Pênfigo foliáceo em cão:

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1 Gabriela Silva Cesca Pênfigo foliáceo em cão: Relato e estudo de caso Curitiba/PR 2016

2 Gabriela Silva Cesca Pênfigo foliáceo em cão: Relato e estudo de caso Monografia apresentada como requisito final à obtenção do Título de Especialista no curso de Pós-Graduação Especialização em Clínica e Cirurgia de pequenos animais, do Centro de Ensino e qualificação Superior Equalis, do Centro Universitário CESMAC, orientada pelo Prof. Me. Dheywid Karlos Mattos Silva Curitiba/PR 2016

3 Gabriela Silva Cesca Pênfigo foliáceo em cão: Relato e estudo de caso Monografia apresentada como requisito final à obtenção do Título de Especialista no curso de Pós-Graduação Especialização em Clínica e Cirurgia de pequenos animais, do Centro de Ensino e qualificação Superior Equalis, do Centro Universitário CESMAC, orientada pelo Prof. Me. Dheywid Karlos Mattos Silva Curitiba, PR 20 de janeiro de 2016 Orientador Curitiba, PR 2016

4 RESUMO O pênfigo foliáceo é a doença autoimune mais comum em cães dentro do complexo pênfigo. O tratamento de escolha para as doenças autoimunes é uso de glicocorticoides associado ou não a azatioprina, dependendo da gravidade e da evolução dos sinais clínicos, sendo prescritos também antibióticos sistêmicos e tratamentos tópicos sempre que necessários. Em decorrência da alta taxa de efeitos adversos com o uso de imunossupressores, muitos cães evoluem mal clinicamente com o aparecimento de sinais sistêmicos graves, necessitando de outras terapias de suporte, internamento, e muitas vezes essas alterações diminuem significantemente a qualidade de vida dos cães ou levam seus responsáveis a optarem pela eutanásia. É de grande importância que no momento do diagnóstico seja esclarecido aos proprietários que a doença depende da participação dos responsáveis para que se tenha um sucesso no tratamento, tanto em relação à administração correta dos medicamentos quanto à rotina de retornos e realização de exames de acompanhamento. A paciente do relato foi diagnosticada com pênfigo foliáceo através de exame histopatológico e tratada com associação de glicocorticoide e azatioprina, respondeu bem inicialmente à terapia, mas evoluiu mal decorrente dos efeitos colaterais das medicações, evoluindo para óbito. Palavras chaves: doença autoimune, glicocorticoide, azatioprina.

5 LISTA DE ABREVIATURAS ALT BID DNA IV Kg L Mg Mm Mmol RNA SID TID UI VO Alanina aminotransferase Bis in die (leia-se duas vezes ao dia) Ácido desoxirribonucleico Intravenoso Quilogramas Litros Miligramas Milímetros Milimolar Ácido ribonucleico Semel in die (leia-se uma vez ao dia) Ter in die (leia-se três vezes ao dia) Unidades internacionais Via oral C Graus Celsius % Porcentagem > Acima de

6 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 5 2 REVISÃO DE LITERAURA Epiderme Camada basal Camada espinhosa Camada granular Extrato córneo Terapia com Corticóides Classificação Mecanismo de ação Importância do fígado na terapia com glicocorticoides Efeitos imunossupressores O uso de glicocorticoides na terapia de doenças autoimunes Efeitos colaterais Terapia com azatioprina Pênfigo Foliáceo Etiopatogenia Sinais clínicos Diagnóstico Tratamento 13 3 RELATO DE CASO 15 4 DISCUSSÃO 17 5 CONCLUSÃO 20

7 REFERENCIAS 21

8 5 INTRODUÇÃO O pênfigo foliáceo é a doença autoimune do complexo pênfigo mais comum em medicina veterinária (CRAIG, 2013). O primeiro relato em cães desta enfermidade ocorreu em 1977 (GOMEZ et al, 2004). A doença é caracterizada por lesões em epiderme, principalmente acometendo os desmossomos, estruturas de adesão da pele (MILLER et al, 2013). Este trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica sobre o pênfigo foliáceo canino, enfatizando as características clínicas, o tratamento e o prognóstico. Além disso, é realizado um relato de caso de um cão diagnosticado com pênfigo, seguido de uma discussão sobre as dificuldades encontradas no tratamento deste paciente.

9 6 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Epiderme A pele é o maior órgão conhecido em mamíferos e possui várias funções como formar uma barreira protetora, manter forma, auxílio no movimento, produção glandular anexa, termorregulação, estoque (eletrólitos, água, vitaminas, gordura, carboidratos, proteínas e outros), percepção sensorial, proteção imunológica, secreção, excreção e produção de vitamina D (MILLER et al, 2013). Este grande órgão é dividido em 3 camadas: a epiderme, a derme e o subcutâneo ou hipoderme. Será realizada uma breve revisão sobre a estrutura da epiderme, já que esta é a camada mais acometida no pênfigo foliáceo. A epiderme é a camada mais externa da pele e é composta por várias camadas de células, agrupadas segundo sua morfologia, forma, polaridade e estado de diferenciação dos queratinócitos (MILLER et al, 2013). As camadas da epiderme são divididas, da região mais interna para mais externa, em: camada basal, camada espinhosa, camada granular e estrato córneo. A epiderme, em cães e gatos, é fina, possuindo entre 2 a 3 camadas de células nucleadas, sem contar o extrato córneo. A epiderme possui de 0,1 a 0,5 mm de espessura na maior parte da cobertura dérmica, entretanto, existem regiões mais espessas como os coxins e o plano nasal, que podem chegar a uma espessura de 1,5 mm (MILLER et al, 2013). Existem 4 tipos celulares predominantes na epiderme. Os ceratinócitos, praticamente as células constituintes da epiderme, perfazendo 85% do total de células desta camada da pele; os melanócitos, células pigmentares sintetizadoras de tirosina; células de Langerhans, grupo de células dendríticas com função imunológica local; e células de Merkel, localizadas na camada basal, possuem tenofilamentos de ceratina e desmossomos, sua principal função é sensorial (MILLER et al, 2013) Camada Basal É a camada mais próxima da derme. Essa região é composta por uma única linha de células em forma de coluna ou cubo. A maior parte dessas células são ceratinóticos em constante proliferação, empurrando as células mais velhas no sentido externo, substituindo as células mortas da pele. As células são mantidas ligadas por filamentos de queratina K5 e K14 através de desmossomos, além disso, hemidesmossomos mantém a união entre a epiderme e a derme (MILLER et al, 2013). Os desmossomos são o principal componente de ligação na epiderme, é composto por duas partes, uma delas na membrana de uma das células e a outra, na membrana da célula vizinha (MILLER et al, 2013). Os componentes dos desmossomos são estruturados em duas placas circulares de proteínas, as placoglobinas e as desmoplaquinas, uma em cada célula. Das placas são emitidos filamentos de ligação constituídos por desmogleínas e desmocolinas, formando assim um complexo adesivo entre as células (BREIKREUTZ et al, 2009; SONNENBERG et al, 2007).

