Incertezas Relativamente às Projecções do Impacto a Longo Prazo do Tratamento com Ivermectin na Oncocerquíase Humana

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1 NTD News for Africa Junho de 2013 Incertezas Relativamente às Projecções do Impacto a Longo Prazo do Tratamento com Ivermectin na Oncocerquíase Humana Turner HC, et al. PLoS Negl Trop Dis 2013, 7(4): e2169. [Full article can be accessed at Introdução A oncocerquíase, causada pela Onchocerca volvulus e transmitida pelo insecto Simulium, é uma doença parasitária que causa patologia ocular (perda de visão, cegueira) e cutânea (comichão, dermatite, despigmentação) assim como um aumento da mortalidade dos hospedeiros. A Administração Massiva de Medicamentos (MDA), neste caso ivermectin (IVM) começou em certas regiões já há algum tempo, Na sequência dos avanços alcançados no Programa de Controle da Oncocerquíase, na África Ocidental o Controle da Oncocerquíase (APOC) foi lançado em Inicialmente concebido para terminar em 2007 e subsequentemente em 2015, o mandato do APOC foi recentemente estendido até 2025 com o novo objectivo e compromisso de eliminação da oncocerquíase. O IVM, como um potente microfilaricida, causa uma redução superior a 90% na carga microfilarial na pele em poucos dias, e uma redução máxima de 98 99% dois meses após o tratamento. Além disso, o IVM também tem um efeito embriostático nos parasitas de fêmeas adultas, bloqueando temporariamente a libertação de microfilária (mf). O efeito embrioestático é reportado como tendo uma eficácia de aproximadamente 70%, com uma redução máxima de produção de mf após um a dois meses de tratamento. Por conseguinte, a partir do terceiro e quarto meses após o tratamento, ocorre a lenta recuperação da fertilidade do parasita adulto, mas pode não voltar a ganhar os seus níveis originais até 18 meses após o tratamento. Recentes avaliações epidemiológicas e entomológicas no Mali, Senegal e Nigéria forneceram evidências importantes de que a eliminação através da distribuição anual (e em alguns casos semestral) do IVM durante anos pode ser viável em alguns focos em África incluindo em áreas sem historial de controlo do vector. Com base nestas experiências e previsões de modelos matemáticos, foi criada uma estrutura operacional para a eliminação e foram provisoriamente definidos limites de transmissão. Modelos matemáticos têm sido utilizados para avaliar a viabilidade de distribuir IVM, e prever a duração da distribuição do IVM necessária para a atingir a eliminação. Contudo, estes modelos têm tido duas ressalvas: 1. O efeito dos não-cumpridores sistemáticos sobre a viabilidade da eliminação não tem sido investigada independentemente da cobertura; 2. Tem sido assumido que o efeito do IVM na produção de mf é cumulativo parasitas adultos após cessarem temporariamente a produção de mf devido ao efeito embriostático do IVM, gradualmente atingem um novo nível de produção que é reduzido irreversivelmente em média 30 35% após cada campanha de tratamento. Contudo, a existência de tal efeito cumulativo na produção de mf está a ser escrutinada com diferentes dados de campo mostrando conclusões contraditórias. Se o IVM tem um efeito cumulativo ou não na fertilidade dos parasitas fêmeas, isto tem implicações 1

