RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Sevorane 100 % Líquido para inalação por vaporização

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Sevorane 100 % Líquido para inalação por vaporização 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml de Sevorane contém 1 ml de Sevoflurano. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Líquido para inalação por vaporização. Líquido incolor. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Sevoflurano é indicado para indução e manutenção da anestesia geral nos doentes adultos e pediátricos, na cirurgia com internamento ou de ambulatório. 4.2 Posologia e modo de administração Pré-medicação A pré-medicação deve ser selecionada de acordo com a necessidade individual do doente e segundo o critério do anestesista. Anestesia Cirúrgica Durante a anestesia, deve ser conhecida a concentração de Sevoflurano administrado por meio de um vaporizador, podendo ser conseguido com a utilização de um vaporizador especificamente calibrado para Sevoflurano. Indução A dose deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado, segundo a idade de doente e o seu estado clínico. Um barbitúrico de ação curta ou outro fármaco de indução intravenosa podem ser administrados, seguidos de inalação com Sevoflurano. A indução com Sevoflurano pode ser conseguida com oxigénio ou em associação com misturas de oxigénioprotóxido de azoto. Para indução da anestesia, concentrações inspiradas até 8 % de

2 Sevoflurano geralmente produzem anestesia cirúrgica em menos de 2 minutos, tanto em adultos como em crianças. Manutenção Podem manter-se planos cirúrgicos com concentrações de 0,5-3% de Sevoflurano com ou sem a administração concomitante do protóxido de azoto. Quadro 1 Valores da Concentração Alveolar Mínima em adultos e crianças, segundo a idade Idade do doente (anos) Sevoflurano em Oxigénio Sevoflurano em 65 % N2O/35 % O2 0 1 mês * 1 - < 6 meses 6 meses - < 3 anos ,3 % 3,0 % 2,8 % 2,5 % 2,6 % 2,1 % 1,7 % 1,4 % 2,0 %@ 1,4 % 1,1 % 0,9 % 0,7 % * Recém-nascidos em idade gestacional de termo. Não foi determinada a Concentração Alveolar Mínima em bebés Em crianças entre 1 - < 3 anos, usou-se 60 % N2O/40 % O2 Emergência Após a anestesia com Sevoflurano os tempos de emergência são geralmente curtos. Por isso, os doentes podem requerer alívio da dor pós-operatória mais cedo. Idosos A Concentração Alveolar Mínima (CAM) diminui com a idade. A concentração média de Sevoflurano para atingir a CAM num indivíduo de 80 anos de idade é aproximadamente 50% da necessária num indivíduo de 20 anos de idade. População pediátrica Consultar o quadro 1 para os valores da CAM para doentes pediátricos, segundo a idade. 4.3 Contraindicações Sevoflurano não deve ser utilizado em doentes com sensibilidade genética, conhecida ou suspeita, para hipertermia maligna. Sevoflurano não deve ser utilizado em doentes com sensibilidade suspeita ou conhecida ao Sevoflurano ou a outros anestésicos inalatórios halogenados (por exemplo antecedentes de disfunção hepática, de hepatotoxicidade, geralmente incluindo enzimas hepáticas elevadas, febre ou leucocitose de causa desconhecida após anestesia com um

3 destes fármacos e/ou eosinofilia temporária relacionada com a anestesia com um destes fármacos). Sevoflurano é contraindicado em doentes nos quais a anestesia geral está contraindicada. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização O Sevoflurano pode causar depressão respiratória, a qual pode ser aumentada por prémedicação narcótica ou outros fármacos que causem depressão respiratória. A respiração deve ser monitorizada e, se necessário, assistida. O Sevoflurano só deve ser administrado por pessoas treinadas na administração de anestesia geral. Deverão estar disponíveis para uso imediato os meios necessários à manutenção da função respiratória, ventilação artificial, fornecimento de oxigénio e ressuscitação circulatória. A concentração de Sevoflurano administrada a partir de um vaporizador deve ser conhecida de forma exata. Dado que os anestésicos inalatórios diferem nas suas propriedades físicas, devem ser usados vaporizadores especificamente calibrados para Sevoflurano. A administração da anestesia geral deve ser individualizada com base na resposta do doente. A hipotensão e a depressão respiratória aumentam quando a anestesia é mais profunda. Foi descrito que a exposição prévia a anestésicos hidrocarbonetos halogenados, especialmente se o intervalo for inferior a 3 meses, pode aumentar o potencial para lesão hepática. Hipertermia Maligna Em indivíduos sensíveis, os anestésicos inalatórios potentes, incluindo o sevoflurano, podem desencadear um estado hipermetabólico músculo-esquelético, ocasionando uma necessidade aumentada de oxigénio e uma síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna. A síndrome clínica manifesta-se por hipercapnia e pode incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipneia, cianose, arritmias e/ou pressão sanguínea instável. Alguns destes sinais inespecíficos podem também aparecer durante anestesia ligeira, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia. Em ensaios clínicos foi descrito um caso de hipertermia maligna. Além disso, têm sido descritas notificações de hipertermia maligna pós-comercialização. Algumas dessas notificações foram fatais. O tratamento inclui suspensão do fármaco responsável (por ex. Sevoflurano), administração de dantroleno sódico intravenoso (para informação adicional da monitorização nos doentes, consultar informação de prescrição de dantroleno sódico

