Valsartan + Anlodipina

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Valsartan + Anlodipina Dose única diária é segura e eficaz na redução da pressão arterial em pacientes com diferentes graus de hipertensão 1. O tratamento com anlodipina + valsartan é eficaz no controle da pressão arterial, além de reduzir significativamente o edema periférico em pacientes hipertensivos 2. A associação candesartan + anlodipina é segura e eficaz no tratamento da redução da pressão arterial em pacientes com hipertensão leve a moderada 5.

2 Redução da pressão arterial versus tempo zero (mmhg) Redução da pressão arterial versus tempo zero (mmhg) Pressão arterial (mmhg) 2 Estudo aberto, prospectivo, multicêntrico e observacional avalia a eficácia e segurança da dose única diária de valsartan + anlodipina no cotidiano de pacientes hipertensivos 1. Neste estudo, 8336 pacientes, com idade superior a 18 anos, apresentando hipertensão arterial (pressão sistólica >14mmHg e pressão diastólica >9mmHg), foram indicadas pelo médico uma das três opções de tratamento: Grupo 1 Anlodipina 5mg/dia + Valsartan 8mg/dia Grupo 2 Anlodipina 5mg/dia + Valsartan 16mg/dia Grupo 3 Anlodipina 1mg/dia + Valsartan 16mg/dia Os pacientes foram acompanhados por um período de doze semanas, com intervalos mensais entre as visitas ao médico. A frequência cardíaca, pressão sistólica e diastólica foram mensuradas inicialmente, após um, dois e três meses e o controle da pressão arterial (<14/9mmHg) foi determinado no final do estudo. Por ser um estudo prático da vida real dos pacientes, a pressão arterial foi medida na prática de rotina, sem padronização do procedimento. A segurança foi avaliada observando os efeitos adversos durante o período do estudo. Inicialmente, a média da pressão arterial dos pacientes apresentava-se em 165/99,3mmHg; O tratamento com anlodipina/valsartan proporcionou aos pacientes redução significativa da pressão arterial (-36,3/ - 18,9mmHg, p<,1), resultando em uma pressão arterial final média de 128,7/8,4mmHg; A resposta ao tratamento foi mais evidente nos pacientes que apresentavam hipertensão mais elevada no início do estudo; A associação da anlodipina/valsartan com outros fármacos como, por exemplo, a hidroclorotiazida, apresentou redução significativa da pressão arterial (-4,1/- 19mmHg, p<,1); O controle da pressão arterial foi obtido por 77,7% dos pacientes após tratamento com anlodipina/valsartan em diferentes doses; A pressão arterial apresentou redução dosedependente após tratamento com as diferentes doses de anlodipina/valsartan. Além disso, todas as doses proporcionaram aos pacientes redução significativa da pressão arterial; Neste estudo, a combinação de anlodipina/valsartan foi bem tolerada pelos pacientes, sendo reportados efeitos adversos em 5,3% dos pacientes. A combinação da dose única diária de anlodipina/valsartan é segura e eficaz na redução da pressão arterial de maneira dose-dependente em pacientes que apresentam diferentes graus de hipertensão pressão aterial inicial (mmhg) Alteração da pressão arterial sistólica e diastólica durante o tratamento com a combinação anlodipina+valsartan ,3 p<,1 versus tempo zero Alterações da pressão arterial após doze semanas de tratamento com doses fixas de anlodipina/valsartan ,4 97,4-17, ,5 163,6-34,9 98,3-18,3 132,5 128,7 82,5 8, Semanas Pressão sistólica 172,8-41,4 5/8mg 5/16mg 1/16mg Doses estáveis de anlodipina/valsartan p<,1 versus tempo zero; (pressão sistólica); (pressão diastólica) pressão aterial inicial (mmhg) ,8-22,9 95,2-15,5 164,7-35,9 99,2-18,8 189,1-56,6 Pressão diastólica 12,4-2,6 Alteração da pressão arterial dos pacientes com diferentes graus de hipertensão após doze semanas de tratamento com anlodipina/valsartan 1. 15,7-24,1 Grau 1 Grau 2 Grau3 ( mmHg) ( mmHg) ( 18mmHg) p<,1 versus tempo zero; (pressão sistólica); (pressão diastólica).

