Antiagregantes Plaquetários e Testes de Função Plaquetária na Era dos Stents Coronarianos

Transcrição

1 Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Artigo de Revisão 2 e Testes de Função Plaquetária na Era dos Stents Coronarianos Antiplatelet Therapy and Platelet Reactivity Tests in the Era of Coronary Stents Villacorta et al. Aline Sterque Villacorta, Humberto Villacorta Jr Resumo Em pacientes portadores de stents coronarianos é obrigatória a utilização de dupla antiagregação plaquetária com ácido acetilsalicílico e clopidogrel. Um número considerável de pacientes portadores de stents em uso de clopidogrel apresenta alta reatividade plaquetária, caracterizando uma resposta deficiente a esse fármaco. Esses pacientes apresentam risco mais elevado não apenas de trombose de stents, mas também de morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e reestenose intra-stent. Dobrar a dose de manutenção do clopidogrel não se mostrou uma estratégia eficaz. A utilização de drogas mais potentes, como prasugrel e ticagrelor parece ser uma estratégia válida, principalmente no contexto de síndrome coronariana aguda, mas não há trabalhos confirmando os benefícios em pacientes estáveis. Nos pacientes crônicos em uso de clopidogrel, não há recomendações na literatura para realização de rotina dos testes de função plaquetária, mas esses podem ser realizados em casos selecionados. Palavras-chave: Stents farmacológicos/efeitos adversos; Inibidores da agregação de plaquetas; Agregação plaquetária; Testes de função plaquetária Abstract Patients treated with coronary stents must follow dual antiplatelet treatment with ASA and clopidogrel. A considerable number of stented patients taking clopidogrel present high platelet reactivity, indicating inadequate responses to this drug. These patients are at higher risk not only for stent thrombosis, but also cardiovascular death, acute myocardial infarction and intra-stent restenosis. Double-dose clopidogrel treatment has not been an effective strategy. The use of more powerful drugs such as prasugrel or ticagrelor seems to be more valid, particularly in a context of acute coronary syndrome, but there are no studies confirming the benefits for stable patients. For chronic patients taking clopidogrel, there are no recommendations in the literature on routine platelet function assessment tests, but they may be performed in selected cases. Keywords: Drug-eluting stents/adverse effects; Platelet aggregation inhibitors; platelet aggregation, Platelet function tests Introdução As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte nos países ocidentais. No estado do Rio de Janeiro alta letalidade foi observada por síndrome coronariana aguda (SCA) 1. O tratamento da doença arterial coronariana (DAC) pode ser: medicamentoso, cirúrgico (revascularização miocárdica) e percutâneo. A intervenção coronariana percutânea (ICP) foi realizada pela primeira vez em humanos, segundo Popma et al. 2, por Andreas Gruentzig em Em seguida, foram criados os stents convencionais e posteriormente stents eluídos em drogas, como sirolimus e paclitaxel, que reduziam a proliferação neointimal, diminuindo significativamente a taxa de reestenose. Esses stents foram denominados stents farmacológicos. Programa de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares - Universidade Federal Fluminense (UFF) - Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Humberto Villacorta Jr huvillacorta@globo.com Rua Marquês do Paraná, 303 Cardiologia - Centro Niterói, RJ - Brasil Recebido em: 06/03/2012 Aceito em: 31/07/

2 Villacorta et al. Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Se por um lado, os stents farmacológicos atenuaram o problema da reestenose, uma nova complicação surgiu em virtude dessa lenta reepitelização 3. A trombose intra-stent tornou-se um problema importante, já que levava a quadros dramáticos de SCA e morte. Para combatê-la fez-se necessária a utilização de drogas antiagregantes plaquetárias, bloqueando-se o sistema através de diferentes vias. As drogas classicamente utilizadas para esse fim são o ácido acetilsalicílico (AAS) e o clopidogrel, constituindo a chamada dupla antiagregação plaquetária 2. Mais recentemente, uma nova geração de stents farmacológicos surgiu. No estudo SPIRIT III 4, o stent Xience foi comparado ao stent Taxus em pacientes sob uso de dupla antiagregação plaquetária por seis meses. O stent Xience mostrou-se superior em reduzir a taxa de eventos combinados aos nove meses (4,6% vs. 8,1%; RR 0,56, IC95% 0,34-0,94; p=0,03) e um ano (6,0% vs. 10,3%; RR 0,58, IC95% 0,37-0,90; p=0,02) 4. Após o implante de stent farmacológico de primeira geração, é obrigatório o uso de AAS e clopidogrel por um