4 intravenoso) e aplicação de terapêutica de suporte. Algumas terapêuticas incluem esforços consideráveis para restabelecer a temperatura corporal normal, suporte respiratório e circulatório, como indicado, e monitorização das anormalidades do equilíbrio electrólico-fluido-ácido-base. Pode surgir posteriormente insuficiência renal e o fluxo urinário deve ser monitorizado e, se possível, mantido. Hipercalemia Perioperatória O uso de anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis séricos de potássio que resultaram em arritmias cardíacas e morte em doentes pediátricos durante o período pós-operatório. Os doentes com doença neuromuscular latente assim como manifesta, especialmente com distrofia muscular de Duchenne, parecem estar mais vulneráveis. O uso concomitante de succinilcolina foi associado à maioria, mas não à totalidade destes casos. Estes doentes também manifestaram aumentos importantes nos níveis séricos de creatinaquinase e, nalguns casos, alterações na urina consistentes com mioglobinúria. Apesar da semelhança na apresentação para hipertermia maligna, nenhum destes doentes apresentou sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico. Recomenda-se uma intervenção precoce e agressiva para tratar a hipercalemia e as arritmias resistentes, assim como avaliação subsequente de doença neuromuscular latente. Foram recebidas notificações isoladas de prolongamento do intervalo QT, muito raramente associado a torsades de pointes (fatais, em casos excecionais). Ter precaução ao administrar Sevoflurano em doentes suscetíveis. Foram descritos casos isolados de arritmia ventricular em doentes pediátricos com doença de Pompe. Ter precaução ao administrar anestesia geral, incluindo Sevoflurano, em doentes com patologia mitocondrial. Nas experiências pós-comercialização foram descritos casos muito raros de disfunção hepática pós-operatória ligeira, moderada e grave, ou hepatite com ou sem icterícia. É necessária avaliação clínica quando Sevoflurano é utilizado em doentes com problemas hepáticos subjacentes ou sob tratamento com medicamentos que se sabe causarem disfunção hepática (ver secção 4.8). Doentes com exposição repetida a hidrocarbonetos halogenados, incluindo Sevoflurano, num período relativamente curto podem ter um risco aumentado de lesão hepática. Durante a manutenção da anestesia, o aumento da concentração do Sevoflurano produz diminuições relacionadas com a dose na pressão sanguínea. Uma diminuição excessiva na pressão sanguínea pode estar relacionada com a profundidade da anestesia e, nessas circunstâncias, pode ser corrigida pela diminuição da concentração inspirada do Sevoflurano.