3 Porcentagem de pacientes (%) 3 Estudo randomizado, multicêntrico e duplo-cego compara a eficácia e segurança da anlodipina/valsartan 5/16mg dose única diária versus anlodipina 1mg em pacientes hipertensivos não adequadamente controlados com anlodipina 5mg/dia 2. Neste estudo, 916 pacientes, com idade superior a 55 anos, apresentando hipertensão sistólica essencial (pressão sistólica entre 14-16mmHg), sem apresentar edema periférico foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos: Anlodipina/Valsartan 5/16mg Anlodipina 5mg 4 semanas pré-tratamento Anlodipina 1mg Anlodipina/Valsartan 5/16mg Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Semana -4 Dia 1 Randomização Semana 4 Semana 8 Semana 12 O tratamento teve duração de doze semanas. Foi avaliada a MS (pressão arterial sistólica sentada) inicialmente e após oito semanas de tratamento. Além disso, foram avaliados a MS e MS (pressão arterial diastólica sentada). Observou-se a segurança e tolerabilidade dos tratamentos, verificando o edema periférico. Após oito semanas, o tratamento com anlodipina/valsartan proporcionou aos pacientes maior redução da pressão arterial sistólica quando comparado à monoterapia com anlodipina; A pressão arterial global foi alcançada por uma maior proporção de pacientes após quatro e oito semanas de tratamento com anlodipina /valsartan quando comparada ao tratamento com anlodipina monoterapia. A incidência de edema periférico foi significativamente menor nos pacientes foram tratados com anlodipina/valsartan quando comparados aos tratados com valsartan; Após a troca do tratamento de anlodipina 1mg para anlodipina/valsartan 5/16mg, 56% dos pacientes apresentaram remissão do edema periférico, sem alteração do controle da pressão arterial; Além do edema periférico, o efeito adverso mais observado foram as dores de cabeça, ocorrendo com maior frequência no grupo tratado com anlodipina (3,2%). O tratamento com anlodipina/valsartan é eficaz no controle da pressão arterial em pacientes que não respondem adequadamente à anlodipina monoterapia, além de reduzir significativamente o edema periférico em pacientes hipertensivos p<,1 Quantidade de pacientes que apresentaram redução do edema periférico após oito semanas de tratamento com anlodipina/valsartan ou anlodipina 2. 31,1 Anlodipina/valsartan 6,6 Anlodipina Propostas Terapêuticas Cápsulas de valsartan + anlodipina Valsartan mg 1 Anlodipina...5-1mg 1 Cápsulas de valsartan + anlodipina Valsartan...16mg 2 Anlodipina...5mg 2 A combinação de anlodipina 5 a 1mg+ valsartan 16mg apresentou ser bem tolerada e com eficácia comparável ao lisinopril + hidroclorotiazida na manutenção da pressão sanguínea em pacientes com hipertensão em estágio 2 3. A combinação de anlodipina + valsartan proporciona redução significativa da pressão arterial quando comparada à monoterapia com anlodipina, valsartan ou placebo nos pacientes com hipertensão leve a moderada. A incidência de edema periférico foi significativamente menor na combinação quando se comparou às monoterapias 4.

4 mmhg 4 Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo controlado avalia a eficácia e a tolerabilidade da administração da combinação de candesartan + anlodipina no tratamento da hipertensão leve a moderada 5. Neste estudo, 444 pacientes, idade média de 56,9 (±1,6) anos, apresentando hipertensão leve a moderada, passaram por quatro semanas de washout (recebendo apenas placebo) e, posteriormente, foram randomizados em sete grupos e receberam os seguintes tratamentos: Grupo 1 Grupo 2 AML 2,5mg/dia Grupo 3 CC 4mg/dia Grupo 4 CC 4mg/dia AML 2,5mg/dia Grupo 5 Grupo 6 Grupo 7 Placebo CC=candesartan; AML=anlodipina O tratamento teve duração de doze semanas. Os pacientes administraram os diferentes tratamentos sempre pela manhã, em jejum. Foram comparadas as mudanças na pressão arterial antes e após doze semanas de tratamento. A tolerabilidade do tratamento foi avaliada baseada nos dados obtidos dos eventos adversos, sinais vitais e análise física dos pacientes. Os pacientes tratados com a combinação de candesartan 8mg/dia + anlodipina 5mg/dia apresentaram redução significativa da pressão sistólica e diastólica quando comparados aos que receberam tratamento com as mesmas doses em monoterapias (candesartan 8mg/dia ou anlodipina 5mg/dia); A combinação candesartan 4mg/dia + anlodipina 2,5mg/dia (menor dose combinada do estudo) proporcionou maior efeito anti-hipertensivo na redução da pressão sistólica dos pacientes quando comparado ao grupo placebo; Alterações na pressão sistólica e diastólica após doze semanas de tratamento com CC e/ou AML e placebo 5. 8/5 8/2,5 8/ /5 4/5 4/2,5 Placebo Grupos de tratamento (CC/AML mg) p<,1 versus com mesmas doses em monoterapias; #p=,1 versus placebo CC= candesartan / AML = anlodipina # # Pressão Diastólica Pressão sistólica O tratamento foi, em geral, bem tolerado, não apresentando diferenças significativas entre os sete grupos. Os eventos adversos mais relatados foram: nasofaringite, tonturas, dores de cabeça, alergia sazonal, inflamação do trato respiratório superior, diarreia, dor de dente, artralgia, dores nas costas, aumento da creatina fosfoquinase, da -glutamil transferase e níveis de triglicerídeos. A associação candesartan 8mg/dia + anlodipina 5mg/dia é segura e eficaz no tratamento da redução da pressão arterial sistólica e diastólica em pacientes com hipertensão leve a moderada, quando comparada às diferentes monoterapias 5. Cápsulas de candesartan + anlodipina Candesartan...8mg 5 Anlodipina...5mg 5 Propostas Terapêuticas Cápsulas de atorvastatina + anlodipina Atorvastatina...2mg 7 Anlodipina...1mg 7 Cápsulas de anlodipina + olmesartan Anlodipina...1mg 6 Olmesartan...1-4mg 6 A terapia combinada com anlodipina + atorvastatina melhora a função endotelial, aumenta os níveis de adiponectina e sensibilidade à insulina em maior extensão que a terapia isolada com estes fármacos, sendo eficaz no tratamento da hipertensão 7. Estudo randomizado investigou o efeito da associação de anlodipina + olmesartan no tratamento da hipertensão e demonstrou sua eficácia em controlar a pressão arterial, além de apresentar reduzido índice de efeitos adversos, confirmando a segurança desta associação 6.