10 7 Os hemidesmossomos tem por função manter a união entre a derme e a epiderme. São complexos juncionais distribuídos ao longo da face interna dos ceratinócitos (PRIESTLEY, 1993). A união entre os ceratinócitos da epiderme e as células da derme é realizada por vários componentes como as plaqueínas, antígeno penfigóide bolhoso tipo 1 e as plaquetinas. Além dessas, fazem parte da estrutura moléculas do grupo das integrinas (LEIGH et al, 1994) Camada Espinhosa É a camada imediatamente acima da camada basal, composta pelas células filhas desta última camada (SCHWARZ et al, 1979). A camada espinhosa é fina e composta, geralmente, por duas linhas de células na maior parte da epiderme, mas torna-se muito mais espessa em regiões de coxins e plano nasal, podendo chegar até 20 linhas de células (MILLER et al, 2013). A adesão entre as células da camada espinhosa é realizada por quatro componentes aderentes: os desmossomos, hemidesmossomos, junções adesivas e adesões focais (SUTTER et al, 1997) Camada Granular Essa camada tem presença variada na epiderme, normalmente contendo até duas linhas de células, mas pode chegar até 8 linhas de células em regiões sem pelo ou no infundíbulo piloso do pelo (PRIESTLEY, 1993). As células dessa camada são achatadas e basofílicas, possuem um núcleo em forma de estrela e vários grânulos de ceratohialina basofílica no citoplasma (MILLER et al, 2013). Essa camada tem uma grande capacidade de filtrar os raios ultravioleta Extrato Córneo A camada mais externa da epiderme é o extrato córneo. Nesta camada existem células anucledas, achatadas e eosinofílicas denominadas corneócitos, essas são o ponto final da queratinização, sendo constituídas por filamentos de ceratina, proteína matriz e membrana plasmática reforçada com proteína com lipídeos de superfície associados (FREEDBERG et al, 2003). A principal função do extrato córneo é protetora, formando uma barreira biológica (MILLER et al, 2013) 2.2 Terapia com corticóides Os glicocorticóides sintéticos são também denominados anti-inflamatórios esteroidais, já mencionando um dos seus principais efeitos farmacológicos, o controle do processo inflamatório, local e sistêmico. Além desta utilização, os glicocorticóides são muito empregados no controle da atuação do sistema imunológico, dado seu potencial imunossupressor, sendo, portanto, utilizado em terapias de doenças autoimunes como o pênfigo foliáceo.

11 Classificação Os glicocorticóides podem ser classificados de acordo com o período de duração de seus efeitos em: rápido, intermediário e prolongado. Essa classificação assume como base a hidrocortisona, glicocorticóide com características farmacológicas semelhantes aos corticóides endógenos (JERICÓ & DE MARCO, 2010). A tabela 1 demonstra os principais compostos glicocorticóides, sua potência e utilização em medicina veterinária. TABELA 1 - Comparação dos principais glicocorticóides de utilidade farmacológica (tendo como padrão a hidrocortisona) Composto Afinidade por Potência Utilização farmacológica receptor glicocorticoide glicocorticoide Ação rápida Hidrocortisona 1,0 1,0 Reposição emergencial de corticoide / Controle de choque anafilático Cortisona 0,01 0,8 É convertida em hidrocortisona, possui ação inativa até a conversão Ação intermediária Prednisolona 2,2 4,0 Terapias sistêmicas antiinflamatórias e imunossupressoras crônicas. Prednisona 0,05 4,0 Inativa até sua conversão em prednisolona Metilprednisolona 11,9 5,0 Ação anti-inflamatória e imunossupressiva, quando em forma de acetato promove depósito em cães e gatos. Triancinolona 1,9 5 Ação anti-inflamatório e imunossupressiva. Relativamente mais tóxica. Ação prolongada Dexametasona 7,1 30 Terapias anti-inflamatórias e imunossupressivas agudas. Indicada em testes de supressão adrenal Betametasona 5,4 30 Semelhante à dexametasona Mecanismo de Ação FONTE: JERICÓ & DE MARCO, 2010 Os glicocorticóides interagem com a superfamília dos receptores nucleares. Esses agentes farmacológicos conseguem atravessar a membrana celular livremente, graças a sua característica lipossolúvel. No interior celular, a molécula se liga ao seu receptor no núcleo, forma-se então um complexo funcional, com exposição de um domínio de ligação com o ácido desoxirribonucleico (DNA). Este complexo (receptor-esteróide/dna) interfere na