5 Deve ser tomado cuidado especial ao selecionar a dose para os doentes que são hipovolémicos, hipotensos ou então hemodinamicamente comprometidos, por ex. devido a medicação concomitante. Como acontece com todos os anestésicos, é importante manter a estabilidade hemodinâmica para evitar a isquemia do miocárdio em doentes com doença da artéria coronária. O recobro da anestesia geral deverá ser cuidadosamente avaliado antes da saída dos doentes da sala de recobro. Embora a recuperação da consciência após administração de Sevoflurano geralmente ocorra em poucos minutos, o impacto na função intelectual durante dois ou três dias após a anestesia não foi estudado. Como acontece com outros anestésicos, podem persistir pequenas alterações no humor durante vários dias após a administração (ver secção 4.7). A utilização de Sevoflurano foi associada a notificações raras de crises epiléticas (convulsões). A maioria destas ocorreu em crianças e adultos jovens, com e sem fatores de risco de predisposição. Deve-se estabelecer uma avaliação clínica quando se utiliza Sevoflurano em doentes que possam apresentar risco para crises epiléticas (convulsões). Substituição dos Absorventes CO2 secos Foram descritos casos raros de calor extremo, fumo e/ou fogo espontâneo no aparelho de anestesia durante o uso de Sevoflurano em associação com absorventes de CO2 secos, especialmente aqueles que contêm hidróxido de potássio. Um aumento geralmente demorado ou uma diminuição inesperada na concentração de Sevoflurano inspirado comparados com a percentagem de Sevoflurano fornecido de acordo com o vaporizador podem estar associados a um aquecimento excessivo no canister do absorvente de CO2. Quando os absorventes de CO2 secam, pode ocorrer uma reação exotérmica, degradação aumentada de Sevoflurano e produção de produtos de degradação, como acontece após um período prolongado de fluxo de gás seco através dos canisters do absorvente de CO2. Verificaram-se produtos de degradação do Sevoflurano (metanol, formaldeído, monóxido de carbono e Compostos A, B, C e D) no circuito respiratório de um aparelho de anestesia experimental utilizando absorventes de CO2 secos e concentrações máximas de Sevoflurano (8%) por períodos de tempo prolongados ( 2 horas). As concentrações de formaldeído observadas no circuito respiratório da anestesia (usando absorventes contendo hidróxido de sódio) foram consistentes com os níveis que se sabe causarem irritação respiratória ligeira. Desconhece-se a relevância clínica dos produtos de degradação observados neste modelo experimental extremo. Quando existe suspeita de que o absorvente de CO2 possa ter secado, este deve ser substituído antes da administração de Sevoflurano. O indicador de cor da maioria dos

6 absorventes de CO2 não altera forçosamente como um resultado da secagem. Por conseguinte, a ausência de alteração significativa na cor não deve ser considerada como garantia de uma hidratação adequada. Os absorventes de CO2 devem ser substituídos por rotina, independentemente do estado do indicador de cor. Compromisso Renal Devido ao pequeno número de doentes estudados com insuficiência renal (creatinina sérica de base superior a 1,5 mg/dl), a segurança da administração do Sevoflurano neste grupo ainda não está totalmente estabelecida. Por conseguinte, Sevoflurano deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência renal. Neurocirurgia Em doentes com risco de aumento na pressão intracraniana (PIC), Sevoflurano deve ser administrado cuidadosamente associado a manobras para redução da PIC, como por exemplo hiperventilação. Convulsões Foram descritos raros casos de convulsões associados à utilização de Sevoflurano. A utilização de Sevoflurano foi associada a convulsões que ocorreram em crianças e adultos jovens assim como em adultos com ou sem fatores de risco. É necessária avaliação clínica antes de utilizar Sevoflurano em doentes com risco de convulsões. Nas crianças deve limitar-se a profundidade da anestesia. O EEG pode permitir a otimização da dose de Sevoflurano e ajudar a evitar o desenvolvimento de atividade epiletiforme em doentes com predisposição para convulsões (ver secção População pediátrica). População pediátrica A utilização de Sevoflurano tem sido associada a convulsões. Muitas ocorreram em crianças e adultos jovens com início a partir dos 2 meses de idade, sendo que a maioria das quais não tinham fatores de risco. Deve efetuar-se avaliação clínica ao utilizar Sevoflurano em doentes que podem estar em risco de terem convulsões (ver secção Convulsões). Compromisso Hepático Na experiência pós-comercialização foram descritos casos raros de disfunção hepática pós-operatória ligeira, moderada e grave ou hepatite com ou sem icterícia. Recomendase precaução quando Sevoflurano é usado em doentes com problemas hepáticos subjacentes ou que estejam em tratamento com medicamentos conhecidos por provocarem disfunção hepática (ver secção 4.8). Patologia Neuromuscular O uso de anestésicos inalatórios com atividade no bloqueio neuromuscular pode aumentar a fraqueza muscular nos doentes com doença neuromuscular (por ex. distrofia muscular, miastenia gravis). Recomenda-se precaução nestas situações. O uso de um

