Proibida a reprodução total ou parcial desta publicação, por qualquer meio ou sistema, sem prévio consentimento da editora. Copyright EPM -

Transcrição

1

2 Proibida a reprodução total ou parcial desta publicação, por qualquer meio ou sistema, sem prévio consentimento da editora. Copyright EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Todos os direitos reservados à EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Rua Leandro Dupret, cj Vila Clementino - CEP São Paulo/SP. Telefax: (11) / epm@epmeditora.com.br - Site:

3 Paciente M.M.A., 76 anos, sexo masculino, 75 Kg, apresentou quadro clínico de dor precordial tipo queimação, com irradiação para a mandíbula, associada a sudorese fria e com duração de aproximadamente 40 minutos. O paciente referiu sintomas semelhantes em três episódios prévios nas últimas semanas, mas associados a pequenos esforços e, por conseguinte, com rápida resolução. Tinha antecedentes de hipertensão arterial sistêmica e tabagismo (parou há mais de 6 meses) e fazia uso crônico de enalapril 5 mg de 12/12 horas. No exame físico inicial, o paciente apresentava-se agitado, sudoreico, taquipneico e queixando-se de precordialgia de forte intensidade. Mesmo assim, a pressão arterial aferida era de 144 x 77 mmhg, a frequência cardíaca 68 batimentos por minuto e a saturação 99% em ar ambiente. O eletrocardiograma (ECG) no momento da admissão, na vigência de dor precordial, revelou inversão de onda T nas derivações D1, AVL e precordiais V2-V6 e infradesnível do segmento ST nas derivações precordiais V4-V6. O paciente foi internado com a hipótese diagnóstica de Síndrome Coronariana Aguda (SCA). Diante dos achados iniciais, o paciente foi inicialmente tratado com medicamentos antitrombóticos, com doses de ataque de ácido acetilsalicílico (AAS) 300 mg e dose de ataque de clopidogrel 600 mg, além de enoxaparina 75 mg (via subcutânea) de 12/12 horas e nitroglicerina por meio de infusão endovenosa contínua. Adicionalmente, planejou-se iniciar terapêutica medicamentosa nas primeiras 24 horas com atenolol 25 mg ao dia e atorvastatina 40 mg ao dia, além da manutenção do tratamento com enalapril. Foi mantido em observação para repetir ECG e coletar marcadores seriados de necrose miocárdica. Os marcadores de necrose miocárdica mostraram-se alterados desde a primeira coleta: CK-MB massa 19,5 µg/ml (referência <3,38 µg/ml) e troponina I 2,85 ng/ml (referência <0,01 ng/ml). Além disso, a proteína C reativa também apresentava elevação: 5,0 ng/dl (referência <1,0 ng/dl), mas a função renal era preservada (creatinina sérica 1,0 mg/dl). Realizou, também, exame de raio-x de tórax, o qual não evidenciou alterações. Após 2 horas, o paciente estava assintomático e hemodinamicamente estável, mas as alterações no ECG persistiam. Com esses achados clínicos e laboratoriais, o paciente foi classificado como de risco intermediário pelos escores TIMI e GRACE (TIMI Risk Score = 4; GRACE = 130; DANTE PAZZANESE = 8), mas com critério de alto risco baseado nas alterações dos biomarcadores e ECG, e de baixo risco de sangramento (CRUSADE Bleeding Score = 24). Optou-se, então, por estratégia invasiva precoce, com realização de cineangiocoronariografia dentro das primeiras 24 horas de internação. O exame evidenciou: padrão de circulação coronária balanceado; artéria coronária