12 9 transcrição de RNA mensageiros, tanto estimulando quanto inibindo, interferindo portanto, na produção de proteínas. É conhecido que parte dos efeitos dos glicocorticóides é devido a uma atuação inibitória com um ativador de transcrição de DNA. Este ativador, um heterodímero conhecido como AP-1, está envolvido na indução de vários genes como: do ácido araquidônico e, por consequência, da cicloxigenase; da colagenase; da interleucina 2 e dos receptores da interleucina Importância do fígado na terapia com glicocorticóides O fígado promove a inativação da maioria dos glicocorticóides, produzindo processos de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação. Vale ressaltar que no caso da prednisona, fármaco muito utilizado no controle dos sinais clínicos do pênfigo, o fígado possui a importante função de ativação farmacológica, portanto, é necessário a correta função hepática para a terapia com prednisona. O fígado contribui com 70 % da biotransformação dos corticóides, locais extrahepáticos, como os rins, também participam do processo de inativação desses compostos. A principal via de excreção dos glicocorticóides é a via renal, entretanto, parte dessas moléculas, após biotransformação, pode ser adicionada à bile e excretada pela via intestinal Efeitos imunossupressores Os glicocorticóides são utilizados na terapia do pênfigo pelo seu efeito imunomodulador. A imunidade celular é afetada pois os glicocorticóides interferem na apresentação dos antígenos aos receptores de membrana dos monócitos fagocitários. Doses farmacológicas de glicocorticóides promovem linfopenia nas espécies domésticas. Essa linfopenia deve-se a redistribuição dos linfócitos, contidos no compartimento intravascular, para os compartimentos extracelulares como linfonodos, baço, medula óssea e ducto torácico. Linfocitólise ocorre apenas em células linfoides de linhagem neoplásica. A redução dos linfócitos no compartimento intravascular promove uma diminuição da atuação dessas células no processo imunológico e inflamatório. A modulação imunológica dos glicocorticóides também ocorre de maneira indireta. As células B sofrem um processo de ativação, promovendo sua proliferação em resposta a produção de fatores de crescimento produzidos pelos linfócitos T, como a interleucina-4, os glicocorticóides inibem acentuadamente a produção desses fatores O uso de glicocorticoides na terapia de doenças autoimunes As doenças imunomediadas, como o pênfigo foleáceo, são relativamente comuns na medicina veterinária. O uso de glicocorticóides, em muitas ocasiões, é necessário para o controle dos sinais clínicos da doença de forma crônica. As doses necessárias para obter a imunossupressão podem variar de 2,2 a 6,6 mg/kg/dia por via oral de prednisona e prednisolona (JERICÓ & DE MARCO, 2010). A terapia inicia-se com uma fase de indução, que pode durar de 7 a 10 dias, mas em muitos

13 10 casos pode se estender até o momento da remissão dos sinais clínicos apresentados. Ao estabilizar o quadro clínico passa-se a uma fase de manutenção, com o objetivo de reduzir a dose dos glicocorticóides. Inicialmente, na fase de manutenção, utiliza-se a dose máxima de 2,2 mg/kg cada 24 horas nos primeiros 7 a 10 dias, após tenta-se instituir a terapia em dias alternados na menor dose efetiva possível Efeitos colaterais A utilização dos glicocorticóides normalmente atinge o objetivo do controle dos sinais clínicos do pênfigo foliáceo, mas o uso, em doses suprafisiológicos, desses fármacos promove o aparecimento de efeitos colaterais importantes, em algumas ocasiões, trazendo efeitos que dificultam a sobrevida do paciente. Os efeitos colaterais podem compreender o aparecimento de infecções recorrentes devido a ação imunossupressora, hemorragias ou perfurações gástricas, diabetes melito, pancreatite, doenças renais, insuficiência adrenal iatrogênica e hiperadrenocorticismo iatrogênico. 2.3 Terapia com azatioprina É um agente imunomodulador comumente utilizado em associação aos glicocorticóides no tratamento de doenças autoimunes. A azatioprina é um bloqueador da síntese purina, substâncias constituintes do DNA. Esse fármaco, portanto, promove a diminuição da produção de DNA, o que reflete em uma diminuição da transcrição de RNA. Esse efeito é mais importante nos linfócitos T do que em linfócitos B, mas ocorre interferência nas respostas imunológicas celulares e humorais. A azatioprina ainda, pode diminuir o número de neutrófilos e monócitos circulantes (DAGLI & LUCAS, 2010). Os efeitos colaterais mais frequentes podem envolver irritação gastrointestinal, alterações hepáticas, depressão da medula óssea, maior suscetibilidade à infecções e maior predisposição ao aparecimento de neoplasias. 2.4 Pênfigo Foliáceo O Complexo Pênfigo é um grupo de doenças autoimunes raras descrita em cães e gatos e que é comparada à doença em humanos. Dentre as doenças incluídas no Complexo Pênfigo, estão pênfigo vulvar, pênfigo vegetante, pênfigo pustular pan-epidérmico, pênfigo foliáceo, pênfigo eritematoso, pênfigo paraneoplásico, penfigóide bolhoso, sendo que em cães e gatos são mais comuns cinco tipos de pênfigo dos citados acima. Apesar da similaridade, existem diferenças significativas entre a doença de cães, gatos e humano (SCOTT et al, 2001). Dentre as doenças do complexo pênfigo, o pênfigo foliáceo é a doença autoimune mais comum nos cães (OLIVRY et al, 2009), tendo sido relatado pela primeira vez em 1977 (GOMEZ et al, 2004) Etiopatogenia O pênfigo é uma dermatose autoimune onde anticorpos são dirigidos a glicoproteínas dos desmossomos, principalmente a desmogleína, uma glicoproteína do grupo das caderinas