período mínimo de um ano 2. A eficácia antiagregante dessas drogas pode ser avaliada por testes de agregação plaquetária. O AAS pode ser avaliado pela medida de atividade do ácido aracdônico e o clopidogrel por uma série de testes, sendo os mais utilizados a agregometria óptica, que mede a atividade da adenosina difosfato (ADP), e o teste point of care Verify Now. Com a utilização desses testes, observou-se que 4% a 40% dos pacientes em uso do clopidogrel não apresentam antiagregação plaquetária em níveis ideais 5. Esses pacientes passaram a ser conhecidos como não respondedores ao clopidogrel, considerandose o critério laboratorial. Mais recentemente, tem-se usado o termo alta reatividade plaquetária em uso de clopidogrel. O objetivo deste artigo é revisar os antiplaquetários tradicionais, discutir os novos medicamentos antiplaquetários e realizar uma atualização sobre os testes de agregação plaquetária, com enfoque em pacientes submetidos a implante de stents coronarianos. Fármacos antiagregantes plaquetários Os fármacos antiplaquetários usados no manuseio de pacientes com DAC podem atuar por diversas vias da cascata da coagulação. A Figura 1 mostra os principais fármacos antiplaquetários e seus sítios de ação. Após o evento de ruptura da placa de aterosclerose e subsequente exposição do material lipídico, ocorre ativação de todos os mecanismos responsáveis pela formação local do trombo plaquetário. Assim sendo, um dos objetivos no tratamento da SCA é impedir a formação desses trombos, que podem ser oclusivos ou não, causando ou prolongando a isquemia miocárdica. O tratamento é feito através do bloqueio da agregação plaquetária em diversos níveis, incluindo AAS e tienopiridínicos 6. Ácido acetilsalicílico (AAS) O AAS é representante da classe medicamentosa de anti-inflamatórios não hormonais e atua através da inibição permanente da enzima ciclooxigenase (COX), o que gera bloqueio na síntese de tromboxane A 2 (TXA2) a partir do ácido aracdônico (AA) e ainda Figura 1 Fármacos antiagregantes plaquetários e seus sítios de ação AAS=ácido acetilsalicílico; ADP=adenosina difosfato; COX=ciclooxigenase; TXA 2 =tromboxane A 2 341

3 Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Villacorta et al. bloqueia a formação de prostaglandinas. A ação do AAS é irreversível, e seus efeitos perduram durante toda a meia-vida das plaquetas, em torno de 7-10 dias 6. Inúmeros trabalhos mostraram benefícios da terapêutica antiagregante plaquetária com o AAS nas SCA, tanto com supradesnivelamento quanto sem supradesnivelamento de ST 7,8. A American Heart Association e o American College of Cardiology (AHA/ ACC) 9 recomendam o uso de AAS na dose inicial de 162mg a 325mg para todos os pacientes com apresentação clínica de IAMCSST ou SCA sem supradesnível do segmento ST, exceto se houver contraindicação. O AAS deve ser mantido indefinidamente como profilaxia secundária naqueles pacientes que sobreviveram a evento isquêmico miocárdico agudo. A dose preconizada nesse contexto, segundo orientação do AHA/ACC, é de 75mg a 162mg/dia 9. Alguns pacientes podem não respondedor ao AAS, mas isso é pouco frequente e não há dados que sugiram que uma estratégia de pesquisa ativa dessa possível resistência seja uma medida efetiva. Drogas tienopiridínicas Houve surgimento de novas drogas antiagregantes plaquetárias, o grupo dos tienopiridínicos, inicialmente utilizadas na prática clínica como alternativa ao uso do AAS, quando havia contraindicação para tal droga. O grupo medicamentoso dos tienopiridínicos tem como representantes a ticlopidina, o clopidogrel e mais recentemente o prasugrel. São fármacos que bloqueiam a cascata de agregação plaquetária por atuarem como antagonistas do ADP sobre os receptores da plaqueta (principalmente o componente P2Y12). Portanto agem em sítio diferente ao do AAS. Esse bloqueio à agregação plaquetária atua ainda em outras vias, como por exemplo, a mediada pelo fator de von Willebrand, que reduz o nível de fibrinogênio circulante e bloqueia parcialmente o receptor de GPIIbIIIa, em menor intensidade 6. Clopidogrel e Ticlopidina Assim como o bloqueio da COX pelo AAS, a ação dessas drogas nos receptores de ADP também é irreversível, durando aproximadamente a meiavida das plaquetas 6. O início de ação dessa classe medicamentosa é dependente da dose inicial e tempo de duração de sua administração. A ticlopidina tem um início de ação mais lento que o clopidogrel. 