7 anestésico inalatório, no entanto, pode ser mais seguro do que um medicamento bloqueador neuromuscular. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os fármacos beta-simpaticomiméticos como a isoprenalina, e os fármacos alfa e betasimpaticomiméticos como a adrenalina e a noradrenalina devem ser utilizados com precaução durante a narcose com sevoflurano, devido a um potencial risco de arritmia ventricular. Inibidores da MAO não-seletivos: Risco de crise durante a operação. Recomenda-se geralmente que o tratamento seja interrompido duas semanas antes da cirurgia. O sevoflurano pode causar hipotensão importante em doentes tratados com antagonistas do cálcio, em particular derivados das dihidropiridinas. Recomenda-se precaução quando os antagonistas do cálcio são utilizados concomitantemente com anestésicos inalatórios devido ao risco do efeito inotrópico negativo aditivo. O uso concomitante de succinilcolina com anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis séricos de potássio que resultaram em arritmias cardíacas e morte em doentes pediátricos durante o período pós-operatório. Sevoflurano mostrou ser seguro e eficaz quando administrado concomitantemente com uma grande variedade de fármacos habitualmente usados em cirurgia, como por exemplo fármacos para o SNC, fármacos para o sistema nervoso autónomo, relaxantes musculares, anti-infecciosos incluindo aminoglicosídeos, hormonas e substitutos sintéticos, derivados do sangue e cardiovasculares, incluindo epinefrina. Epinefrina/Adrenalina Sevoflurano é semelhante ao isoflurano na sensibilização do miocárdio para o efeito arritmogénico da adrenalina administrada exogenamente. Simpaticomiméticos de ação indireta Existe um risco de episódio hipertensivo agudo com a utilização concomitante de Sevoflurano e fármacos simpaticomiméticos de ação indireta (anfetaminas, efedrina). Beta-bloqueantes O Sevoflurano pode aumentar os efeitos inotrópicos, cronotrópicos e dromotrópicos negativos dos beta-bloqueantes através do bloqueio dos mecanismos de compensação cardiovascular. Verapamilo

8 Observou-se diminuição na condução auriculoventricular quando o verapamilo e Sevoflurano foram administrados simultaneamente. Indutores da CYP2E1 Medicamentos e compostos que aumentam a atividade da isoenzima do citocromo P450, CYP2E1, como a isoniazida e o álcool, podem aumentar o metabolismo do Sevoflurano e produzir aumentos significativos nas concentrações plasmáticas de fluoretos. A utilização concomitante de Sevoflurano e isoniazida pode potenciar os efeitos hepatotóxicos da isoniazida. Erva de S. João Foi descrita hipotensão grave e atraso na emergência da anestesia com anestésicos inalatórios halogenados em doentes submetidos a tratamento prolongado com Erva de S. João. Barbitúricos A administração de Sevoflurano é compatível com os barbitúricos habitualmente usados na prática cirúrgica. Benzodiazepinas e Opióides Pensa-se que as benzodiazepinas e opióides reduzam a Concentração Alveolar Mínima do Sevoflurano do mesmo modo que com outros anestésicos inalatórios. A administração de Sevoflurano é compatível com as benzodiazepinas e opióides habitualmente usados na prática cirúrgica. Opióides como alfentanil e sufentanilo, quando associados a Sevoflurano, podem originar uma diminuição sinérgica na frequência cardíaca, pressão arterial e frequência respiratória. Protóxido de Azoto Como acontece com outros anestésicos voláteis halogenados, a Concentração Alveolar Mínima do Sevoflurano diminui quando administrado em associação com protóxido de azoto. A Concentração Alveolar Mínima equivalente diminui aproximadamente 50 % no adulto e 25 % em crianças (ver secção manutenção). Bloqueadores Neuromusculares Como acontece com outros anestésicos inalatórios, o Sevoflurano afeta tanto a intensidade como a duração do bloqueio neuromuscular pelos relaxantes musculares não-despolarizantes. Quando usado para suplementar a anestesia com alfentanil-n2o, o Sevoflurano potencia o bloqueio neuromuscular induzido com pancurónio, vecurónio ou atracurium. Os ajustes da dose para estes relaxantes musculares, quando administrados com Sevoflurano, são semelhantes aos necessários com isoflurano. Não foi estudado o efeito do Sevoflurano na succinilcolina e a duração do bloqueio neuromuscular despolarizante.