14 11 de moléculas de adesão, gerando a perda da adesão entre as células, processo conhecido como acantólise, gerando ceratinócitos soltos, ou células acantolíticas (AOKI et al, 2005; SCOTT et al, 2001). Desmossomos são estruturas complexas envolvidas na adesão intercelular e estão presentes no epitélio e músculo cardíaco (OLIVRY et al, 2009). Acreditava-se que o alvo dos autoanticorpos, assim como acontece no pênfigo foliáceo humano, seria a desmogleína 1, mas estudos mostram que menos de 10% dos cães acometidos foram positivos para autoanticorpo da desmogleina 1. Em um cão com autoanticorpos não reativos a desmogleína 1, foi encontrado IgG ligando-se a uma região extracelular do desmossomo do ceratinócito. A natureza dos antígenos alvos dos autoanticorpos permanece desconhecida (OLIVRY et al, 2009). Em 1986 comprovou-se que a desmogleína 1 é o autoantígeno do pênfigo foliáceo clássico e endêmico nos humanos sendo esta desmogleína uma molécula calciodependente responsável pela adesão e integridade celular (AOKI et al, 2005) Sinais Clínicos Em humanos, caracteriza-se por uma doença vesículo-bolhosa e eritematosa, enquanto que em cães caracteriza-se por uma apresentação pustular (CRAIG, 2013; SCOTT et al, 2001). As lesões principais são pústulas superficiais (MEDLEAU, 2006) mas por serem frágeis, rapidamente evoluem para sinais secundários como erosões, crostas e alopecia (OLIVRY et al, 2009; CRAIG, 2013). Há três forma de pênfigo foliáceo nos cães. A primeira é o pênfigo foliáceo canino espontâneo, onde Akita e Chow Chow parecem ser mais predispostos e a doença desenvolvese sem histórico prévio de exposição a drogas ou doenças de pele. A segunda forma, pênfigo foliáceo induzido por drogas, parece ser mais comum em Labrador e Doberman Pinscher. A terceira forma ocorre em cães com histórico de doenças crônicas de pele (prurido ou alergia) há 1 ou mais anos. Esses cães com pênfigo induzido por doença crônica de pele também foram expostos a múltiplas drogas, podendo ser ocasionalmente cães com pênfigo induzido por drogas (SCOTT et al, 2001). Lesões muito recentes consistem de máculas eritematosas que rapidamente progridem para a fase pustular e crostas (SCOTT et al, 2001). Sinais clínicos iniciam-se em face, plano nasal, narina, periocular e pina (GOMEZ et al, 2004) e depois podem se generalizar. Os pés, coxins e virilha são frequentemente afetados e raramente há lesões em cavidade oral, regiões mucocutâneas ou mucosas, ou despigmentação em narinas (CRAIG, 2013). Hiperqueratose de região plantar é comum e pode ser o único sinal em alguns cães (MEDLEAU, 2006). Simultaneamente aos sinais dermatológicos, alguns cães poderão apresentar linfadenopatia, febre, dor, prurido, anorexia, depressão (CRAIG, 2013). O pênfigo foliáceo atinge normalmente animais adultos a idosos, entre 4 e 8 anos de idade (GOMEZ et al, 2004), sendo 65% dos casos em cães com 5 anos ou menos (SCOTT et al (2001). Não há predisposição sexual segundo CRAIG (2013) mas em estudo de GOMEZ et al (2004), foi demonstrado que machos foram mais acometidos. Algumas raças são mais predispostas, como Akita, Cocker Spaniel, Husky Siberiano, Chow Chow, Pastor Alemão e Labrador (GOMEZ et al, 2004). Segundo SCOTT et al (2001) Akita, Chow Chow, Dachshunds, Doberman Pinscher, Terranova também são raças predispostas.

15 12 Grande parte dos casos são idiopáticos, mas já se sabe que pode ser decorrente do uso de medicações, picada de inseto e doenças crônica da pele (CRAIG, 2013). Fatores ambientais podem iniciar desenvolvimento de sinais clínicos em indivíduos predispostos (OLIVRY et al, 2009). Em humanos, já foi observado que pacientes que apresentaram pênfigo foliáceo endêmico eram mais expostos a picada de simulídeos, e que insetos transmissores de Leishmaniose e Doenças de Chagas também podem aumentar as chances do aparecimento da doença nos indivíduos predispostos ao pênfigo foliáceo, por um mimetismo antigênico desencadeando uma resposta autoimune (AOKI et al, 2005). Estudos demonstram que o uso de produtos tópicos antiparasiticidas podem levar ao aparecimento de lesões de pele em cães semelhantes ao pênfigo foliáceo, tanto imunologicamente quanto histologicamente. BISIKOVA et al (2014) demonstraram aparecimento de lesões semelhantes ao pênfigo foliáceo em cães após o uso de produtos à base de Fipronil + Amitraz + S-metopreno e relata que as lesões podem estar restritas ao local da aplicação (29% dos cães em seu estudo) ou em regiões distantes ao local da aplicação (71%) e que em 33% dos cães foi necessária apenas 1 aplicação do produto para o início dos sinais clínicos. OBERKIRCHNER et al (2011) relataram aparecimento de dermatose pustular acantolítica associada a utilização de Metaflumizona + Amitraz (Promeris duo), que também foi semelhante ao pênfigo foliáceo clinicamente, morfologicamente, imunologicamente, e também quanto aos resultados ao tratamento. Neste estudo, a maioria dos cães apresentaram lesões distantes ao pontos de aplicação do produto (aproximadamente 63%) e destes, a grande maioria apresentou sinais sistêmicos (apatia, anorexia, dor, febre, claudicação) e necessitou de medicação imunossupressora Diagnóstico Devem ser realizados diagnósticos diferenciais para demodicose, piodermite superficial, dermatofitose, lúpus eritematoso sistêmico, dermatose pustular subcorneana, erupção medicamentosa, dermatomiosite, dermatose responsiva a zinco, linfoma epiteliotrópico cutânea (MEDLEAU, 2006), pênfigo eritematoso, lúpus eritematoso discoide, doenças seborreicas, leishmaniose (SCOTT et al, 2001). O diagnóstico definitivo é feito baseando-se em histórico, sinais clínicos, associados a histopatologia e citologia, imunoistoquimica e imunofluorescência (SCOTT et al, 2001). Presença de pústulas em cabeça, pina e coxins podem ser indícios de que não se trata de piodermite, além da baixa resposta a antibióticos e baixas doses de corticoide (CRAIG, 2013). A citologia e imprint deverá ser realizado através de pústulas intactas ou crostas recentemente formadas e poderá ser observado presença de neutrófilos, células acantolíticas e eosinófilos (MEDLEAU, 2006). A pústulas são neutrofílicas, podendo ter presença de eosinófilos, subcorneal, intragranular e subgranular (CRAIG, 2013). As pústulas são estéreis e cultura bacteriana poderá ser positiva devido a bactérias contaminantes (MEDLEAU, 2006). Em um estudo de VAUGHAN et al (2010), 63% dos cães tinham infiltrado eosinofílico em pústulas/crostas, infundíbulo do folículo piloso ou na derme, mas não houve diferença estatística no aspecto da lesão quando comparado a cães em infiltrado eosinofílico. Segundo VAUGHAN et al (2010), cães com doenças concomitantes tem mais chance de ter infiltrado eosinofílico, não sendo atribuído as medicações utilizadas previamente ao diagnóstico do pênfigo.