342 Quando doses elevadas de clopidogrel são administradas doses de ataque é possível atingir a inibição máxima das plaquetas em até duas horas, caso seja administrada a dose de 600mg, atualmente preconizada no momento do implante de stent em paciente sem uso prévio da droga. A dose diária de 75mg necessita de 4-5 dias para atingir seu efeito máximo, enquanto a dose de ataque de 300mg atinge esse objetivo em 4-6 horas 6. A ticlopidina atualmente é pouco usada na prática clínica, uma vez que possui muitos efeitos colaterais, muitos deles graves, tais como: náuseas, vômitos, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica e hipercolesterolemia. Esses efeitos colaterais tornam o uso da droga restrito, sendo necessário monitorização de hemograma a cada 15 dias 6. Seguiram-se vários ensaios clínicos randomizados que provaram o benefício do uso de clopidogrel associado a AAS nas síndromes isquêmicas agudas, seja no espectro clínico das SCA com supradesnível do segmento ST ou naquelas sem supradesnível do segmento ST. No contexto do IAMCSST, dois grandes ensaios clínicos (COMMIT e CLARITY) 10,11 demonstraram que a associação do clopidogrel ao AAS e à terapia de reperfusão trouxe benefício na redução de desfechos clínicos. A eficácia do uso do clopidogrel na SCA sem supradesnível de ST foi estabelecida no estudo Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events (CURE) 12 no qual foram randomizados pacientes nas 24 horas do início do quadro clínico para o uso de AAS isoladamente (75mg a 325mg/dia) ou associado ao uso de clopidogrel (300mg na dose de ataque seguido de 75mg na dose diária). A análise em seguimento de nove meses evidenciou redução no desfecho primário (morte, IAM não fatal, necessidade de revascularização de urgência) de 11,4% para 9,3% comparado ao uso isolado de AAS. O benefício no grupo clopidogrel ocorreu precocemente, já observado nos primeiros 30 dias (RR 0,79; IC95% 0,67-0,92). Portanto a recomendação atual na SCA sem supradesnível de ST em relação à antiagregação plaquetária é a administração de AAS na dose de 162mg a 325mg (para obtenção dos efeitos da droga em minutos) associado ao clopidogrel na dose de ataque de 300mg seguido por 75mg/dia na ausência de contraindicação 13. Nos pacientes tratados com implante de stent, a antiagregação plaquetária deve ser dupla, ou seja, deve ser administrado AAS associado a um tienopiridínico, sendo o clopidogrel a droga mais

4 Villacorta et al. Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): utilizada até então 14. Nos pacientes que serão submetidos à angioplastia coronariana, seja eletiva e sem tratamento prévio com antiagregantes plaquetários, seja naqueles admitidos com SCA sem supradesnível de ST que serão revascularizados via percutânea no mesmo dia, a orientação é a administração de 600mg de clopidogrel na dose de ataque, uma vez que nessa dose há efeito máximo antiagregante em duas a três horas O tempo de duração do uso de clopidogrel após realização de ICP ainda não está bem estabelecido. As diretrizes atuais recomendam a manutenção da dupla antiagregação plaquetária no caso de implante de stent farmacológico por pelo menos um ano, caso não haja risco de sangramento maior 13,14. Com a nova geração de stents farmacológicos, há evidências de que esse tempo possa ser reduzido para seis meses 4. A duração do uso de clopidogrel em pacientes com implante de stent convencional, por serem menos trombogênicos, é de 30 dias (caso não tenha ocorrido evento isquêmico agudo que resultou na ICP). Resistência ao clopidogrel: importância dos testes de função plaquetária A incidência de pacientes com alta reatividade plaquetária em uso de clopidogrel é variável, de acordo com o método ou corte utilizado e tem sido relatada entre 4% a 40% 5,17,18. Essa porcentagem apresenta grande variação entre os estudos devido à heterogeneidade dos valores considerados ideais para critérios de respondedores à droga. Soma-se a isso o fato de se ter uma série de exames disponíveis para a medida da agregação plaquetária, sem se estabelecer ainda um consenso de qual seria o método padrãoouro para tal finalidade. O nível de inibição plaquetária pelo uso de clopidogrel varia ainda de paciente para paciente, sendo a resposta individualizada. Essa variabilidade na resposta à antiagregação pode estar relacionada a fatores intrínsecos e extrínsecos, conforme demonstrado no Quadro 1. Entre os fatores responsáveis pela má resposta ao uso de antiagregantes plaquetários estão os de origem genética, tais como polimorfismos do CYP3A4, CYP2C19 ou P2YI2, todos receptores presentes nas plaquetas. Uma vez que o clopidogrel é uma pró-droga, que necessita da ativação pelo citocromo P450 antes de exercer sua inibição na agregação plaquetária, as variações individuais na atividade do citocromo P450 também podem estar relacionadas a não responsividade. Estudo-piloto 19 na avaliação da agregação plaquetária demonstrou a importância clínica do conhecimento da resistência ao clopidogrel. Esse trabalho avaliou 