9 A redução da dose de bloqueadores neuromusculares durante a indução da anestesia pode resultar em atraso no início das condições adequadas para intubação endotraqueal ou relaxamento muscular inadequado porque a potenciação dos bloqueadores neuromusculares é observada alguns minutos após o início da administração de Sevoflurano. Entre os fármacos não-despolarizantes, foram estudadas as interações com vecurónio, pancurónio e atracurium. Na ausência de normas orientadoras específicas: (1) para intubação endotraqueal, não reduzir a dose de relaxantes musculares nãodespolarizantes; e (2) durante a manutenção da anestesia, a dose de relaxantes musculares não-despolarizantes pode estar diminuída relativamente à observada durante a anestesia com N2O/opióides. A administração de doses suplementares de relaxantes musculares deverá ser orientada pela resposta à estimulação nervosa. Apesar da potencial atividade de bloqueio neuromuscular, o uso de um anestésico inalatório em doentes com doença neuromuscular (por ex.: distrofia muscular, miastenia gravis) pode ser mais seguro do que um medicamento bloqueador neuromuscular. Pode também aumentar o nível de fraqueza muscular nestes doentes. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Sevoflurano, como outros anestésicos inalatórios, possui efeitos relaxantes no útero com potencial risco de hemorragia uterina. Durante a anestesia obstétrica deverá efetuar-se avaliação clínica. Gravidez Estudos de reprodução em ratos e coelhos em doses até 1 CAM não revelaram evidência de lesão fetal causada pelo Sevoflurano. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, pelo que o Sevoflurano só deverá ser usado durante a gravidez apenas se absolutamente necessário. Amamentação Desconhece-se se o Sevoflurano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Recomenda-se precaução quando o Sevoflurano é administrado a uma mãe que esteja a amamentar. Dado que não existe experiência documentada, recomenda-se às mulheres que evitem amamentar nas 48 h após a administração de Sevoflurano e que não utilizem o leite produzido durante esse período. Fertilidade Os estudos de reprodução em ratos e coelhos em doses até uma Concentração Alveolar Mínima não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade causada pelo Sevoflurano. Trabalho de parto e Parto

10 Num ensaio clínico, foi demonstrada a segurança da anestesia com Sevoflurano para as mães e bebés quando utilizado para anestesia durante a Cesariana. A segurança do Sevoflurano no trabalho de parto e parto vaginal não foi demonstrada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes devem ser prevenidos de que durante algum tempo após a anestesia geral, poderá observar-se interferência na realização de tarefas que requeiram alerta mental, como a condução de veículos ou o uso de máquinas (ver secção 4.4). 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança Como acontece com todos os anestésicos inalatórios potentes, o Sevoflurano pode causar depressão cardiorrespiratória dependente da dose. A maioria das reações adversas é de gravidade ligeira a moderada e são transitórias. Foram descritas náuseas, vómitos e delírio no período pós-operatório, sequelas comuns da cirurgia e da anestesia geral, que podem ser devido ao anestésico inalatório, a outros fármacos administrados intra ou pós-operatoriamente, ou à resposta do doente à intervenção cirúrgica. As reações adversas mais frequentemente descritas foram as seguintes: Em doentes adultos: hipotensão, náuseas e vómitos; Em doentes idosos: bradicardia, hipotensão e náuseas; Em doentes pediátricos: agitação, tosse, vómitos e náuseas. Resumo tabular das reações adversas Todas as reações adversas, pelo menos possivelmente relacionadas com o uso de Sevoflurano em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização, são apresentadas no Quadro abaixo de acordo com a classificação MedDRA por sistema de órgãos, termo preferido e frequência. São usados os seguintes grupos de frequência: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 e <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000 e <1/100); raros ( 1/ e <1/1.000); muito raros (<1/10.000), incluindo relatórios isolados. As reações adversas pós-comercialização são notificações voluntárias de uma população com uma taxa de exposição desconhecida, pelo que não é possível estimar a verdadeira incidência de acontecimentos adversos e a frequência é "desconhecida". O tipo, gravidade e frequência das reações adversas nos doentes nos quais se administrou Sevoflurano nos ensaios clínicos foram comparáveis às reações adversas nos doentes nos quais se administrou o fármaco de referência. Dados de Reações Adversas Observadas nos Ensaios Clínicos e Experiência Pós-comercialização Resumo das reações adversas mais frequentes nos ensaios clínicos e póscomercialização com Sevoflurano

11 Classes de Sistemas de Órgãos Frequência APROVADO EM Reações adversas Doenças do sistema imunitário Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Desconhecida Reação anafilática 1 Reação anafilatóide Hipersensibilidade 1 Muito frequentes Agitação Frequentes Sonolência Tonturas Cefaleias Cardiopatias Desconhecida Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Desconhecida Convulsões 2,3 Distonia Bradicardia Taquicardia Bloqueio auriculoventricular completo Paragem cardíaca 4 Prolongamento do intervalo QT associada a Torsade Vasculopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Muito frequentes Frequentes Muito frequentes Frequentes Desconhecida Muito frequentes Frequentes Hipotensão Hipertensão Tosse Doença respiratória Laringospasmo Broncoespasmo Dispneia 1 Respiração asmática 1 Náuseas Vómitos Hipersecreção salivar