2 importantes na optimização do desenho dos programas de administração massiva de medicamentos (MDA), e como tal é importante que o actual nível de incerteza seja tomado em consideração nos estudos de modelação, na estimativa do impacto a longo prazo do tratamento com IVM de populações de parasitas nos humanos e nos vectores. Neste estudo, Turner et al exploram a incerteza na projecções dos modelos do impacto a longo prazo do tratamento com IVM (tanto o anual como semestral) nas populações de O. volvulus devido às projecções relativas a: a) o efeito do IVM na produção de mf por parasitas fêmeas; e b) cobertura do tratamento e cumprimento. Métodos Modelo matemático Foi utilizado um modelo modificado dum modelo existente de transmissão da oncercocerquíase, que é determinista, estruturado por género e idade, descrevendo a taxa de mudança no que respeita ao tempo e idade do hospedeiro, do número médio de parasitas a fêmeas adultas fértis e não-fértis por hospedeiro, o número médio de mf por miligrama (mg) de pele (mf/mg), e o número médio de larvas infecciosas (L3) por insecto. Para obter a prevalência de infecção a partir da intensidade da infecção nos humanos, foi assumido que a distribuição de mf nos hospedeiros é um binómio negativo. O efeito microfilarial do IVM foi assumido como tendo uma eficácia de 99%, e a redução na produção de mf por parasitas fêmeas fértis foi calculada como: 1) atingindo uma nova taxa de produção mf que é reduzida em 30% dez meses após cada ciclo de tratamento (representando um efeito cumulativo); ou 2) recomeçar uma nova produção de mf, que dez meses após o tratamento atingiria 70% do seu valor do estudo de base. Uma vez que a redução cumulativa na produção de IVM foi baseada na MDA anual, assumiu-se que cada tratamento semestral causa a mesma redução proporcional. Foi assumido que o IVM não possui acção microfilaricida na dose padrão utilizada na MDA, e que tenha eficácia intacta, ou seja, nenhuma resposta a um nível inferior a óptimo ou resistência a fármacos foi incluída. Cobertura do Tratamento, Cumprimento e Frequência O modelo foi estratificado em quatro classes de cumprimento dos tratamentos que incluía um grupo que nunca foi tratado, isto é, não cumpridores sistemáticos. A proporção de não cumpridores sistemáticos foi definida em 0.1%, 2%, e 5% para investigar o seu efeito nos resultados dos modelos. Parameterização do Modelo e Resultados Examinados A idade e género dos humanos reflecte a demografia nas áreas de savana do norte dos Camarões, uma vez que é nas áreas de savana que as combinações entre O. volvulus S.damnosum predominam e são responsáveis pelas graves sequelas da oncocerquíase. Os parâmetros para a competência do vector, sobrevivência, e escolha do hospedeiro foram as das espécies da savana do complexo Simulium damnosum (S. damnosum sensu stricto and S.sirbanum), responsável pela transmissão da oncocerquíase na região. A taxa anual de picadas (ABR) pelos vectores da mosca negra foi definido em picadas por pessoa por ano, para atingir o valor médio de base de carga de mf de 44 mf/mg de pele em adultos com 20 ou mais anos de idade. Isto resultou numa prevalência geral de mf (todas idades) de 70%, representando uma área de elevada prevalência endémica no estudo de base. O modelo foi utilizado para explorar o efeito de 15 anos (anual ou semestral) da distribuição massiva do IVM na: a) intensidade da infecção definida como carga média de mf por mg de pele nos indivíduos com 2

3 idade 20 anos, e b) prevalência de microfilaridermia na população em geral. Análise de Sensibilidade A sensibilidade dos resultados do modelo acima descrito foi explorada tendo em conta as seguintes suposições: 1) efeito cumulativo do IVM na fertilidade do parasita fêmea (presente vs ausente); 2) cobertura terapêutica geral (proporção total da população recebendo IVM em cada campanha: 60%, 70%, 80%); 3) proporção de não cumpridores sistemáticos (aqueles que nunca receberam tratamento: 0.1%,2%, 5%); 4) frequência do tratamento (anual vs. semestral). De modo a explorar até que ponto os resultados foram sensíveis à projecção de que cada um dos tratamentos semestrais causava a mesma redução de fertilidade de 30% por tratamento, foram também explorados resultados de modelos com uma redução mais conservadora, de 16.5%, para um tratamento de seis meses (o que dá uma redução geral anual de 30%). Resultados Efeito Cumulativo vs. Efeito Não-cumulativo do IVM na Produção de Mf pelo O. volvulus Resultados de modelos indicam que a projecção dum efeito cumulativo do IVM na produção de mf leva a um decréscimo pronunciado na intensidade da infecção em parte devido à fraca repopulação da pele pela mf, e em parte devido à subsequente supressão da transmissão (Imagem 2). Em contraste a projecção dum efeito não-cumulativo tem um impacto menor na intensidade da infecção. Frequência de tratamento anual vs semestral Na ausência de efeitos cumulativos, o tratamento semestral foi mais benéfico tanto a longo prazo como a curto prazo, do que os tratamento anuais.(imagem 3). Cobertura terapêutica e padrões de cumprimento Um acréscimo na cobertura geral ou uma menor proporção de não cumpridores sistemáticos levou a menores cargas de mf 12 meses após o 15º ano de intervenção. No tratamento anual a cobertura geral teve um efeito maior na projectada intensidade da infecção, do que no tratamento semestral. Em contraste, a proporção projectada de não cumpridores sistemáticos registou um efeito mais pronunciado no impacto do tratamento semestral, o que não aconteceu no tratamento anual. Discussão Saber se o IVM tem efeito cumulativo ou não na produção de mf tem elevada influência nas projecções do efeito a longo prazo das distribuições massivas de medicamentos anuais ou semestrais de IVM particularmente em áreas com elevada endemicidade de oncocerquíase no estudo de base. Anteriores modelos que tentaram responder a esta questão produziram resultados contraditórios levantando a questão da comparação entre conjuntos de dados que orientam os modelos e sublinhando o potencial impacto dos erros de medição. Ao ser determinista, o modelo descrito não pode presentemente explorar a possibilidade de eliminação. As simulações do ONCHOSIM que indicam que com uma cobertura de 80% e uma intensidade inicial de 70 mf/ss (em indivíduos de 20 anos de idade), é necessário um mínimo de 25 anos de distribuição anual de IVM para atingir uma probabilidade de eliminação de 99%, assumindo que o IVM tem um efeito 3