5 Propriedades e Mecanismo de Ação 5 X Receptor AT1 Angiotensinogênio Renina Angiotensina I Angiotensina II VASOCONSTRIÇÃO VASODILATAÇÃO Crescimento e diferenciação celular Crescimento e diferenciação celular Contrabilidade cardíaca Apoptose Hipertrofia cardiovascular Hipertrofia cardiovascular Retenção de fluidos e eletrólitos Retenção de fluidos e eletrólitos ECA Receptor AT2 Valsartan 8 Os bloqueadores de receptor AT1 da angiotensina II como o valsartan promovem vasodilatação tanto arterial quanto venosa, equilibrando a pressão hidrostática no capilar periférico e, desse modo, diminuindo o extravasamento de líquidos para o interstício, produzindo redução da pressão sanguínea. Efeitos adversos do valsartan 8 - tonturas, dor de cabeça, sensação de cansaço, sintomas de gripe, dor de garganta, tosse, náuseas, diarreia, dores nas costas e articulações, visão turva, leve coceira, erupções cutâneas. Sintomas mais graves destacam-se sensação de falta de ar, inchaço, potássio elevado. Anlodipina O Anlodipina é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana deste íon para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. Possui a capacidade de dilatar as artérias coronarianas e arteríolas periféricas, aumentando a disponibilidade de oxigênio para o músculo cardíaco e reduzindo a sobrecarga no coração. Efeitos adversos mais comumente observados foram: dor de cabeça, edema, fadiga, sonolência, náusea, dor abdominal, rubor, palpitação e tontura. Dose proposta Valsartan 8-16mg/dia 1,2. Dose proposta Anlodipina 5-1mg/dia 1,2,5. Literatura Consultada 1. Karpov Y, Dongre N, Vigdorchik A, Sastravaha K. Amlodipine/valsartan single-pill combination: a prospective, observational evaluation of the real-life safety and effectiveness in the routine treatment of hypertension. Adv Ther. 212 Feb;29(2): Schrader J, Salvetti A, Calvo C, Akpinar E, Keeling L, Weisskopf M, Brunel P. The combination of amlodipine/valsartan 5/16 mg produces less peripheral oedema than amlodipine 1 mg in hypertensive patients not adequately controlled with amlodipine 5 mg. Int J Clin Pract. 29 Feb;63(2): Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S, Wernsing M, Kaczor J, Chiang YT, Yen J, Gamboa R, Fomina I. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther. 27 Feb;29(2): Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, Schneider H, Pospiech R. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 27 Apr;29(4): Rakugi H, Ogihara T, Miyata Y, Sasai K, Totsuka N. Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Combination Therapy With Candesartan Cilexetil and Amlodipine Besilate Compared With Candesartan Cilexetil Monotherapy and Amlodipine Besilate Monotherapy in Japanese Patients With Mild-to- Moderate Essential Hypertension: A Multicenter, 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study. Clin Ther. 212 Mar Punzi H, Neutel JM, Kereiakes DJ, Shojaee A, Waverczak WF, Dubiel R, Maa JF. Efficacy of amlodipine and olmesartan medoxomil in patients with hypertension: the AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reductions and Control (AZTEC) study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 21 Jun Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Park JB, Kim SJ, Koh Y, Shin EK. Additive beneficial effects of atorvastatin combined with amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension. Int J Cardiol. 211 Feb 3;146(3): Drug information Online. Acesso em: <