ENCEFALOPATIA HEPÁTICA; há espaço para o uso de antibióticos pouco absorvíveis na encefalopatia episódica?

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1 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA; há espaço para o uso de antibióticos pouco absorvíveis na encefalopatia episódica? ANGELO ALVES DE MATTOS* *Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Professor do Curso de Pós-Graduação de Hepatologia da UFCSPA.

2 A encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica reversível que ocorre em pacientes com doença hepática. A cirrose afeta dois em cada 1000 adultos nos Estados Unidos da América (EUA), sendo atualmente considerada a 12ª causa de morte, com óbitos ao ano (1). O burden da HE pode ser avaliado, quando consideramos que ocorre em aproximadamente 30-45% dos cirróticos. Nos EUA em 2003 foram registradas mais de hospitalizações por EH a um custo de 932 milhões de dólares. Ressalte-se que a incidência tem aumentado nos últimos anos (2). Quando avaliamos o impacto que a EH traduz nos pacientes com cirrose podemos observar que em estudos (3,4) que acompanharam a evolução destes pacientes, a sobrevida estimada em 1 ano foi ao redor de 42%; em 3 anos de 23% e em 5 anos de 16%. Pela freqüência e pelo prognóstico que empresta aos pacientes entendemos de importância uma avaliação das medidas terapêuticas propostas no manejo da EH. Dentro do contexto do tratamento da EH a ser aqui abordado é importante que estejamos atentos à classificação atual da EH (5) onde a encefalopatia episódica pode ser subdividida em precipitada, espontânea e recorrente (dois episódios/ano). Também é relevante enfatizar que os estágios clínicos da EH ainda seguem os critérios clássicos de West Haven, onde é feita a graduação do estado mental (6).

3 Especificamente, no que tange ao tratamento, é importante que sejam ressaltadas as dificuldades de sua avaliação uma vez que há melhora da EH em 20-40% dos casos com placebo e os trials, em regra, têm um modelo metodológico inadequado e contam com um pequeno número de pacientes avaliados (7). No que se refere a antibioticoterapia, usualmente são utilizados antibióticos não absorvíveis por via oral com o racional de reduzir a flora intestinal. O antibiótico clássico utilizado é a neomicina ( mg 4x/d). O metronidazol (250mg 3-4x/d) também é outra opção. No entanto a literatura ressalta os cuidados que devemos ter quando de sua utilização, já que o primeiro pode causar oto ou nefrotoxidade (principalmente com o uso mais prolongado) e o segundo neuropatia periférica, não devendo ser usado por mais de duas semanas (8). No entanto, é baixo o grau de evidência nos estudos de EH uma vez que a maior parte dos trabalhos avalia poucos pacientes, tem um desenho metodológico inadequado e são de curta duração. A despeito disso, são referidos efeitos colaterais com as drogas em foco como, por exemplo, a nefrotoxidade causada pelos aminoglicosídeos (9,10). Ao avaliarem os benefícios dos dissacarídeos não absorvíveis em relação aos antibióticos, Als-Nielsen et al (11), em uma metanálise de 12 trials prospectivos e randomizados, encontraram um discreto benefício a favor dos antibióticos, embora não tenha havido diferença na sobrevida. A rifaximina é um outro antibiótico não absorvível (menos de 0,4% de absorção) recentemente aprovado pelo FDA (março de 2010) que pode ser utilizado de forma isolada ou com lactulose (1). Tem um mecanismo antimicrobiano seletivo por ação na síntese do DNA e parece ter poucos efeitos colaterais e um baixo risco de

4 resistência bacteriana (12) graças aos mínimos níveis plasmáticos atingidos; ao fato da resistência não ser mediada por plasmídios e sim por alteração genômica reversível (alteração do cromossoma da RNA polimerase DNA dependente) e pelo fato das bactérias resistentes terem baixa viabilidade (13,14,15). É importante lembrar que o custo nos EUA de 30 dias de tratamento da dose padrão (1100 mg/dia) gira ao redor de 1120 dólares, ao passo que o da lactulose (para uma dose de 60 ml/dia) é de 150 dólares (12). Entendemos de importância o trabalho publicado pelo grupo cooperativo espanhol dedicado ao estudo da HE (16). Estes pesquisadores compararam de forma prospectiva, randomizada e controlada a rifaximina com o lactilol no tratamento da EH aguda e apesar de mostrarem uma eficácia global semelhante entre as duas drogas, conferiram uma superioridade da rifaximina no índice de EH (níveis de amônia e EEG), concluindo que este antibiótico poderia ser uma alternativa eficaz e segura no tratamento da EH. Jiang et al compararam especificamente a rifaximina com dissacarídeos não-absorvíveis, em uma metanálise, não identificando superioridade em nenhum dos tratamentos, embora tenham demonstrado uma melhor tolerância a rifaximina (17). Estudos de fase aguda com 5 a 30 dias de duração (7 trials com 227 pacientes) comparando a rifaximina a outros antibióticos (principalmente a neomicina) demonstraram melhora da amônia em somente um trial; o índice de EH foi semelhante (1 trial) bem como a função intelectual e o status mental (5 trials), tendo-se observado melhora mais rápida do asterixis em um trial. Por outro lado, estudo de longo prazo (3-6 meses) entre a rifaximina e a neomicina (1 trial com 60 pacientes) demonstrou resultados semelhantes (12).