4 direita com oclusão no 1/3 médio, fluxo TIMI 1, e opacificação parcial do leito distal por circulação colateral; tronco de coronária esquerda e artéria circunflexa sem doença obstrutiva; e artéria descendente anterior com lesão excêntrica suboclusiva no 1/3 proximal, com imagem negativa sugestiva de trombo e envolvimento do primeiro ramo diagonal. A ventriculografia esquerda demonstrou áreas hipocinéticas nas porções ânteromedial (grau discreto) e ínfero-apical (grau moderado), sendo compatível com a coronária direita ocluída e sugestiva de evento prévio (subclínico) e descendente anterior subocluída (evento agudo), no entanto, a função ventricular global estava preservada. Uma vez determinada a anatomia coronária de alto risco, incluindo doença multiarterial grave, com coronária direita ocluída no 1/3 médio, com suprimento de circulação colateral e coronária esquerda com lesão suboclusiva do 1/3 proximal da descendente anterior, discutiu-se com o corpo clínico da Instituição as opções terapêuticas. Considerando-se o quadro clínico de Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) sem supradesnível do segmento ST, a presença de doença multiarterial com grande área de miocárdio em risco, o baixo escore SYNTAX (calculado 15) e a idade, optou-se por intervenção coronária percutânea (ICP) multiarterial com implante de stents farmacológicos. O paciente e os familiares foram informados dos possíveis riscos inerentes ao procedimento e das outras opções terapêuticas possíveis, concordando com a indicação da ICP. A terapêutica antitrombínica relacionada ao procedimento incluiu heparina não-fracionada na dose de 70 unidades/kg, uma vez que o paciente havia recebido apenas uma unidade de heparina de baixo peso molecular (enoxaparina) até aquele momento. Ademais, administrou-se, também, abciximab por via endovenosa, em sala. A ICP ad hoc também foi realizada pela via radial, com abordagem inicial da artéria coronária direita, a qual foi tratada com um stent farmacológico longo com sucesso. A seguir, a artéria descendente anterior foi tratada com stent farmacológico com sucesso, com manutenção da patência do ramo lateral. Ao final do procedimento, ambos os vasos apresentavam fluxo TIMI 3. O paciente retornou à unidade de terapia intensiva, onde evoluiu sem intercorrências e sem recorrência da sintomatologia anginosa. Recebeu alta hospitalar após 72 horas, em uso de clopidogrel 75 mg ao dia, AAS 100 mg ao dia, atenolol 25 mg ao dia, enalapril 5 mg 12/12 horas, e atorvastatina 40 mg ao dia. Na visita de acompanhamento de 90 dias, apresentava-se assintomático, em boa evolução clínica e em uso da terapêutica prescrita.

5 1. Quais principais estudos embasam a utilização do clopidogrel na SCA sem supradesnível do segmento ST? Inicialmente, podemos destacar o estudo CURE, publicado em 2001, o qual incluiu mais de pacientes com apresentação clínica de SCA sem supradesnível do segmento ST por menos de 24 horas. Os pacientes foram alocados de maneira aleatória em 2 grupos de tratamento medicamentoso, incluindo ácido acetilsalicílico (AAS) + clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de dose de manutenção de 75 mg ao dia) vs. monoterapia com AAS por 3 a 12 meses (tempo médio de duração: 9 meses). Ao final de 12 meses de seguimento clínico, os pacientes que receberam terapêutica antiplaquetária dupla (AAS + clopidogrel) tiveram redução significativa no desfecho combinado primário de óbito cardiovascular, Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) não fatal ou acidente vascular encefálico em comparação com os pacientes que receberam AAS (11,4% vs. 9,3%), sem diferença significativa na ocorrência de sangramento com risco de vida. Digno de nota é o fato de que o benefício a favor da terapêutica com clopidogrel foi observado em praticamente todos os subgrupos analisados, incluindo idosos, independentemente da estratégia de tratamento utilizada (revascularização ou não) 1. No subestudo PCI-CURE, o qual avaliou o impacto do clopidogrel nos pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea, a terapêutica antiplaquetária dupla com AAS + clopidogrel demonstrou redução significativa, da ordem de 31%, na ocorrência de óbito ou IAM (p=0,002), sem diferença significativa nos eventos hemorrágicos A terapêutica antitrombótica deve ser iniciada imediatamente após o diagnóstico de SCA ou deve-se aguardar a avaliação invasiva e determinação da anatomia coronária para iniciá-la? Além da estratificação de risco na abordagem inicial, o tratamento antitrombótico incluindo os agentes antiplaquetários deve ser iniciado imediatamente, tão logo se suspeite de SCA (angina instável e IAM sem ou com supradesnível do segmento ST), independentemente de qual seja a abordagem planejada (conservadora ou invasiva) 3. Tal procedimento objetiva atuar diretamente na atividade plaquetária, a qual tem papel central na gênese e propagação da SCA, impactando diretamente nas potenciais complicações clínicas. O atraso na adoção dessa medida tem implicações, incluindo aumento das chances de óbito e IAM. No estudo CURE, a associação de AAS + clopidogrel (dose de ataque 300 mg, manutenção 75 mg ao dia) evidenciou benefícios precoces, já nas primeiras 24 horas, na redução de eventos isquêmicos em comparação com o tratamento com AAS apenas. Entretanto, caso o paciente seja referido para estratégia invasiva precoce (estudo angiográfico e subsequente ICP, caso indicada), mas não tenha sido pré-tratado, recomenda-se a administração do medicamento antiplaquetário na dose adequada (clopidogrel 600 mg, se antes de 6 horas do evento) ou agente de ação mais rápida, para que a cobertura terapêutica seja adequada. 1

