pseudo-hipofostasia, há graus variados de sintomatogia, entretanto, com níveis de fosfatase alcalina normais. -Diagnóstico: O diagnostico pré natal das formas graves de hipofosfatasia associa-se ao diâmetro torácido reduzido, membros curtos, aumento de crânio e 10

11 hipomineralização do esqueleto e coluna vertebral (Tongsong and Pongsatha, 2000; Souka et al., 2002) e usualmente é realizado com base em exame de ultrassonografia que descobre tecido ósseo arqueado, com fraturas múltiplas (figura 5 ) e com ecogenecidade anormalmente reduzida, semelhante ao tecido muscular adjacente. (Tongsong and Pongsatha, 2000). O diagnóstico diferencial abrange as causas mais frequentes de nansimo com membros curtos associadas a hipomineralização óssea, que são a osteogênese imperfeita do tipo II e hipocondrogênese. (Tongsong and Pongsatha, 2000). Na hipofosfatasia, as características ultrassonográficas são usualmente de um caso de nanismo com membros curtos com aumento de pólo cefálico e calcificação ausente de corpos vertebrais e sacro, que contrasta com uma mineralização normal do restante do esqueleto ( figura 5 ).(Senico et al, 2007). Em contrapartida, a osteogênese tipo II relaciona-se a um nanismo de costelas curtas com ossos longos densos e angulados de formato irregular, fraturas de costelas e hipomineralização de esqueleto com deformação craniana quando excercida leve pressão, chamado sinal da panela (Tongsong and Pongsatha, 2000; Ruano et al., 2004). Na hipofostasia perinatal a coluna é mais acometida freqüentemente em sua porção torácica. (Figura 5 ). Outra característica que auxilia o diagnóstico diferencial é a profunda depressão central de metáfises, que se assemelha a uma forma de taça ou ipsilon ( Y ) (figura 6 ). No entanto, esta característica é mais facilmente analisada por meios radiográficos do que pela ultrassonografia. (Zankl et al, 2008). 11

12 Figura 5, Zankl, 2008 Figura 6, Zankl, c - DOENÇA DE CAFFEY -Introdução: A doença de Caffey, ou hiperosteostose cortical infantil, é uma doença óssea multifocal que em geral se manifesta antes do quinto mês de vida. Ocasionalmente ocorre em neonatos e é descrita raramente em fetos. É uma doença autossômica recessiva que se manifesta de maneira variável e tem 12

13 prognóstico reservado. Há uma correlação entre a precocidade das manifestações e a severidade da doença. Foi reconhecida e descrita por Caffey e Silverman em ( Wright et al 2005, Darmency et al 2009). -Clínica: A doença se caracteriza por um espessamento cortical dos ossos afetados e por uma inflamação aguda do tecido conjuntivo adjacente. Em sua forma infantil, seus achados clínicos incluem hiperemia torácica local em área de costelas, dor, pseudoparalisia, irritabilidade, febre e dor. Tal quadro pode ter resolução espontânea e manifestações agudas recorrentes. (Darmencyl, et al 2009) A hiperosteostose desenvolve-se a partir de uma síntese exacerbada de tecido ósseo intermembranoso subperiostal, estimulado por uma inflamação local. Na fase de remodelação óssea, pode ocorrer expansão de cavidade medular, o que acarreta em fragilidade do tecido e deformidades ósseas. (Figura 7 ) (Glouriex, et al 2005). 13

14 Figura 7, Schweiger 2003 Em sua manifestação na vida intrauterina, os achados ultrassonográficos mais comumente encontrados são a polidramnia, a micrognatia, a redução do comprimento de ossos longos, a angulação óssea e a alteração na densidade óssea (figura 8 ). O osso mais frequentemente afetado é a mandíbula (80%), seguida pela clavícula, a tíbia, a ulna, o fêmur, as costelas, o úmero, o maxilar e a fíbula. Com a deformidade e alteração na densidade óssea, pode ocorrer 14

15 diminuição de diâmetro torácico e consequente hipoplasia pulmonar ( Figura 9 ). Em quadros severos, pode ser observada a hidropisia fetal não imune, decorrente da anemia e da alteração na pressão osmótica. A hematopoiese extramedular exacerbada reacional leva a hepatoesplenomegalia (Schweiger et al 2003). Figura 8, Damercy 2009 Figura 9, James