16 13 A histopatologia de preferência deverá incluir pústulas intactas e apresentará pústulas/ vesículas/ fendas subcorneanas contendo neutrófilos e células acantolíticas, com quantidade variável de eosinófilos (MEDLEAU, 2006; SCOTT et al, 2001). Há possibilidade de realização de imunoistoquimica e imunofluorescência, mas são comuns resultados falsos positivos e falsos negativos (MEDLEAU, 2006) Tratamento O tratamento depende dos sinais clínicos apresentados. Casos localizados e brandos poderão ser tratados com esteróides tópicos, enquanto que lesões mais extensas necessitam de tratamento com prednisona oral. A dose de indução deverá ser mantida até a remissão dos sinais, embora a alopecia e crostas podem ainda estar presentes. Após a indução, a dose é reduzida até chegar a dias alternados (SCOTT et al, 2001). O tratamento em cães inicialmente baseia-se no uso de prednisona ou prednisolona em altas doses (2-6 mg/kg SID ou BID), tentando reduzir para 1 mg/kg em dias alternados ou a menor dose que mantenha o paciente sem recidivas dos sinais clínicos. A azatioprina pode ser usada em cães juntamente com o corticóide, na dose de 1,5-2,5 mg/kg para tentar reduzir a dose de corticóide (CRAIG, 2013) ou em situações que não houve melhora clínica significativa em 4 semanas de tratamento apenas com corticosteróide (MEDLEAU, 2006). Clorambucil, ciclosporina e ciclofosfamida também poderá ser utilizado (MEDLEAU, 2006). Segundo CRAIG (2013), ciclosporina parece ser ineficiente no tratamento do pênfigo. GOMEZ et al (2004) indicam iniciar terapia com corticóide associado a azatioprina, com a menor dose possível, para diminuir os efeitos colaterais. Segundo BISIKOVA et al (2015), o tratamento pode ser realizado com corticóide (dose acima de 2 mg/kg), corticóide + azatioprina ou azatioprina + ciclosporina. A tabela 2 mostra as doses de indução e manutenção das medicações imunossupressoras esteróides e não-esteróides. TABELA 2 - TERAPIA COM GLICOCORTICOIDES PARA DOENÇAS DE PELE AUTOIMUNE E IMUNOMEDIADAS Fármaco Dose de indução Dose de manutenção Prednisona 1-3 mg/kg VO q horas 0,5-2 mg/kg VO q 48 horas Prednisolona 1-3 mg/kg VO q horas 0,5-2 mg/kg VO q 48 horas Metilprednisolona 0,8-2,4 mg/kg VO q horas 0,4-0,8 mg/kg VO q 48 horas Triancinolona 0,1-0,3 mg/kg VO q horas 0,1-0,2 mg/kg VO q horas Dexametasona 0,1-0,2 mg/kg VO q ,05-0,1 mg/kg VO q 48- Succinato sódico de metilprednisolona terapia de pulso Dexametasona terapia de pulso horas 1 mg/kg IV por um período de 3-4 horas q 24 horas por 2-3 dias consecutivos 1 mg/kg IV uma a duas vezes com 24 horas de intervalo entre as doses. 72 horas Outro glicocorticoide em dias alternados Outro glicocorticoide em dias alternados FONTE: MEDLEAU, 2006 MODIFICADO

17 14 Tratamento com tetraciclina associada a niancinamida pode ser uma opção terapêutica no tratamento de pênfigo foliáceo, já que a remissão dos sinais clínicos é comparada ao uso de glicocorticóide com ou sem azatioprina, e apresenta menores efeitos colaterais. Entretanto, o início dos efeitos pode ocorrer em 3 a 6 semanas, necessitando muitas vezes do uso de outros agentes terapêuticos (glicocorticóides tópicos e sistêmicos) durante as primeiras semanas de tratamento (EDGINTON et al, 2011). BISIKOVA e colaboradores (2015) demonstraram que o uso de terapia em pulso com corticóide fizeram com que 61% dos cães do estudo alcançassem remissão completa do pênfigo foliáceo nas primeiras 12 semanas de tratamento, com menores efeitos colaterais. Não houve diferença estatística na sobrevivência de cães que utilizaram prednisolona com os que utilizaram prednisolona associado a azatioprina (GOMEZ et al, 2004). Não houve diferença estatística entre os cães com e sem infiltrado eosinofílico na resposta ao tratamento e no resultado final mas cães com infiltrado eosinofílico tem mais chance de ter reações adversas ao tratamento imunossupressor (VAUGHAN et al, 2010). Cães com pênfigo foliáceo, induzidos por drogas podem ter remissão da doença utilizando por pouco tempo corticoide, sem recidiva após desmame (GOMEZ et al, 2004). É reportado que crianças tem melhor resposta ao tratamento e maior tempo de vida quando comparado a adultos com pênfigo, mas isso não é observado em cães jovens quando comparados a cães adultos (GOMEZ et al, 2004). Segundo GOMEZ e colaboradores (2004), quanto maior o tempo de tratamento e maior o aparecimento de efeitos adversos, menor o tempo de sobrevivência dos cães e em seu estudo, a maioria dos cães morreram nos primeiros 10 meses de tratamento. Utilização de xampus antissépticos (a base de clorexidine ou peróxido de benzoíla) e antibióticos sistêmicos para controle de piodermite secundária até o controle do pênfigo é importante (MEDLEAU, 2006). Segundo GOMEZ e colaboradores (2004), a adição de antibióticos no início do tratamento imunossupressor teve significância na taxa de sobrevivência. Os efeitos adversos, devido ao uso crônico de corticóide, muitas vezes em altas doses, incluem poliúria, polidipsia, pancreatite, ganho de peso, perde de massa muscular, aumento da ALT, infecções recorrente de pele e bexigas e em menor frequência, insuficiência hepática, diabetes melito, calcinose cutânea, demodicose, coagulação intravascular disseminada, convulsões. Muitos desses sinais levam ao proprietário por optar por eutanásia ou os levam a descontinuar o tratamento de seus cães (GOMEZ et al, 2004).