6 3. Quando devemos utilizar a dose de ataque de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel? O clopidogrel alcança pico de inibição plaquetária ao redor de 6 horas com 300 mg de dose de ataque. Logo, uma dose de ataque maior (600 mg) deve ser considerada para obtenção de pico de inibição plaquetária mais rapidamente (em aproximadamente 2 horas) 4. No ensaio clínico randomizado CURRENT-OASIS 5, a eficácia e segurança da dose de ataque de 600 mg (seguida de dose de manutenção de 150 mg ao dia por 2-7 dias e 75 mg a seguir) foi testada vs. a dose de ataque padrão de 300 mg (seguida por dose de manutenção de 75 mg ao dia) em mais de pacientes com SCA submetidos à estratégia invasiva precoce. No seguimento de 30 dias, a terapêutica com dose aumentada de clopidogrel esteve significativamente associada à menor incidência do desfecho combinado primário de morte cardiovascular, IAM ou acidente vascular encefálico (3,9% vs. 4,5%) e da trombose de stent (0,7% vs. 1,3%), porém, às custas de maior incidência de sangramento (1,6% vs. 1,1%) 6. Mesmo assim, uma meta-análise recente, envolvendo mais de pacientes com SCA (IAM com supradesnível do segmento ST), incluídos em nove estudos controlados, comparando diferentes doses de ataque de clopidogrel (300 mg vs. 600 mg), demonstrou resultados favoráveis à dose de ataque de 600 mg, conforme evidenciado pelas menores taxas de eventos cardíacos maiores aos 8 meses de tratamento (7,0% vs. 9,2%), sem aumento do risco de sangramento. De maneira geral, considera-se dose de ataque de 600 mg de clopidogrel nos pacientes com SCA de moderado a alto risco, com indicação de estratégia invasiva precoce e, naturalmente, naqueles casos onde existe a possibilidade de intervenção coronária percutânea em até 6 horas da administração da dose de ataque do fármaco Quais as principais interações medicamentosas do clopidogrel? Durante muito tempo, especulou-se sobre uma potencial interação negativa entre os fármacos protetores gástricos (inibidores da bomba de prótons) e o clopidogrel, com consequente diminuição de sua ação. Tal hipótese foi avaliada em um ensaio clínico incluindo pacientes com indicação de terapêutica antiplaquetária dupla com AAS e clopidogrel, os quais foram randomizados para tratamento adicional com omeprazol ou placebo. No geral, não se observou aumento na ocorrência de eventos cardiovasculares associados ao uso do omeprazol Por quanto tempo deve-se manter a terapêutica antiplaquetária dupla após a ICP na SCA? É bem estabelecido que a terapêutica antiplaquetária dupla deve ser mantida por 12 meses após quadro clínico de SCA 3. As principais evidências científicas derivam dos ensaios clínicos randomizados CURE, PCI-CURE e CREDO, os quais demonstraram benefício da associação AAS + clopidogrel por 9-12 meses na redução de eventos isquêmicos vs. tratamento com AAS apenas, independentemente do tratamento (conservador ou invasivo) e do tipo de stent (nos casos submetidos à 2, 8, 9 ICP). 6. Quais as principais vantagens do uso do clopidogrel na SCA? A seleção do agente antiplaquetário a ser utilizado, em associação com o AAS na SCA, deve levar em consideração a eficácia clínica, segurança,

