Linfohistiocitose Hemofagocítica: Estamos diagnosticando?

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William Matheus Freire Lemos
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1 Linfohistiocitose Hemofagocítica: Estamos diagnosticando? Monica Cypriano GRAACC/IOP/UNIFESP

2 Declaração de Conflito de Interesse Nenhum Conflito de Interesse

3 Linfohistiocitose Hemofagocítica (HLH) Síndrome Hemofagocítica Linfohistiocitose eritrofagocítica/ hemofagocítica familar (FEL ou FHL) Síndrome de Ativação Macrofágica (MAS)

Classificação das Histiocitoses IHS, 1987 IHS, 1997 Desordens Classe I Classe II Desordens Relacionadas às Células Dendríticas Desordens Relacionadas a Macrófagos Histiocitose de Células de

5 Classificação das Histiocitoses IHS, 1987 IHS, 1997 Desordens Classe I Classe II Desordens Relacionadas às Células Dendríticas Desordens Relacionadas a Macrófagos Histiocitose de Células de Langerhans Xantogranuloma Juvenil Síndromes Hemofagocíticas Primária Secundária Rosai-Dorfman Classe III Histiocitoses Malignas LMA-M4 LMA-M5 LMMC Sarcoma Histiocítico Chu, Lancet 1987;1:208 Favara e cols. MPO 1997;29:157

6 Histology and somatic mutations of histiocytoses of group L, C, R, M, and H by American Society of Hematology Jean-François Emile et al. Blood 2016;127:

7 Linfohistiocitose Hemofagocítica: Estamos diagnosticando? Levantamento GRAACC (25 anos de RHC) 11 casos desde 2003 (RHC) 5 casos entre vivo 6 entre vivos Resposta: Sim Nos grandes centros/ hospitais universitários Tratando mais precocemente e melhor

8 O que é LHF? Síndrome grave e potencialmente fatal Caracterizadas pela proliferação de macrófagos ativados associadas e hemofagocitose generalizada Resposta imune descontrolada e ineficaz Hiperinflamação importante Proliferação de macrófagos ativados Acúmulo de fagócitos no SRE Hemofagocitose generalizada

10 Quando ocorre LHF? Lactentes < 1 ano em 70-80% dos casos Geralmente genética Imunodeficiência Mutações em genes responsáveis pela função citotóxica das céls NK e linfócitos T citotóxicos Crianças mais velhas, adolescentes e adultos Secundária

11 Por que ocorre a LHF? Primárias (genéticas) Familial: Herança autossômica recessiva (FEL/FHL) Imunodeficiências: Sindr Griscelli 2, Chédiak-Higashi, síndr. linfoproliferativa ligada ao X, sindr. Di George Doença rara e rapidamente fatal Secundárias (adquirida, não familial) Infecção (viral - EBV, bacteriana, parasitária) Doença autoimune: Síndr de Ativação Macrofágica Neoplasia (células T) Imunodeficiência adquirida/ Imunossupressão

12 Janka G. E., Annu. Rev. Med

13 Como ocorre a LHF? Caso Clínico ACTSA, 4 anos, feminina, parda, natural e procedente de São Paulo 1 mês da internação: Febre intermitente de até 39 C Dor em MMII, dificuldade para deambular Perda de 5kg 1 semana da internação: Aumento do volume abdominal Palidez cutânea Icterícia

14 Caso Clínico Exame Físico REG, descorada, ictérica, febril Abdome: distendido, doloroso, fígado a 5 cm do RCD e baço a 5 cm do RCE

15 Caso Clínico Laboratório Hemograma Outro serviço IOP-GRAACC Referência Hgb 4,1 7,9 13,5 17,5 g/dl Htc 13,1 24, % Leucócitos /ul Neutrófilos /ul Monócitos /ul Linfócitos /ul Eosinófilos /ul Plaquetas /ul Reticulócitos ,5 1,0%

16 Caso Clínico Laboratório Bioquímica Resultados Valor de Referência Bilirrubina Total /BD 7,3/ 6,9 <1/ <0,3 Albumina g/dl TGO/ TGP 85/ 43 <32/ <33 Ureia/ Creat 13/ / 0,3-0,5 Na/ K/ P 132/ 4.6/ / 3,5-5/ 4-7 Triglicérides 318 <100 DHL 485 <250 Ferritina ng/ml Fibrinogênio

17 Caso Clínico - Resumo Menina de 4 anos com febre, dor óssea, perda de peso há 1 mês Há 1 semana, icterícia, palidez cutânea, hepatoesplenomegalia Exames laboratoriais: pancitopenia BT, BD, TGO, TGP, Triglicérides, DHL, Ferritina Albumina, fibrinogênio MO: figuras de hemofagocitose

20 Como Diagnosticar LHF? Embora todos esses sintomas sejam característicos Nenhum é específico É a magnitude dos sintomas clínicos e alterações laboratoriais e especialmente sua progressão que sugerem que o paciente não está respondendo adequadamente à uma infecção