18 15 3 RELATO DE CASO No dia 31/07/15 foi atendida em uma clínica veterinária particular na região de Curitiba um cão do sexo feminino, aproximadamente 3 anos de idade, mestiça de Doberman Pinscher, pesando 35,7 kg, não castrada. Seus proprietários relatam lesões crostosas pelo corpo, especialmente em face, muito dolorido e levemente pruriginosa de evolução de 6 meses. Relatam que paciente já havia passado por consulta em outro estabelecimento veterinário e foi diagnosticado, segundo os proprietários, uma doença dermatológica que necessitaria de glicocorticóides para seu controle, mas não foi realizado nenhum exame na época ou dito o nome da doença a eles. Na época, foi prescrito à paciente Deflazacorte que estava sendo administrado à paciente desde então. Segundo os proprietários, as lesões regrediram parcialmente mas se tentavam retirar a medicação, as lesões pioravam em questão de dias. O exame físico demonstrou lesões crostosas em plano nasal, presença de despigmentação em narina, crostas em pavilhão auricular, cabeça, periocular, membros. Havia presença de vesículas e pústulas perioculares, pescoço, dispersas em várias regiões do corpo, perivulvar. Paciente apresentava piodermite, descamação por todo corpo e segundo a proprietária o prurido era leve e mais acentuado em região de narina e já relata poliúria, polidipsia e polifagia. Paciente com febre (40 C) no momento do exame físico, linfonodos não reativos, ausculta cardiorrespiratória sem alterações, mucosa normocorada, paciente obesa. Foi realizado raspado de pele, negativo para ácaros mas não realizou-se citologia das pústulas. Realizado exame de sangue, que demonstrou alterações apenas em ALT (430UI/L) e Fosfatase Alcalina (1234 UI/L). Indicado suspender as medicações, sendo mantida apenas a dipirona (25mg/kg TID) para controle da febre e indicado histopatologia da lesão 3 dias depois, pois seria necessário sedação com paciente em jejum. No dia 03/08/15 as lesões já haviam progredido bastante, paciente estava pesando 36 kg e foi realizado sedação com propofol para coleta de amostra de pele para histopatologia, sendo coletado amostra de plano nasal, cabeça, orelha, abdome, sempre que possível sendo coletado pústulas intactas, totalizando 5 fragmentos. Neste mesmo dia, foi realizado ultrassonografia abdominal, que não demonstrou alterações, apenas leve reatividade hepática mas sem alteração em tamanho/ volume do órgão. Foi prescrito cefalexina 30 mg/kg BID, dipirona 25mg/kg TID, omeprazol 2 mg/kg SID, shampoo à base de clorexidene, pomada cicatrizante na região dos pontos da biópsia, recomendação de uso de colar elisabetano. Não foi prescrito glicocorticóide até resultado da histopatologia. No dia 06/08/15 foi recebido o resultado da histopatologia que concluiu Dermatite de interface liquenóide e intra-epidermal pustular subcorneal com acantólise, bastante compatível com pênfigo foleáceo. Havia presença de neutrófilos e eosinófilos e formação de coleções subcorneais e de crostas queratoleucocitárias nas quais se observam queratinócitos acantolíticos. Paciente retornou dia 07/08/15 e foi entregue aos proprietários o laudo da histopatologia. As lesões neste retorno estavam bem mais extensas, e paciente não podia permanecer sem colar elisabetano, pois demonstrava muito incômodo com lesões em face, e proprietária manteve o uso da dipirona pois sem a medicação paciente ficava mais apática. Foi prescrito prednisolona 2 mg/kg BID e azatioprina 2 mg/kg SID, ambas manipuladas devido ao peso da paciente. Foram mantidos a cefalexina, omeprazol, dipirona e banhos antissépticos.

19 16 No dia 12/08/15 paciente retornou para retirada dos pontos da biópsia e proprietários não haviam iniciado as medicações imunossupressoras ainda, pois demoraram a pedir a manipulação das drogas. Paciente retornou apenas no dia 01/09/15, pois havia tido piora clínica segundo proprietários e foi constatado que os mesmos pararam de forma abrupta a prednisolona manipulada, pois havia acabado e não tinham entendido que seu uso era continuo, mesmo estando esta informação presente na prescrição médica. Paciente estava apenas com azatioprina. Proprietários suspenderam também o antibiótico sem consentimento da médica veterinária. Lesões haviam regredido parcialmente, mas com a suspensão da prednisolona, as lesões retornaram, assim como a febre. Foi realizado exame de sangue, que demonstrou aumento da ALT (719 UI/L) e Fosfatase Alcalina (> 2000 UI/L) em relação ao exame anterior e o leucograma apresentou linfócitos no limite inferior da normalidade. Solicitado ao proprietário o retorno das medicações como prescritas já que os sinais clínicos haviam piorado. No dia 21/09/15 paciente retornou, sem febre, feridas bem cicatrizadas, apenas com descamação no local onde haviam crostas, sem piodermite nem prurido nas lesões, já podia ser mantida sem colar elisabetano. Ainda apresentava-se com poliúria, polidipsia, polifagia, levemente ofegante. Mantido as doses das medicações imunossupressoras e suspenso antibiótico, recomendado banhos com xampus hidratantes e hidratantes tópicos na pele, pois havia muita descamação. Solicitou-se retorno da paciente em 20 dias com expectativa de iniciar a redução da dose dos imunossupressores mas paciente retornou apenas no dia 15/10/15, com alterações clínicas como apatia, respiração ofegante, perda de apetite e hipertensão, outras avaliações físicas estavam dentro de valores de referência. Exame de sangue demonstrou intensa leucocitose com neutrofilia e monocitose, aumento da ALT (1214 UI/L), AST aumentada (279 UI/L), Fosfatase Alcalina aumentada (>2000 UI/L), Glicemia 161 mg/dl, Bilirrubina aumentada (3,5 mg/dl), Uréia baixa (6mg/dl), Creatinina baixa (0,2 mg/dl). O ultrassom abdominal demonstrou fígado severamente aumentado de tamanho (alcançando região mesogástrica) e ecogenicidade aumentada e demais órgãos dentro do padrão de normalidade. Paciente foi internada com suspeita de insuficiência hepática podendo evoluir para encefalopatia hepática. Foi realizado sondagem nasogástrica para alimentação e durante o internamento passou a apresentar taquipnéia, taquicardia, padrão respiratório abdominal e demais parâmetros dentro da normalidade. No dia 16/10/15 foi realizado hemogasometria, que demonstrou ph dentro da normalidade, hipercalemia, e apresentou diminuição de bicarbonato. Durante o internamento do dia 17/10/15 paciente estava muito apática, não se levantava, foi necessário colocação de sonda nasal para oxigenioterapia e manteve-se na alimentação via sonda nasogástrica. Demais parâmetros apresentava-se dentro da normalidade. Paciente também apresentava níveis elevados nos valores de Lactato (7,87 mmol/l) e Bilirrubina (3,7 mg/dl) e Albumina no limite inferior (2,3 g/dl). Proprietários já estavam cogitando a possibilidade de eutanásia pois não queriam suspender as medicações imunossupressoras, mesmo sabendo que paciente estava com graves efeitos colaterais. No dia 18/10/15 paciente veio à óbito.