16 -Diagnóstico: O diagnóstico diferencial inclui osteogênese imperfeita e hipofosfatasia. As seguintes características podem auxiliar na diferenciação: o não comprometimento de metáfises, coluna, mãos e pés são característicos de Caffey, já a diminuição na densidade óssea, menor espessura do córtex ósseo e fraturas são característicos de osteogênese imperfeita (Damercy et al 2009). 3 d OSTEOPETROSE -Introdução: O termo osteopetrose deriva do grego, osteo significa osso e petros, pedra. Foi descrita pela primeira vez por Albers-Schonberg, em É uma doença que se caracteriza por aumento na densidade óssea, associada a sinais de fragilidade óssea e uma grande variedade genética e clínica. Manifesta-se através de uma forma severa, relacionada a herança autossômica recessiva ou manifestação tênue, que se relaciona a herança autossômica dominante. -Incidência: Estima-se uma incidência para forma recessiva de 1 : nascimentos e, para forma autossômica dominante de 5 : ( Stark and Savarirayan, 2009 ). -Etiopatogenia: É um doença que se caracteriza por uma disfunção nos osteoclastos, células responsáveis pela reabsorção do tecido, no processo da homeostase óssea. É dividida em três subtipos: (1) infantil, osteopetrose maligna ou forma 16

17 recessiva; (2) forma clínica autossômica dominante de manifestação mais tardia; e (3) forma clínica associada a acidose tubular renal, devido à deficiência da enzima anidrase carbônica II. ( Shalev et al 2001 ). -Clínica: O aumento da densidade óssea resulta em achados de macrocefalia e alterações craniofaciais características. No entanto, o mais importante é o acometimento de outros órgãos e tecidos, notadamente a medula óssea e o sistema nervoso. O excesso de tecido ósseo ocupa o espaço medular que compromete a função hematopoiética, evoluindo para um quadro acentuado de pancitopenia e hematopoise extramedular reacional, com hepato e esplenomegalia. Há uma resposta satisfatória com transplante de medula óssea ( Stark and Savarirayan, 2009 ) A osteopetrose maligna é uma condição que classicamente se manifesta nos primeiros meses de vida. O aumento na densidade óssea acarreta, paradoxalmente, em fragilidade óssea que predispõe a fraturas e osteomielite. O crescimento ósseo longitudinal é comprometido, que resulta em graus variados de baixa estatura. A expansão óssea pode provocar estenose em forames ósseos que são percursos de nervos, culminando em cegueira, surdez e paralisia facial. A dentiogênese também é comprometida, levando a predisposição a cáries e demais afecções odontológicas. Os acometidos desenvolvem hipocalemia, com crises de tetanismo, e o hiperparatireoidismo secundário pode surgir. O comprometimento neurológico além de ser devido a compressão nervosa, também decorre de uma neurodegeneração primária, obervada em achados de ressonância magnética de crânio. ( Stark and Savarirayan, 2009 ). 17

18 -Diagnóstico: O prognóstico reservado, a evolução rápida e a resposta ao transplante de medula óssea reforçam a importância no diagnóstico antenatal. Este é recomendando para casais com acometimento em gestação anterior, quando um dos genitores é acometido ou caso índice com parentesco próximo. Como os achados ultrassonográficos não estão sempre presentes e já foram identificadas mais de 10 mutações distintas em genes diferentes, é necessário estudo genético prévio para se identificar qual mutação deve ser pesquisada. A amostra pode ser obtida por amniocentese ou biópsia de vilosidade coriônica. ( Stark and Savarirayan, 2009 ). 4- CONCLUSÃO: O aumento e a diminuição na densidade óssea não são peculiares a específicas doenças no tecido ósseo fetal. As suas características ultrassonográficas podem auxiliar no diagnóstico diferencial, todavia, nem sempre possível. Portanto, propedêutica de imagem complementar são ferramentas úteis, como tomografia computadorizada tridimensional e ressonância nuclear magnética. Em casos selecionados, o estudo genético está indicado para a confirmação diagnóstica e o aconselhamento de casais. 18

19 5- BIBLIOGRAFIA 1. Brock DJ, Barron L. First-trimester prenatal diagnosis of hypophosphatasia: experience with 16 cases., 1991,Prenatal Diagnosis, 11: Cassart M, Massez A, Cos T et al. Contribution of threedimensional computed tomography in the assessment of fetal skeletal dysplasia., 2007, Ultrasound of Obstetrics and Gynecology, 29: Chervenak, F, Romero R, Berkowitz RL et al. Antenatal sonographic findings of osteogenesis imperfecta., 1982, American Journal of Obstetrics and Gynecology;143: Darmency, V; Robinet, C T; Rousseau, T. et al Contribution of threedimensional computed tomography in prenatal diagnosis of lethal infantile cortical hyperostosis (Caffey disease). 2009, Prenatal Diagnosis 29: Glorieux FH. Caffey disease: an unlikely collagenopathy, 2005.Journal of Clinical Investigation115: Krakow D, Williams J 3rd, Poehl M et al Use of three-dimensional ultrasound imaging in the diagnosis of prenatal-onset skeletal dysplasias. 2003, Ultrasound of Obstetrics and Gynecology 21(5): Makrydimas, G, Souka, A; Skentou, H et al Osteogenesis Imperfecta and Other Skeletal Dysplasias Presenting With Increased Nuchal 19

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