60 pacientes com IAMCSST submetidos à ICP Quadro 1 Fatores capazes de influenciar a agregação plaquetária e a resposta à ação de fármacos antiagregantes plaquetários Fatores genéticos Polimorfismos do CYP Polimorfismos do GP Ia Polimorfismos do P2Y12 Polimorfismos do GP IIIa Fatores celulares Turnover acelerado das plaquetas Atividade metabólica reduzida do CYP3A Exposição aumentada do ADP Hiper-regulação da via do P2Y12 Hiper-regulação da via do P2Y1 Hiper-regulação de vias independentes do P2Y (colágeno, epinefrina, tromboxane A2, trombina) Fatores clínicos Não prescrição de dupla antiagregação plaquetária Má adesão ao tratamento Subdose de medicamentos Baixa absorção Interações medicamentosas envolvendo o CYP3A4 Síndrome coronariana aguda Diabetes mellitus Índice de massa corporal elevado primária, agrupados em quartis baseados na variação da agregação em relação ao basal no teste de função plaquetária, tendo como referência a dosagem de ADP (103%, 69%, 58%, 33%, respectivamente). Seis pacientes do grupo de 15 que evidenciaram maior resistência ao clopidogrel tiveram eventos cardiovasculares adversos em seguimento de seis meses, comparado com um evento no grupo restante de 45 pacientes. Estudos iniciais como o de Geisler et al. 20 avaliaram 379 pacientes submetidos a ICP com implante de stent realizando a medida da agregação plaquetária através do método de agregometria óptica no período de pelo menos seis horas após a realização da dose de ataque do clopidogrel. Nesse trabalho foi considerado não respondedor aqueles que possuíam dosagem de ADP>70%. Observou-se que após três meses de seguimento os desfechos ocorreram com maior frequência no grupo dos não respondedores do que naqueles com ADP<70%, considerados respondedores (22,7% vs. 5,6%). Na análise multivariada, a presença da não responsividade ao clopidogrel foi identificada como preditor 343

5 Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Villacorta et al. independente da ocorrência dos eventos cardiovasculares maiores nos três meses após ICP. Buonamici et al. 5 publicaram um estudo demonstrando que pacientes considerados não respondedores ao clopidogrel (ADP>70%), após a dose de ataque de 600mg, apresentaram uma taxa maior de trombose de stent farmacológico quando comparados a pacientes respondedores ao clopidogrel, em seguimento de seis meses (2,3% vs. 8,6%), sendo o critério de não responsividade ao clopidogrel preditor independente de trombose do stent farmacológico (HR 3,08 IC95% 1,32-7,16). A estratégia de dobrar a dose de manutenção do clopidogrel em pacientes resistentes foi avaliada no estudo GRAVITAS 21. Foram avaliados 5429 pacientes submetidos ao teste de agregação plaquetária com o VerifyNow P2Y12. Os pacientes foram separados em dois grupos: um com valor PRU >230 (41% da população, considerados não respondedores) e um grupo com valor <230 (considerados respondedores). O grupo dos não respondedores foi randomizado para a terapêutica com dose usual de clopidogrel de 75mg/dia (sem dose de ataque) e o outro grupo com dose elevada de 150mg/dia, após uma dose de ataque de 600mg, sendo acompanhados por seis meses. Não houve ao final do seguimento diferença na ocorrência dos desfechos primários morte por causa cardíaca, IAM não fatal e trombose de stent entre os dois grupos. Subanálise do estudo GRAVITAS mostrou que pacientes com PRU >208 no momento do implante do stent ou em 30 dias pós-implante apresentaram maior taxa de eventos que aqueles com valores abaixo desse corte, independentemente da estratégia terapêutica utilizada 22. Meta-análise recentemente publicada confirmou o valor dos testes de função plaquetária em pacientes em uso de clopidogrel, na identificação dos pacientes com risco de eventos cardiovasculares 23. Foram analisados seis estudos, com pacientes, submetidos a ICP com implante de stents convencionais ou eluídos em droga, avaliados pelo teste VerifyNow P2Y12. Os pacientes foram estratificados em quartis de acordo com os valores de PRU. A taxa de eventos nos quartis de 1 a 4 foi, respectivamente, 5,8%, 6,9%, 10,9% e 15,8%. De acordo com essa meta-análise, um corte de PRU de 230 foi o mais acurado para identificar os pacientes sob risco de eventos. Conclui-se que a determinação dos pacientes não respondedores ao clopidogrel é de grande importância clínica, considerado fator adicional na estratégia terapêutica. Dobrar a dose de manutenção parece não 344 ter benefícios, sendo, talvez, a migração para uma das novas drogas uma estratégia melhor, embora ainda haja controvérsias nessa área. Apesar das evidências de benefícios com essas novas drogas no contexto das síndromes coronarianas agudas, não existem evidências em pacientes estáveis, ambulatoriais. Nos