12 Afeções hepatobiliares Desconhecida Hepatite 1,2 Disfunção hepática 1,2 Necrose hepática 1,2 Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Perturbações gerais e alterações no local de administração Desconhecida Dermatite de contacto 1 Prurido Erupção cutânea 1 Edema da face 1 Urticária Frequentes Desconhecida Arrepios Pirexia Desconforto torácico 1 Hipertermia maligna 1,2 Exames complementares de diagnóstico Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequentes Frequente Glucose sanguínea anormal Testes anormais da função hepática 5 Contagem de leucócitos anormal Aumento de fluoretos 1 Hipotermia 1 ver secção Descrição das reações adversas selecionadas 2 ver secção ver secção População pediátrica 4 Observaram-se notificações muito raras de paragem cardíaca com a utilização de Sevoflurano 5 Foram notificados casos ocasionais de alterações transitórias nos testes da função hepática com Sevoflurano e medicamentos de referência. Descrição de reações adversas selecionadas Podem observar-se aumentos transitórios nos níveis séricos de fluoretos inorgânicos durante e após a anestesia com Sevoflurano. As concentrações de fluoretos inorgânicos geralmente atingem o seu máximo cerca de duas horas após o final da anestesia com Sevoflurano e 48 horas depois voltam aos níveis pré-operatórios. Nos ensaios clínicos, as concentrações elevadas de fluoretos não estavam associadas a compromisso da função renal. Existem raras notificações de hepatite pós-operatória. Verificaram-se também raras notificações pós-comercialização de insuficiência hepática e necrose hepática associadas à utilização de anestésicos voláteis potentes, incluindo Sevoflurano. No

13 entanto, a real incidência e a relação do Sevoflurano com estes acontecimentos não pode ser estabelecida com segurança (ver secção 4.4). Foram recebidas raras notificações de hipersensibilidade (incluindo dermatite de contacto, erupção cutânea, dispneia, respiração asmática, desconforto torácico, edema da face ou reação anafilática), especialmente associadas a exposição ocupacional prolongada aos anestésicos inalatórios, incluindo Sevoflurano. Em indivíduos sensíveis, os anestésicos inalatórios potentes podem desencadear um estado hipermetabólico nos músculos esqueléticos provocando uma necessidade elevada de oxigénio e a síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna (ver secção 4.4). População pediátrica A utilização de Sevoflurano foi associada a convulsões. Muitas delas ocorreram em crianças e adultos jovens com início a partir dos 2 meses de idade, a maioria das quais não tinham fatores de risco. Recomenda-se avaliação clínica quando o Sevoflurano é utilizado em doentes que podem estar em risco de convulsões (ver secção 4.4). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado em baixo:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, Lisboa Tel: , Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Em caso de sobredosagem, deverá suspender-se a administração do produto, manter-se as vias respiratórias desobstruídas e iniciar ventilação assistida ou controlada com oxigénio puro e manter uma função cardiovascular adequada. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