5 De grande relevância parece ser o estudo Bass et al (18) que avaliaram o papel na rifaximina na prevenção de novos episódios de EH. Este foi um estudo multi-cêntrico, prospectivo, randomizado e controlado com placebo com 299 pacientes em remissão de EH. Em 140 pacientes utilizaram 550 mg de rifaximina duas vezes ao dia e em 159 placebo. A avaliação foi feita por 6 meses e mais de 90% dos pacientes de ambos os grupos receberam lactulose concomitante. Avaliando por intenção de tratamento o grupo que utilizou antibioticoterapia apresentou uma redução no risco de um novo episódio de EH (22,1% X 45,9%; p<0,001), bem como de hospitalizações por EH (13,6% X 22,6%; p=0,01). Os efeitos adversos foram semelhantes em ambos os grupos, embora tenha sido referida infecção por Clostridium difficille em dois casos que utilizaram rifaximina. Em uma revisão sistemática e metanálise realizada em nosso meio (19), com o intuito de avaliar os efeitos dos antibióticos utilizados no tratamento da EH, foram avaliados ensaios clínicos randomizados publicados até novembro de Vinte e oito estudos foram incluídos, em sua maioria com limitações metodológicas. Doze compararam antibióticos a dissacarídeos nãoabsorvíveis, dez compararam diferentes regimes antibióticos e apenas dois compararam a placebo ou ausência de tratamento. Comparado aos dissacarídeos, não houve diferença em relação à mortalidade sendo que o risco de não melhorar com o tratamento foi, de forma limítrofe, inferior com o uso de antibióticos. A despeito da rifaximina apresentar superioridade frente aos aminoglicosídeos, a diferença não foi estatisticamente significativa. Conclui o autor que o nível de evidência para o benefício dos antibióticos frente aos dissacarídeos é muito baixo (GRADE - nível D) e que não há

6 superioridade estabelecida em relação aos diferentes regimes antibióticos no manejo da EH (GRADE nível D), sendo necessário um maior número de estudos. Hipócrates descreveu Aqueles que estão loucos por falta de resposta emocional são tranqüilos, mas aqueles que assim estão em decorrência da bile, são clamorosos, selvagens e não ficam tranqüilos. A despeito da HE ter sido descrita há séculos, poucos avanços foram observados sendo que, no tratamento, o que nos parece ser de maior relevância é identificar e afastar os fatores precipitantes. Assim procedendo poucos serão os casos de EH por insuficiência hepatocelular propriamente dita os quais deverão, então, ser encaminhados para transplante de fígado.

7 Bibliografia 1) Sanyal AJ, Mullen KD, Bass NM. The treatment of hepatic encephalopathy in the cirrhotic patients. Gastroenterol Hepatol 2010; 6 (4 suppl 8): ) Poordad FF. Review article: the burden of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007; ;25 (Suppl 1):3-9. 3) Ginés P, Quintero E, Arroyo V, Terés J, Bruguera M, Rimola A et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987; 7: ) Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, Rodés J. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999; 30: ) Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy--definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, Hepatology 2002; 35: ) Atterbury CE, Maddrey WC, Conn HO. Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment of acute portal-systemic encephalopathy.

8 A controlled, double-blind clinical trial. Am J Dig Dis 1978; 23: ) Shawcross D& Jalan R.. Dispelling myths in the treatment of hepatic encephalopathy. Lancet 2005; 365 (9457): ) Prakash R & Mullen KD. Mechanisms, diagnosis and management of hepatic encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 27: ) Orlandi F, Freddara U, Candelaresi MT, Morettini A, Corazza GR, Di SA et al. Comparison between neomycin and lactulose in 173 patients with hepatic encephalopathy: a randomized clinical study. Dig Dis Sci 1981; 26: ) Pedretti G, Calzetti C, Missale G, Fiaccadori F. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol 1991; 23: )Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ 2004; 328(7447): ) Bajav JS & Riggio O. Drug therapy: rifaximin. Hepatology 2010; 52: ) Brigidi P, Swennen E, Rizzello F, Bozzolasco M, Matteuzzi D. Effects of rifaximin administration on the intestinal microbiota in patients with ulcerative colitis. J Chemother 2002; 14:

9 14) DuPont HL, Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative flora and enterococci. Clin Microbiol Infect 2004;10: ) Debbia EA, Maioli E, Roveta S, Marchese A. Effects of rifaximin on bacterial virulence mechanisms at supra- and sub-inhibitory concentrations. J Chemother 2008; 20: ) Mas A, Rodés J, Sunyer L, Rodrigo L, Planas R, Vargas V et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, doubledummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003; 38: ) Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Jiang LM, Chen YP, Wang L. Rifaximin versus nonabsorbable disaccharides in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: ) Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy N Engl J Med. 2010; 25;362: ) Falavigna M. Antibióticos no tratamento da encefalopatia hepática: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados. Dissertação de Mestrado apresentada no Programa de Pós Graduação em Epidemiologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul; 2010.

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