pacientes que migraram do clopidogrel para prasugrel ou ticagrelor, embora não haja recomendações específicas na literatura, parece razoável repetir a avaliação da função plaquetária em uso do novo fármaco. Prasugrel Fármaco também pertencente ao grupo dos tienopiridínicos, é considerada droga de terceira geração. Assim como o clopidogrel, é uma pró-droga, necessitando da conversão a metabólico ativo antes de agir bloqueando o receptor do ADP na superfície da plaqueta. Esse fármaco difere do clopidogrel, sobretudo por apresentar menor efeito de primeira passagem pelo fígado, com formação de metabólito ativo em maior quantidade. Sua ação farmacológica não parece ser prejudicada pelo uso de inibidores de bomba de prótons ou inibidores do citocromo P. Estudos que compararam esse fármaco ao clopidogrel demostraram que a inibição plaquetária com o uso de prasugrel foi mais intensa e rápida do que aquela atingida com o clopidogrel, mesmo quando em doses elevadas dessa última 24. A eficácia do prasugrel foi definitivamente estabelecida em grande ensaio clínico randomizado composto de pacientes submetidos a ICP (TRITON TIMI 38) 25. A ocorrência de desfechos primários foi de 9,9% no grupo em uso de prasugrel vs. 12,1% no grupo usando clopidogrel. Em relação à avaliação da segurança da droga, houve maior taxa de sangramento no grupo tratado com prasugrel, o que na avaliação de subgrupos mostrou ser maior nos pacientes >75 anos, peso corporal <60kg e história prévia de acidente vascular encefálico. Por ser um fármaco em uso recente, ainda há várias questões a serem pesquisadas e observadas. Estudo conduzido por Bonello et al. 26 avaliou 301 pacientes que receberam dose de ataque de prasugrel após implante de stent, após evento coronariano agudo, tendo como desfechos a ocorrência de morte cardíaca, IAM e trombose de stent em um mês (subaguda). Observou-se que a curva de sobrevida livre de eventos foi melhor no grupo com medida de agregação plaquetária nesse trabalho avaliado pelo método VASP em níveis considerados adequados, surgindo a hipótese de que no grupo de pacientes malantiagregados esse fármaco também teria menor eficácia. Esse estudo sugere, portanto, que alguns

6 Villacorta et al. Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): pacientes também sejam resistentes ao prasugrel e que a avaliação da agregação plaquetária também deva ser feita em pacientes em uso de prasugrel, mas não há recomendações quanto a isso nas diretrizes. A dose preconizada desse fármaco é de 60mg como dose de ataque e 10mg/dia na dose de manutenção, sendo contraindicado em pacientes com idade >75 anos, peso corporal menor que 60kg e história prévia de AVE, pelo maior risco de sangramento. Os pacientes portadores de diabetes mellitus parecem ter especial benefício com o prasugrel quando comparado ao clopidogrel 25. Recentemente as diretrizes europeias de tratamento das SCA sem supradesnível de segmento ST foram atualizadas, com modificações quanto ao esquema antiagregante plaquetário. A recomendação da diretriz para o uso desse fármaco é no grupo de pacientes que não estava em uso de tienopiridínicos, sobretudo diabéticos, naqueles em que a anatomia coronariana é conhecida e que haja programação de intervenção coronariana percutânea (classe de recomendação I nível de evidência B) 27. Ticagrelor Recentemente aprovado pelo FDA, é uma droga oral que pertence à classe medicamentosa das ciclopentiltriazolopirimidinas. Atua como antagonista seletivo do receptor do ADP na plaqueta, com ação sobre o receptor ADP P2Y12, o que inibe a ativação e agregação plaquetárias mediadas pelo ADP. Seu início de ação é extremamente rápido, relacionado à dose inicialmente administrada, e com pico de inibição da agregação plaquetária aproximadamente em torno de duas horas 28. Esse fármaco possui ação reversível, com queda da sua concentração plasmática em torno de 12 horas, o que o torna extremamente atraente, uma vez que esses pacientes podem ser submetidos à cirurgia cardíaca sem aumento no risco de sangramento. Seu potente efeito antiagregante parece estar relacionado ao bloqueio direto do receptor ADP P2Y12 impedindo a transdução do sinal da cascata de ativação plaquetária e não só isoladamente no sítio de ligação do ADP, além de não sofrer interferências importantes de hidrolases e enzimas hepáticas. O ticagrelor, diferentemente do clopidogrel e prasugrel, já possui seu metabólico ativo, não necessita da ação da enzima CYP450. O ensaio clínico PLATO 28 avaliou pacientes com SCA, com ou sem supradesnível de ST, independentemente da estratégia terapêutica utilizada (conservadora ou invasiva). Nesse estudo, houve maior redução de eventos no grupo em uso de ticagrelor comparado ao grupo