14 Grupo farmacoterapêutico: Sistema nervoso central. Anestésicos gerais, código ATC: N01AB08 Em estudos efetuados em várias espécies animais, incluindo o Homem, Sevoflurano revelou ser um fármaco de rápida ação, não irritante. A sua administração tem sido associada a uma perda de consciência rápida e suave durante a indução inalatória e uma recuperação rápida após paragem da anestesia. A indução é obtida com um mínimo de excitação ou de sinais de irritação do trato respiratório superior, sem evidência de secreções excessivas na árvore traqueobrônquica e sem estimulação do sistema nervoso central. Em estudos efetuados em crianças nas quais se efetuou indução com máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com Sevoflurano do que com o halotano, de forma estatisticamente significativa. Como outros anestésicos inalatórios potentes, Sevoflurano diminui a função respiratória e a pressão sanguínea de modo relacionado com a dose. Tanto em cães como no Homem, o limiar arritmogénico induzido pela epinefrina para o Sevoflurano foi comparável ao do isoflurano e mais elevado do que o do halotano. Estudos efetuados em cães demonstraram que Sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em ensaios clínicos, a incidência de isquemia do miocárdio e de enfarte do miocárdio em doentes em risco de isquemia do miocárdio foi comparável entre Sevoflurano e isoflurano. Estudos efetuados em animais revelaram que o fluxo sanguíneo regional (por ex. circulação hepática, renal e cerebral) é bem mantido com Sevoflurano. Tanto nos estudos efetuados em animais (cães e coelhos) como nos ensaios clínicos, as alterações neuro-hemodinâmicas (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo sanguíneo, taxa metabólica cerebral para o oxigénio e pressão de perfusão cerebral) foram comparáveis entre Sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano exerce um efeito mínimo na PIC (pressão intracraniana) e preserva a resposta ao CO2. Sevoflurano não afeta a capacidade de concentração renal, mesmo após exposição prolongada, até aproximadamente 9 horas. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Solubilidade A baixa solubilidade do Sevoflurano no sangue sugere que as concentrações alveolares aumentam rapidamente por ocasião da indução e diminuem rapidamente após finalização da administração do anestésico inalatório. Isto foi confirmado num estudo clínico no qual foram medidas as concentrações inspirada e final dos anestésicos halogenados (FI e FA). O valor FA/FI ("wash-in") aos 30 minutos para o Sevoflurano foi de 0,85. O valor FA/FAO ("wash-out") aos 5 minutos foi de 0,15. Distribuição

15 Não foram estudados os efeitos de Sevoflurano na ligação de fármacos às proteínas de soro e proteínas tecidulares. Outros anestésicos voláteis fluorinados revelaram desligar fármacos nas proteínas de soro e proteínas tecidulares in vitro. Desconhece-se o seu significado clínico. Os estudos clínicos não revelaram quaisquer efeitos indesejáveis quando o Sevoflurano foi administrado em doentes tratados com medicamentos com elevada ligação e com um pequeno volume de distribuição (por ex.: fenitoína). Metabolismo A rápida eliminação pulmonar de Sevoflurano minimiza a quantidade de anestésico disponível para metabolismo. No Homem, <5 % do Sevoflurano absorvido é metabolizado através da isoforma 2E1 do citocromo P450 em hexafluoroisopropanol com libertação de fluoretos inorgânicos e dióxido de carbono (ou um fragmento de carbono). Uma vez formado, o hexafluoroisopropanol é rapidamente conjugado com o ácido glucurónico e excretado na urina. Não foram identificadas outras vias metabólicas para o Sevoflurano. É o único anestésico volátil fluorinado que não é metabolizado em ácido trifluoroacético. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Sevoflurano revelou uma toxicidade aguda baixa em ratos, murganhos, coelhos, cães e macacos. A indução da anestesia foi suave e rápida, sem quaisquer esforços, sinais de respiração difícil ou outras reações indesejáveis. As mortes devido a exposição a concentrações letais foram devido a paragem respiratória. A exposição não foi associada a toxicidade em qualquer órgão específico ou desenvolvimento de toxicidade em animais de laboratório. Composto A Em ratos Wistar a LC50 do Composto A foi de 1050 a 1090 ppm em animais expostos durante uma hora e de 400 a 420 ppm em animais expostos durante três horas (as concentrações letais médias foram aproximadamente 1070 e 330 a 490 ppm, respetivamente). Em ratos expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A num estudo de toxicidade crónica com a duração de 8 semanas (24 exposições, três horas/exposição), não se observou evidência aparente de toxicidade além de perda de peso nas fêmeas no último dia do estudo. Administrou-se Composto A em ratos Sprague Dawley por meio de exposição inalatória apenas através do nariz, num sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm [0,0025 a 0,02 %] de Composto A). Os grupos controlo foram expostos ao ar. O limiar no qual se verificaram alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários, indicativo de alterações renais (aumentos na BUN dependente da concentração, creatinina, glucose, relação proteína/creatinina e relação N-acetil-glucosamidase/creatinina), foi de 114 ppm de Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis.