4 cumulativo na produção de mf por parte dos parasitas fêmeas. Na ausência de tal efeito, o IVM teria um um impacto menos pronunciado a longo prazo e uma duração mais longa da distribuição de IVM do que previamente estimada pode ser necessária para atingir o limiar da eliminação especialmente em áreas com uma elevada intensidade inicial de infecção e transmissão perenial. No que respeita aos não cumpridores, os resultados sugerem que os estudos que modelam o impacto do tratamento prolongado variaria routinamente a proporção de não cumpridores sistemáticos além dos níveis de cobertura do tratamento, como parte da sua análise de sensibilidade. Para avaliar mais profundamente as incertezas em redor das projecções que derivam do modelo há necessidade de: comparação entre os padrões de transmissão perenial e sasonal; ter em consideração outras combinações entre O. volvulus Simulium; calibrar os modelos para uma grande variedade de níveis básicos de endemicidade; avaliação de padrões de cobertura de tratamento e cumprimento; e inclusão da estrutura genética dos parasitas relativamente à sensibilidade do IVM. Isto, juntamente com a análise entre o custo e a eficácia, e criação de estruturas estocásticas sera crucial para xcontribuir para as políticas de controlo sobre as estratégias de tratamento anual vs semestral em África, e para explorar a viabilidade de eliminação em focos com graus variáveis de endemicidade no estudo de base. Comentários do Editor Este documento realça as limitações dos actuais modelos para contribuir para as políticas - reconhecendo especificamente que há substancialmente mais incerteza do que se pensava anteriormente, em redor das projecções resultantes dos modelos do impacto de longa duração, e da viabilidade da eliminação da oncocerquíase através da distribuição do ivermectin. Entre a lista não exaustiva dos autores em relação às áreas que necessitam de mais estudo, está o problema da sazonalidade um factor que pode parcialmente explicar mesmo na ausência de qualquer efeito cumulativo do ivermectin na produção microfilarial, como os ganhos foram alcançados no Mali, Senegal e Nigéria. Em locais sob uma dinâmica de transmissão sasonal, o impacto do tratamento anual na transmissão é incrementado quando o ivermectin é distribuido pouco antes da estação das chuvas. Essencialmente este estudo desafia a comunidade científica e os profissionais de saúde pública a melhorarem as actuais projecções sobre a dinâmica de transmissão e entretanto, admitir as limitações dos modelos actuais. Isto é de particular importância agora que o mandato avançou do controle para a eliminação da infecção por oncocerquíase. Leituras recomendadas: Diawara L, Traoré MO, Badji A, Bissan Y, Doumbia K, et al. (2009) Feasibility of onchocerciasis elimination with ivermectin treatment in endemic foci in Africa: first evidence from studies in Mali and Senegal. PLoS Negl Trop Dis 3: e497. Pion SDS, Nana-Djeunga HC, Kamgno J, Tendongfor N, Wanji S, et al. (2013) Dynamics of Onchocerca volvulus microfilarial densities after ivermectin treatment in an ivermectin-naı ve and a multi-treated population from Cameroon. PLoS Negl Trop Dis 7: e2084 Plaisier AP, van Oortmarssen GJ, Habbema JDF, Remme JH, Alley ES (1990) ONCHOSIM: a model and computer simulation program for the transmission and control of onchocerciasis. Comput Methods Programs Biomed 31: Tekle AH, Elhassan E, Isiyaku S, Amazigo UV, Bush S, et al. (2012) Impact of long-term treatment of 4

5 onchocerciasis with ivermectin in Kaduna State, Nigeria: first evidence of the potential for elimination in the operational area. O NTD News for Africa é uma publicação electrónica mensal que procura divulgar pelos cientistas, planificadores de programas, decisores politicos e líderes de opinião que trabalham no controlo das DTN em África, resultados das mais recentes pesquisas e artigos publicados. É uma iniciativa conjunta da Liverpool School of Tropical Medicine, Centro para Doenças Tropicais Negligenciadas, Sightsavers e Helen Keller International, Escritório Regional para a África. Nós encorajamos os membros desta rede para sugerir possíveis documentos de interesse e fornecer comentários sobre os artigos seleccionados. "NTD News for Africa" é publicada em Inglês, Francês e Português. Para incluir seus colegas ou alguém que você conhece na lista de distribuição de "NTD News for Africa", encaminhe este boletim para eles. Para se inscrever para a versão Inglês, clique em "Agui". Para se inscrever para a versão Francês, clique em "Agui". Para se inscrever para a versão Português, clique em "Agui". Editorial Office: Helen Keller International Regional Office for Africa 11 Nord Foire Azur PO Box Dakar Senegal 5