usando clopidogrel. Conforme a atual diretriz europeia, a dose de ticagrelor preconizada é de 180mg de ataque e 90mg administrada duas vezes ao dia como manutenção. De acordo com essa diretriz, seu uso nas SCA é recomendado para os pacientes de moderado a alto risco (especialmente os pacientes com troponina positiva), independentemente se a estratégia inicial foi conservadora ou invasiva e se o paciente estava ou não em uso prévio de clopidogrel (recomendação classe I, nível de evidência B) 27. O uso do clopidogrel em pacientes com SCA nessa diretriz fica restrito àqueles que não podem usar as outras drogas antiagregantes plaquetárias mais potentes prasugrel e ticagrelor com recomendação classe I, nível de evidência A. Não há recomendações sobre a melhor conduta em pacientes com DAC crônica estáveis, mas há estudos em andamento. O Quadro 2 mostra as características farmacocinéticas das principais drogas antiplaquetárias. Testes de Função Plaquetária A mensuração da função plaquetária em resposta às drogas antiagregantes é um instrumento para Quadro 2 Características das drogas antiagregantes plaquetárias Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Classe Tienopiridínico Tienopiridínico Triazolopirimidínico Ativação Pró-droga, limitada Pró-droga, não limitada Droga ativa por metabolização por metabolização Reversibilidade Irreversível Irreversível Reversível Início de ação 2h a 4h 30min 30min Duração do efeito 3 dias a 10 dias 5 dias a 10 dias 3 dias a 4 dias Suspensão antes de 5 dias 7 dias 5 dias cirurgias de grande porte 345

7 Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Villacorta et al. identificar pacientes não respondedores ao clopidogrel, permitindo ajuste da terapêutica instituída. Além disso, poderia ser útil na monitorização da eficácia terapêutica, o que possibilitaria administração de doses eficazes sem aumento no risco de efeitos colaterais temíveis com esse grupo de fármacos, como o sangramento. Os testes mais conhecidos e estudados com essa finalidade são a agregometria óptica e o teste VerifyNow P2Y12 (VN). Agregometria óptica É realizada em aparelho conhecido como agregômetro óptico, que consiste em um espectrofotômetro com comprimento de onda fixo. Uma amostra de sangue centrifugada é utilizada para análise, que servirá para separar o plasma rico em plaquetas (PRP), que caracteristicamente é turvo. A luz transmitida através da amostra turva é medida em comparação com a referência (branco). O agonista (ADP em concentrações distintas) é adicionado ao PRP e resulta na formação de crescentes agregados de plaquetas, o que leva ao clareamento do PRP e permite que mais luz passe pela amostra. Esse aumento na transmissão da luz é diretamente proporcional à quantidade de agregação e é amplificada e gravada como um sinal em um registrador de papel ou digitalizado em computador usando software específico. O ADP, o ácido aracdônico, o colágeno, a epinefrina e a ristocetina podem ser utilizados como agonistas. Cada um desses agonistas fará a avaliação de um componente da cascata de ativação plaquetária, entretanto apenas o ADP é de interesse para avaliação da atividade do clopidogrel ou prasugrel. O exame é identificado como ADP5 (concentração de 5µmol/L), ADP10 (10µmol/L) ou ADP20 (20µmol/L) de acordo com a concentração do agonista. Teste do VerifyNow P2Y12 É atualmente o mais estudado devido a sua facilidade de realização, consistindo em um método point of care. Os dispositivos de teste do VN contêm câmaras de detecção com microesferas revestidas de fibrinogênio humano e do agonista específico. Quando as plaquetas são expostas a essas substâncias, ocorre a agregação plaquetária de acordo com o número de receptores disponíveis, ou seja, a ação da droga está sob teste. O instrumento mede essa agregação através da transmitância de luz, que estará aumentada no caso de uma função plaquetária normal e diminuída quando a inibição das plaquetas estiver ocorrendo. O resultado é expresso em unidades PRU (P2Y12 Reaction Unit). A grande vantagem do VN comparado à agregometria óptica é sua fácil realização, com resultado em aproximadamente 5min, sendo, portanto, de fácil 346 reprodutibilidade. A agregometria óptica é um exame de maior duração, extremamente dependente de um operador em várias etapas do exame. Outra vantagem do VN sobre a agregometria óptica consiste no fato de que o VN é realizado em amostra de sangue total e não necessita de centrifugação. A vantagem do teste de agregometria óptica é a longa experiência acumulada com ele. Outros testes de medida de agregação plaquetária menos estudados e menos utilizados na prática clínica são: Plateletworks, Impact-R (espontâneo e estimulado pelo ADP), PFA-100, Innovance PFA P2Y e