16 Dado que a absorção dos fármacos inalatórios em pequenos roedores é substancialmente mais elevada do que nos humanos, esperar-se-iam níveis mais elevados de fármaco, Composto A (degradante de Sevoflurano) ou de 2-bromo-2-cloro- 1,1-difluoro etileno (BCDFE) (degradante/metabolito do halotano) nos roedores. A atividade da enzima principal (β-liase) envolvida na nefrotoxicidade do haloalqueno é também dez vezes superior no rato do que nos humanos. Tem sido referido que as concentrações de composto A aumentam com o aumento da temperatura do absorvente, aumento das concentrações de Sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás fresco. Foi referido que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada da Baralyme. Em ensaios clínicos, a concentração mais elevada de Composto A no circuito de anestesia com soda lima como absorvente de CO2 foi de 15 ppm em crianças e de 32 ppm em adultos. No entanto, observaram-se concentrações de 61 ppm em doentes ligados a sistemas com Baralyme como o absorvente de CO2. Desconhece-se o nível de Composto A no qual se verifica toxicidade em humanos. Embora a exposição ao Sevoflurano em sistemas de baixo fluxo seja limitado, não houve qualquer evidência de disfunção renal atribuível ao Composto A. Composto B Em estudos clínicos, a concentração de Composto B detetada no circuito de anestesia não excedeu 1,5 ppm. A exposição por inalação ao Composto B em concentrações até 2400 ppm (0,24 %) durante 3 horas não teve como resultado quaisquer efeitos adversos nos parâmetros renais ou na histologia dos tecidos, em ratos Wistar. Carcinogenicidade: Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade. Não se verificou qualquer efeito mutagénico no teste de Ames e não foram induzidas aberrações cromossómicas em culturas de células de mamíferos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS O Sevoflurano é um líquido límpido e incolor. Pelo menos 300 ppm de água estão presentes, proporcionando proteção contra os ácidos Lewis ambientais. Não são utilizados outros aditivos ou estabilizadores. Sevoflurano tem um odor agradável. É miscível com etanol, éter, clorofórmio e benzeno e é ligeiramente solúvel em água. 6.1 Lista dos excipientes Não existem excipientes. 6.2 Incompatibilidades Degradação do Sevoflurano

17 O Sevoflurano é estável quando conservado em condições normais de luminosidade. Não se verifica degradação evidente do Sevoflurano em presença de ácidos fortes ou de calor. O Sevoflurano não é corrosivo para o aço inoxidável, bronze, alumínio, bronze niquelado, bronze cromado, ou liga de cobre-berílio. Pode ocorrer degradação química quando da exposição de anestésicos de inalação ao absorvente de CO2 no aparelho de anestesia. Quando utilizado de acordo com as instruções com absorventes frescos, a degradação do Sevoflurano é mínima e os produtos de degradação não são detetáveis nem tóxicos. A degradação do Sevoflurano e a subsequente formação dos produtos de degradação são potenciados por aumento da temperatura do absorvente, desidratação do absorvente de CO2 (especialmente absorventes contendo hidróxido de potássio), aumento da concentração de Sevoflurano e diminuição do fluxo de gás fresco. O Sevoflurano pode sofrer degradação alcalina por duas vias. A primeira resulta da perda do fluoreto de hidrogénio com a formação de éter fluorometil pentafluoroisopropanílico (PIFE, mais conhecido como Composto A). A segunda via de degradação do Sevoflurano ocorre apenas na presença de absorventes de CO2 secos e conduz à dissociação do Sevoflurano em hexafluoroisopropanol (HFIP) e formaldeído. O HFIP é inativo, não genotóxico, sofre glucuronidação rapidamente, é eliminado, e apresenta toxicidade comparável ao Sevoflurano. O formaldeído está presente durante os processos metabólicos normais. Após exposição a um absorvente altamente desidratado, o formaldeído pode ser posteriormente degradado em metanol e formato. Em altas temperaturas, o formato pode contribuir para a formação de monóxido de carbono. O metanol pode reagir com o Composto A para formar um produto metóxi do Composto B. O Composto B pode sofrer posterior eliminação de fluoreto de hidrogénio (HF) para formar os Compostos C, D e E. Com absorventes muito secos, especialmente os que contêm hidróxido de potássio, pode ocorrer formação de formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e talvez de alguns dos seus produtos de degradação, os Compostos B, C e D. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30º C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno naftalato (PEN), de cor âmbar, 250 ml - Tampa com sistema de fecho "Quik-fil" de polietileno (poliacetal especial). - Tampa ROPP de alumínio com vedante em polietileno. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

18 Sevoflurano é administrado por meio de um vaporizador especialmente calibrado para o seu uso. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AbbVie Lda. Estrada de Alfragide, 67 Alfrapark Edifício D Amadora 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: ml de líquido para inalação por vaporização, 100 %, frasco PEN de cor âmbar 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 maio 1997 Data da última renovação: 19 abril DATA DA REVISÃO DO TEXTO