20 17 4 DISCUSSÃO O caso relatado envolve uma paciente mestiça Doberman pinscher, corroborando com SCOTT e colaboradores (2001). Além disso, a idade da paciente é condizente com o relatado por GOMEZ e colaboradores (2004) e SCOTT e colaboradores (2001). Foi iniciado o tratamento com Deflazacorte, prescrito em outro estabelecimento veterinário, mas apesar da remissão das lesões, vale ressaltar que esta molécula de corticóide não faz parte dos tratamentos clássicos em casos de doenças auto-imunes, dando-se preferência, para prednisona ou prednisolona associada ou não a azatioprina (CRAIG, 2013). Além disso, o tratamento foi iniciado sem uma confirmação histológica, apenas pelo exame dermatológico (inspeção). É importante considerar os diagnósticos diferenciais para doenças crostosas e pustulares nas regiões afetadas, como demodicose, dermatofitose, leishmaniose, lúpus eritematoso sistêmico e discóide, piodermites superficial, doenças seborréicas (MEDLEAU, 2006; SCOTT et al, 2001), sendo que doenças auto-imunes são raras. Este caso demonstra um grande problema dentro da dermatologia veterinária. Muitos clínicos sabem que diversas lesões dermatológicas respondem bem à terapia com glicocorticóides e, portanto, muitas vezes, a terapia é prescrita antes da realização de exames diagnósticos. Além disso, não é repassado aos responsáveis os riscos inerentes ao uso contínuo dos glicocorticóides nem são recomendados exames de acompanhamento. A paciente apresentou localização e aspecto de lesões características da doença, como descrito por GOMEZ e colaboradores (2004). Entretanto, a paciente apresentou despigmentação nasal, lesão raramente observado (CRAIG, 2003). Além das lesões dermatológicas, paciente no momento da primeira consulta, já apresentava sinais de poliúria, polidipsia, poliúria e obesidade, o que pode ser decorrente do uso crônico de corticóide, já que estava sendo tratada com Deflazacorte há 6 meses. Também apresentava hipertermia e dor nas lesões, sinais comuns em casos de envolvimento sistêmico do pênfigo (CRAIG, 2003). A avaliação bioquímica do sangue demonstrou alterações em enzimas hepáticas, também ocasionado, possivelmente, pelo uso crônico de corticóides. Foi prescrito antibióticos sistêmicos e banhos antissépticos para controle da infecção bacteriana secundária, até resolução das lesões. Segundo GOMEZ e colaboradores (2004), a adição de antibióticos no início do tratamento imunossupressor teve significância na taxa de sobrevivência. O resultado histopatológico demonstrou alterações compatíveis com pênfigo foliáceo (MEDLEAU, 2006) e neste caso houve infiltrado eosinofílico (VAUGHAN et al, 2010). Confirmado o diagnóstico de pênfigo foliáceo através do exame histopatológico, fezse necessário o tratamento imunossupressor com uso de glicocorticóides associado a azatioprina. A escolha por esta associação foi realizada com o objetivo de, no futuro, diminuir a dose de glicocorticóide o máximo possível, contando com a manutenção da remissão pela azatioprina. Esta estratégia tem como base terapêutica manter a imunossupressão necessária para a manutenção da paciente com o mínimo de efeitos colaterais sistêmicos possíveis, como descrito por BISIKOVA e colaboradores (2015). Além disso, o uso da azatioprina é recomendado neste caso, pois a paciente não apresentou remissão completa em 4 semanas apenas com o uso de corticóide, como citado por MEDLEAU (2006).

21 18 Optou-se pela utilização de prednisolona (fármaco ativo) ao invés da prednisona (um pró-fármaco que necessita de metabolização hepática para ser ativado), pelo fato da paciente já apresentar alterações em enzimas hepáticas e reatividade hepática no ultrassom. Todo tratamento crônico é dependente do responsável pelo animal. Neste caso houve descontinuidade do tratamento com glicocorticóide, sem consentimento do clínico responsável, por um período de uma semana, o que foi suficiente para o retorno das lesões. Além disso, vale ressaltar que a suspensão abrupta do uso de glicocorticóides pode gerar consequências severas, como hipoadrenocorticismo iatrogênico. A importância da realização da medicação segundo a indicação foi reenfatizada para os responsáveis pelo paciente durante o retorno. Como a paciente permaneceu um período de uma semana apenas com azatioprina, mas não manteve a remissão dos sinais, foi necessário a reintrodução da terapia com glicocorticóide sistêmico, apesar do aumento de extravasamento de enzimas hepáticos avaliado em novos exames. No retorno deste segundo início de tratamento, a paciente apresentou melhora clínica em relação as lesões penfigóides, ou seja, remissão num período inferior a quatro semanas de tratamento, pode-se, portanto, dizer que o tratamento foi eficaz (MEDLEAU, 2006). Os sinais sistêmicos, no entanto, permaneciam excetuando-se a dor e a febre. A paciente evolui mal sistemicamente, iniciando sinais clínicos que ainda não haviam sido observados no caso. Em nova avaliação hematológica, a paciente apresentou alterações condizentes com a utilização crônica de glicocorticóides (GOMEZ et al, 2004). Além disso, a paciente demonstrou aumento de extravasamento de enzimas hepáticas associada à diminuição sérica de uréia e creatinina, podendo indicar insuficiência hepática. Em avaliação ultrassonográfica, foi possível observar um grande aumento do volume hepático, podendo ser esta a causa da dispnéia apresentada pela paciente, a hepatomegalia deslocando o diafragma no sentido cranial, limitando a expansão torácica e obrigando o paciente a compensar expansão com frequência. A sequência do internamento foi realizada com tratamento e manobras de manutenção da homeostase da paciente. Foi realizado exame de hemogasometria, que apesar de demonstrar ph normal, indicava diminuição de bases (base excess) e de bicarbonato, portanto, a taquipnéia pode ser compensatória a este fato (RABELO & RIBEIRO, 2012). Os níveis aumentados de lactato indicam hipoperfusão periférica (RABELO & RIBEIRO, 2012) e podem ser explicados por dois fatores neste paciente. O primeiro é a dispnéia em si. No exame de hemogasometria constatou-se que a paciente apresentava uma saturação de oxigênio de 90% (referência 95% segundo HASKINS, 2015), ou seja, não havia uma quantidade de oxigênio normal sendo transportado pelo sangue. O segundo fator que deve ser considerado, é a compressão das estruturas abdominais causada pela hepatomegalia, incluindo a compressão da veia cava abdominal e aorta caudal. Esse último fato, além de dificultar a perfusão tecidual, promove um acúmulo de líquido na região cranial do paciente, podendo aumentar valores de pressão arterial sistêmica. A paciente veio a óbito naturalmente com a piora do quadro no internamento, apesar do tratamento realizado. Os responsáveis já cogitavam a realização de eutanásia, pois havia a necessidade da descontinuidade do tratamento com os glicocorticóides, o que poderia