7 disponibilidade, aderência e custo. O clopidogrel é o principal representante dos derivados tienopiridínicos, com extensa avaliação e validação em múltiplos cenários clínicos (DAC estável e SCA tratada com estratégia inicial conservadora ou invasiva) 4, além de oferecer menos risco de sangramento de que as alternativas de mesma classe. No momento da escolha da terapia, deve-se ponderar o aumento na incidência de sangramento e eventos adversos, que podem comprometer a aderência, além do custo de tratamento. 10,11 7. Qual a importância do custo na aderência ao tratamento com clopidogrel? A interrupção precoce da terapêutica antiplaquetária dupla com AAS e agente tienopiridínico, como o clopidogrel, tem sido identificada como um dos mais importantes preditores de eventos trombóticos, incluindo a trombose de stent, em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea. Na SCA, a administração prolongada de terapêutica antiplaquetária dupla incluindo AAS e clopidogrel mostrou-se superior à monoterapia com AAS na prevenção de eventos isquêmicos (morte e IAM). Ademais, o custo estimado do tratamento com clopidogrel é de 2,2 a 4 vezes menor que aquele com as moléculas de mesma classe, além de oferecer risco menor de sangramento. De maneira geral, as questões relacionadas ao custo não devem ser desprezadas em nossa realidade, uma vez que também podem impactar na aderência ao tratamento. Especificamente, o menor custo do medicamento está diretamente relacionado à maior aderência à terapêutica com clopidogrel, considerando-se que a maioria dos pacientes com indicação de tratamento exibe múltiplas comorbidades, o que eleva sobremaneira o número de fármacos utilizados e os custos 1,2, 12 correspondentes. Referências 1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK and Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial I. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The New England journal of medicine. 2001;345: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA and Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial I. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358: Authors/Task Force m, Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Juni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J, Landmesser U, Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P, Sousa Uva M, Stefanini GG, Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W and Witkowski A ESC/ EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European heart journal. 2014;35: Maree AO and Fitzgerald DJ. Variable platelet response to aspirin and clopidogrel in atherothrombotic disease. Circulation. 2007;115: Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, Shook TL, Lapuerta P, Goldsmith MA, Laine L, Scirica BM, Murphy SA, Cannon CP and Investigators C. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. The New England journal of medicine. 2010;363: Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A, Avezum A, Widimsky P, Steg PG, Bassand JP, Montalescot G, Macaya C, Di Pasquale G, Niemela K, Ajani AE, White HD, Chrolavicius S, Gao P, Fox KA, Yusuf S and investigators C-Ot. Double-dose vs. standard-dose clopidogrel and high-dose vs. low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT- OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010;376: Vyas A, El Accaoui R, Blevins A and Karrowni W. Outcome comparison of 600 mg vs. 300 mg loading dose of clopidogrel for patients with ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Postgraduate medicine. 2014;126: Wodlinger AM and Pieper JA. The role of clopidogrel in the management of acute coronary syndromes. Clinical therapeutics. 2003;25: Palmerini T, Sangiorgi D, Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Feres F, Abizaid A, Costa RA, Hong MK, Kim BK, Jang Y, Kim HS, Park KW, Mariani A, Della Riva D, Genereux P, Leon MB, Bhatt DL, Bendetto U, Rapezzi C and Stone GW. Short- vs. long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: an individual patient data pairwise and network meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2015;65: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM and Investigators T-T. Prasugrel vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England journal of medicine. 2007;357: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, Investigators P, Freij A and Thorsen M. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England journal of medicine. 2009;361: Revista Kairos set./2015

8 RENOVA O RECEITUÁRIO MÉDICO3 OS GENÉRICOS SÃO ATÉ 130% MAIS CAROS4 PAQUETÁ (bissulfato de clopidogrel). APRESENTAÇÃO: comprimidos revestidos de 75mg. USO ADULTO. INDICAÇÕES: PAQUETÁ é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos, como por exemplo, infarto agudo do miocárdio (IM) (infarto do coração), acidente vascular cerebral (AVC) (derrame) e morte vascular em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou uma condição conhecida como doença arterial periférica. Indicado na Síndrome Coronária Aguda pacientes com angina instável (tipo severo de dor no peito) ou IM, incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea com ou sem colocação de stent (prótese nas artérias do coração). CONTRAINDICAÇÕES: não deve ser utilizado em casos de alergia ou intolerância ao clopidogrel ou a qualquer outro componente do produto. Também não deve ser utilizado em casos de úlcera péptica, sangramento patológico ativo ou hemorragia intracraniana. CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS: Distúrbios hematológicos e sangramento: como qualquer outro agente antiplaquetário, o clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas e em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores de glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou inibidores seletivos de receptação de serotonina (ISRSs). REAÇÕES ADVERSAS: dor de cabeça, tontura, parestesia. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa: como a interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): AINEs e clopidogrel devem ser administrados com cautela. Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento o uso em associação de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliado com cautela. POSOLOGIA: dose única diária, administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Registrado por: Supera Farma Laboratórios S.A., Av. das Nações Unidas, 22532, bloco 1 - Vila Almeida - São Paulo SP - CNPJ: / Indústria Brasileira. Farm. Resp.: Dra. Silmara S. C. Pinheiro - CRF-SP Comercializado por: Supera RX Medicamentos Ltda. Rua Guará, Qd 04/05/06 Galpão 08 - Aparecida de Goiânia GO. REGISTRO MS. Nº VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ANTES DE PRESCREVER, RECOMENDAMOS A LEITURA DA BULA COMPLETA PARA INFORMAÇÕES DETALHADAS SOBRE O PRODUTO. MATERIAL TÉCNICO-CIENTÍFICO. DISTRIBUIÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE MÉDICA. Referências bibliográficas: 1) Estudo CURE (Yusu S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoi G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7): ). 2) Estudo TRITON TIMI (Wiviot SD, Braunwauld E, McCabe CH, Montalescot G, et. al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007;357(20): ). 3) Última marca de Clopidogrel lançada no mercado - PMB Fev/16. 4) Revista Kairos Eletrônica Abr/16 Comparativo de preço entre Paquetá e o Genérico EMS. CONTRAINDICAÇÃO: não deve ser utilizado em casos de alergia ou intolerância ao clopidogrel ou a qualquer outro componente do produto. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: inibidores de glicoproteína IIb/IIIa. SAC