VASP. Somente no ano de 2010 surgiu um estudo que comparou diretamente o desempenho dos diversos testes de medida da agregação plaquetária na identificação de eventos após implante de stent. O estudo POPULAR 29 (Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation) incluiu 1069 pacientes submetidos a ICP em caráter eletivo, com implante de stents convencionais e farmacológicos. Esse trabalho avaliou o desempenho de vários testes para predizer a ocorrência de óbito de causa cardíaca, IAM e AVE não fatais e trombose de stent no período de um ano após implante do stent. Foram avaliados os seguintes testes: agregometria óptica (ADP5 e ADP20), VerifyNow P2Y12, Plateletworks, Impact-R (espontâneo e estimulado pelo ADP), PFA-100, Innovance PFA P2Y. Apenas quatro testes foram capazes de predizer eventos, que foram: agregometria óptica (ADP5 e ADP20), VerifyNow P2Y12 e Plateletworks. Importante destacar que no estudo POPULAR 29 o valor considerado como não respondedor ao clopidogrel foi de 42,9% quando avaliado o ADP5, com valor da área sob a curva (AUC) de 0,63 (IC95% 0,58-0,68) e 64,5% quando avaliado o ADP20, com AUC de 0,62 (IC95% 0,56-0,67). Na análise pelo ADP5 a taxa de ocorrência de desfechos primários foi de 6% vs. 11,7% para os pacientes com ADP5<42,9% e >42,9%, respectivamente. Na avaliação do ADP20, os desfechos primários ocorreram em 6,2% vs. 12% quando avaliados os pacientes com ADP20 <64,5% e >64,5%. O teste VN P2Y12 também foi capaz de predizer tais eventos, com AUC de 0,62 (IC95% 0,57-0,67), para um corte de 236 PRU. As taxas de eventos foram 5,7% e 13,3% para pacientes abaixo e acima desse valor (OR 2,53; IC95% 1,63-3,91; p=0,001). A Figura 2 mostra uma curva de agregação pelo método de agregometria óptica de paciente com

8 Villacorta et al. Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Recente estudo mostrou que 70% dos pacientes considerados não respondedores ao clopidogrel, quando avaliados no momento do implante de stent passam a ser respondedores quando o teste é repetido após 30 dias da intervenção, melhorando bastante a acurácia do teste 30. A área sob a curva do teste no momento da admissão foi de 0,69 subindo para 0,87 na avaliação em 30 dias. Os dados desse estudo mostram que existe uma variação da função plaquetária ao longo do tempo, justificando uma nova medida em 30 dias. Não há dados sobre o valor de novas medidas após esse período. A diretriz europeia não recomenda a avaliação de função plaquetária de forma rotineira, mas reconhece que ela pode ser feita em casos selecionados 27. Ela é particularmente útil em pacientes em uso de clopidogrel, devido à alta taxa de resistência descrita, mas também pode ser feita em pacientes em uso de prasugrel ou ticagrelor. Figura 2 Curva da atividade do ADP pelo método de agregometria óptica de paciente que apresentou trombose aguda de stent. A curva azul refere-se à epinefrina, a vermelha à ADP5 (75%) e a preta à ADP10 (81%). antiagregação inadequada, apesar do uso de duas drogas antiagregantes, que apresentou trombose de stent. As curvas que correspondem à atividade das plaquetas frente à adição do agonista ADP são as de cor preta e vermelha. A curva preta representa a medida da agregação plaquetária (em percentuais) ao se adicionar ADP na concentração de 10µmol/L; e a curva vermelha corresponde à atividade das plaquetas após a adição de 5µmol/L de ADP, ambas representando o quanto do feixe de luz inicialmente projetado sobre a amostra, ao final de alguns minutos, foi capaz de ultrapassar os agregados plaquetários formados com o estímulo da adição do ADP. Ao final de 6min observa-se que a curva do ADP5 (vermelha) chegou a 75%, quando os estudos apontam que, em geral, esse valor deveria estar abaixo de 40%. Qual o melhor momento para avaliar a agregação plaquetária? A maioria dos estudos avaliou a agregação plaquetária no momento do implante do stent, entre 12h e 24h após o procedimento. Embora esses estudos tenham demonstrado que esses testes identificam o paciente sob risco de eventos, a acurácia avaliada pela curva ROC tem sido modesta, com área sob a curva variando de 0,61 a 0,8 23,29. Potencial Conflito de Interesses Dr. Humberto Villacorta Jr. é palestrante pela AstraZeneca. Dra. Aline Sterque Villacorta ministrou palestra em 2011 pelo Laboratório Richet. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Este artigo é parte da dissertação de Mestrado de Aline Sterque Villacorta em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense (UFF). Referências 1. Oliveira GM, Klein CH, Souza e Silva NA, Godoy PH, Fonseca TM. Letalidade por doenças isquêmicas do coração no Estado do Rio de Janeiro no período de 1999 a Arq Bras Cardiol. 2006;86(2): Popma JJ, Kuntz RE, Baim DS. Intervenções coronarianas e valvares percutâneas. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, eds. Braunwald: tratado de doenças cardiovasculares. Rio de Janeiro: Elsevier; p de Abreu LM, Meireles GC, Sumita MK, Forte AA, Aliaga Jdel C, Hayashi J. Late coronary thrombosis secondary to implantation of paclitaxel-eluting stent without reestenosis of conventional stents. Arq Bras Cardiol. 2007;88(5):e