22 19 propiciar o reaparecimento das lesões de pele e, consequentemente, do desconforto da paciente. Este caso clínico se assemelha ao desfecho descrito por GOMEZ e colaboradores (2004), tanto em tempo de sobrevida após o tratamento, sendo que este paciente já foi atendido com 6 meses de tratamento prévio, quanto pelo fato de que as complicações decorrentes do tratamento com glicocorticóides poderem gerar dificuldade à vida, à ponto de levarem os responsáveis a requisitar a eutanásia. O tratamento de doenças crônicas em medicina veterinária é complexo, dispendioso e, em algumas situações, pode ser frustrante. O clínico é dependente dos responsáveis no tratamento, já que o uso correto das medicações melhora a sobrevida e diminui a incidência de efeitos colaterais. No caso específico do pênfigo é citado que muitos pacientes não tem um período prolongado de sobrevida ou apresentam efeitos colaterais ao tratamento severos, diminuindo a qualidade de vida (GOMEZ et al, 2004). É importante conscientizar os responsáveis sobre o tratamento no momento do diagnóstico, ressaltando a dose a ser utilizada, o período de tratamento, a importância do comparecimento nos retornos marcados e a atenção ao início de sinais clínicos durante o tratamento. A terapia com corticóides ainda é a principal arma no tratamento do pênfigo (MILLER et al, 2013), mas também é um grande limitador na sobrevida dos pacientes devido a frequente incidência de efeitos colaterais. Deve-se tomar cuidado ao utilizar novas moléculas de glicocorticóides, principalmente, pela falta de pesquisa na eficiência das moléculas no tratamento do pênfigo e da gravidade de possíveis efeitos colaterais descritos ou não descritos.

23 20 5 CONCLUSÃO As doenças auto-imunes são raras na clínica de pequenos animais sendo essencial a realização de diagnósticos diferenciais para as doenças pustulares, crostosas e descamativas nessas espécies. Raspado de pele, histopatologia e citologia são úteis nessa investigação e não se recomenda iniciar um tratamento apenas pela inspeção médica e localização das lesões. A maioria dos casos de pênfigo foliáceo tem uma evolução desfavorável, não só pela doença em si mas também pelos efeitos colaterais das medicações utilizadas. Desta forma, é importante que haja um acompanhamento clínico dos pacientes e que seja introduzido um tratamento de manutenção com as menores doses possíveis que se mantenha o quadro em remissão ou realização de associações de imunossupressores. Deve-se deixar claro aos proprietários os riscos inerentes ao tratamento e a importância de realiza-lo conforme a recomendação do médico veterinário, sem alterações ou suspensões das medicações.

24 21 REFERÊNCIAS AOKI, V.; RIVITTI, E. A.; ITO, L. M.; HANS-FILHO, G.; DIAZ, L. A. Perfil histórico da imunopatogenia do pênfigo foleáceo endêmico (fogo selvagem). Anais Brasileiros de Dermatologia. v. 80. n. 3. p BISIKOVA, P.; LINDER, K. E.; OLIVRY, T. Fipronil-amitraz-S-methoprene-triggered pemphigus foliaceus in 21 dogs: clinical, histological and immunological characteristics. Veterinary Dermatology. v. 25. p. 103-e BISIKOVA, P.; OLIVRY, T. Oral glucocorticoid pulse therapy for induction of treatment of canine pemphigus foliaceus a comparative study. Veterinary Dermatology. v. 26. p e BREIKREUTZ, D.; MIRANCEA, N; NISCHT, R. Basement membranes in skin: unique matrix structures with diverse functions? Histochemistry Cell Biology. v.132, p CRAIG, M. Disease facts: pemphigus foliaceus in the dog e cats. Companion animal. v.18, n.8, p , outubro DAGLI, M. L. Z.; LUCAS, S. R. C. Agentes antineopláciso e imunomoduladores in SPINOSA, H. S.; GORNIÁK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 5. ed Rio de Janeiro: Guanabara Kooguen, p EDGINTON, H. D.; SCOTT, D. W.; MILLER, W. H.; GRIFFIN, J. S.; ERB, H. N. Efficacy of tetracycline and niacinamide for the treatment of superficial pemphigus (pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus) in 34 dogs ( ). The Japanese Journal of Veterinary Dermatology. v.17. n. 4. p FREEDBERG, I. M.; EISEN, A. Z.; WOLFF, K.; AUSTEN, K.F.; GOLDSMITH, L. A.; KATZ, S. I. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine. New York: Global publishing, GOMEZ, S. M.; MORRIS, D. O.; ROSENBAUM, M. R.; GOLDSCHMIDT, M. H. Outcome and complications associated with treatment of pemphigus foliaceus in dogs: 43 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association. v. 224, n. 8, p , abril HASKINS, S. C. Monitoring Anesthetized Patients in GRIMM, K. A.; LAMONT, L. A.; TRANQUILLI, W. J.; GREENE, S. A.; ROBERTSON, S. A. Lumb & Jones Veterinary Anesthesia and Analgesia. 5. ed. Hoboken: Jonh Wiley and Sons, p JERICÓ, M. M.; DE MARCO, V. Anti-inflamatórios esteroidais in SPINOSA, H. S.; GORNIÁK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 5. ed Rio de Janeiro: Guanabara Kooguen, p LEIGH, I. M.; BIRGITTE, L. E.; WATT, F. M. The Keratinocyte Handbook, New York: Cambridge University Press, 1994.

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