21 Critérios Diagnósticos Revisados Sociedade de Histiocitose Doença familial/ Defeito genético conhecido Critérios clínicos e laboratoriais (mínimo 5/8) 1. Febre: duração > 7 dias, picos > 38,5ºC 2. Esplenomegalia: > 3cm RCE 3. Citopenia: bi ou pancitopenia, não associada à MO hipocelular ou displásica Hb: < 9g/dl Plaquetas < /mm 3 Neutrófilos < 1.000/mm 3 Janka G. E., Annu. Rev. Med

22 Critérios Diagnósticos Revisados Sociedade de Histiocitose 4. Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia 5. Ferritina > 500 microg/l Níveis acima de microg/l tem 90% de sensibilidade e 96% de especificidade 6. scd 25 (receptor IL-2) > 2400 U/ml 7. Diminuição ou ausência na atividade NK 8. Hemofagocitose MO, baço, SNC ou linfonodos Suportam o diagnóstico: sintomas neurológicos com pleiocitose moderada e/ou proteína elevada no LCR, transaminases, bili, DHL Janka G. E., Annu. Rev. Med

23 Achados Clínicos e Laboratoriais em 65 pacientes com LHF na primeira apresentação e no diagnóstico

25 Por que ocorre a LHF? Ativação descontrolada de células T e macrófagos CITOQUINAS IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α IFN-γ Quadro Clínico e Laboratorial Febre IL-1, IL-6 TNF-α Citopenias TNF-α IFN-γ Hemofagocitose HiperTG: inibição da lipoproteína lipase TNF-α IFN-γ Apoptose hepatócitos CD95-L TNF-α Hipofibrinogenemia: Macrófagos ativados secretam ferritina e fator ativador de plaminogênio Janka G. E., Annu. Rev. Med

27 Resposta Imune Normal Cel. Alvo (infectada) Cels Apresent. Antígeno Cel. T Citotóxica e cels NK + Macrófago

28 Regulação da Resposta Imune Cel. Alvo (infectada) Cels Apresent. Antígeno Cel. T Citotóxica e cels NK + _ Macrófago Cel. T Citotóxica e cels NK

29 Desregulação da Resposta Imune Cel. Alvo (infectada) Cels Apresent. Antígeno Cel. T Citotóxica e cels NK + _ Macrófago Cel. T Citotóxica e cels NK

30 CHS GS-2 FHL 4/5 FHL - 3 FHL - 2 Janka G. E., Annu. Rev. Med

31 Por que tratar a LHF? Sem tratamento é uma doença rapidamente fatal Infecção bacteriana ou fúngica: neutropenia prolongada Falência de múltiplos órgãos Disfunção SNC

32 Como tratar a LHF? 1 Objetivo (imediato): suprimir a inflamação exacerbada que é responsável pela sintomatologia Tratamento da infecção quando identificável Leishmaniose: suficiente Casos leves 2 Objetivo: interromper a ativação mútua de céls T citotóxica e macrófagos Destruição de macrófagos infectados Destruição de céls T citotóxicas

33 Como tratar a LHF? Infecção Defeito Imunológico Linfócitos Macrófagos Hiperinflamação Imunomodulação Dexametasona Ciclosporina A Linfócitos Macrófagos Proliferação Citoredução Etoposide Metotrexato

34 Tratamento Faca de dois gumes Tanto a hiperinflamação quanto Destruição da função imune remanescente Podem ser letal para o paciente

35 Grupo de Estudo da Sociedade Internacional - HLH-94 1 protocolo internacional 1994 Dexametasona e etoposide Ciclosporina A após 8 semanas MTX intratecal para pts com persistência de sintomas neurológicos Pts com forma familial => TCTH Henter et al, Blood. 2002;100(7):

36 Grupo de Estudo da Sociedade Internacional - HLH-94 N= 113 pacientes (Jul/94 - Jun/98) Mortes precoces: 25 (20/25 doença) TMO: 65 Fora de tratamento, sem TMO: 20 Sobrevida global em 3.1 anos: 55% Casos familiares: 51% Crianças >1 ano: 72% Crianças <1 ano: 42% (p<0.005) Henter et al, Blood. 2002;100(7):

38 HLH

39 HLH 2004 Terapia Inicial

40 HLH 2004 Continuação até sem 40

41 Outras Terapias ATG e corticosteroides => TSCH (SG=55%) Sindr. de Ativação Macrofágica: metilprednisolona em altas doses por 3 dias (30mg/kg/dia) Anakinra (Kineret ) antagonista de receptor de IL-1 Casos leves: só costicosteróides Imunoglobulina Rituximab (anti-cd20) : EBV +

42 Resumo

43 Resumo Síndrome clínica grave, ameaçadora de vida Caracterizada por resposta imune descontrolada e hiperinflamação Difícil diagnóstico e tratamento Na ausência de qualquer marcador específico de LHF, a terapia muitas vezes é iniciada baseada em forte suspeita clínica, antes que a atividade descontrolada da doença produza danos irreversíveis à órgãos e sistemas

44 Obrigada!

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