9 Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Villacorta et al. 4. Stone GW, Midei M, Newman W, Sanz M, Hermiller JB, Williams J, et al.; SPIRIT III Investigators. Comparison of an everolimus-eluting stent and a paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease: a randomized trial. JAMA. 2008;299(16): Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49(24): Konkle BA, Schafer AI. Hemostasia, trombose, fibrinólise e doença cardiovascular. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, eds. Braunwald: tratado de doenças cardiovasculares. Rio de Janeiro: Elsevier; p Baigent C, Colins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. BMJ. 1998;316(7141): Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med. 1985;313(22): Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Cardiology/ American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Writting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation. 2006;113(1): Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497): Sabatine MS, Cannon CP, Gibson MC, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, et al.; CLARITY TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12): Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-stelevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10): Wright RS, Anderson JL, Adams CD, Bridges CR, Casey DE Jr, Ettinger SM, et al ACCF/AHA focused update of the Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2007 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19): Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2011;57(19): Mattos LA, Lemos Neto PA, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Sousa AG, Devito FS, et al. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia: intervenção coronária percutânea e métodos adjuntos diagnósticos em cardiologia intervencionista (II Edição, 2008). Arq Bras Cardiol. 2008;91(4 supl.1): Beinart SC, Kolm P, Veledar E, Zhang Z, Mahoney EM, Bouin O, et al. Long-term cost effectiveness of early and sustained dual oral antiplatelet therapy with clopidogrel given for up to one year after percutaneous coronary intervention results: from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46(5): Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281): Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003;107(23): Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8): Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004:109(25): Geisler T, Langer H, Wydymus M, Göhring K, Zürn C, Bigalke B, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J. 2006;27(20): Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al; GRAVITAS Investigators. Standard-vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: The GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011;305(11): Erratum in: JAMA. 2011;305(21):2174.

10 Villacorta et al. Rev Bras Cardiol. 2012;25(4): Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, Lillie E, Manoukian SV, Berger PB, et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention: a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact of Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation. 2011;124(10): Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, Price MJ, Valgimigli M, Kim HS, et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19): Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, O Donoghue M, Neumann FJ, Michelson AD, et al; PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loadingand maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007;116(25): Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20): Bonello L, Pansieri M, Mancini J, Bonello R, Maillard L, Barnay P, et al. High on-treatment platelet reactivity after prasugrel loading dose and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2011;58(5): Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23): Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11): Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcomes in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303(8): Erratum in: JAMA. 2010;303(13):1257; JAMA. 2011;305(21):2174; JAMA. 2011;305(21): Campo G, Parrinello G, Ferraresi P, Lunghi B, Tebaldi M, Miccoli M, et al. Prospective evaluation of onclopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):