Evolução da Síndrome de Alport em Crianças Brasileiras The Evolution of Alport Syndrome in Brazilian Children

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1 Artigo Original Evolução da Síndrome de Alport em Crianças Brasileiras The Evolution of Alport Syndrome in Brazilian Children Vera Maria Santoro Belangero 1, Liliane Cury Prattes 1, Anna Cristina Gervásio Britto 1, Eliana Mello Barison 1, Sumara Zuanazi Pinto Rigatto 1, Maria Almerinda Ribeiro Alves 2 1 Departamento de Pediatria FCM UNICAMP; 2 Departamento de Clínica Médica FCM UNICAMP, Trabalho apresentado no Congresso Brasileiro de Nefrologia, em Salvador, em setembro de RESUMO Objetivo: Apresentar a evolução de crianças com Síndrome de Alport e determinar manifestações preditivas de Insuficiência renal crônica. Material e Métodos: Revisão dos prontuários de todas as crianças com diagnóstico confirmado de S. Alport por biópsia com microscopia eletrônica. Resultados: Vinte e dois pacientes, de vinte diferentes famílias, com idade inicial de 7 ± 6.5 anos, com tempo médio de acompanhamento de 8 ± 8 anos foram estudados. A queixa mais freqüente foi de hematúria macroscópica com antecedente familiar de insuficiência renal crônica (IRC), seguida da de hematúria microscópica e antecedente familiar de hematúria. Dezenove casos tiveram evolução pôndero-estatural dentro do canal de crescimento. Hipertensão arterial e anemia somente foram detectadas nos casos com evolução para IRC e após a sua instalação. Perda auditiva neuro-sensorial foi encontrada aos 10 ± 4 anos em 09/22, sendo que todos evoluíram para IRC (p= 0,002). Proteinúria nefrótica surgiu entre oito e 12 anos de idade e somente nos casos com evolução para IRC (p= 0,002). A média do clearance de creatinina nas faixas etárias de 4 a < 8; 8 a <12; 12 a <16 e nos >= 16 anos foram respectivamente de 123,0; 107,1; 84,8 e 69,7 ml/min/1.73 m 2. Doze pacientes (seis de cada sexo) evoluíram para IRC classe IV, com idade média de 15 ± 4 anos. Conclusões: A presença de hematúria macroscópica e o aparecimento de perda auditiva neuro-sensorial e proteinúria nefrótica foram preditivos de evolução para IRC terminal. (J Bras Nefrol 2006; 28(4):192-8) Descritores: Nefrite hereditária. Alport. Crianças. ABSTRACT Objective: To present the clinical course of children with Alport Syndrome and determine predictive factors for end stage renal failure. Material e Methods: Revision of charts of patients with Alport Syndrome diagnosed by electronic microscopy of kidney biopsies. Results: Twenty-two patients, from twenty different families, mean age of 7± 6.5 years, mean follow-up of 8±8 years were studied. The most frequent finding was macroscopic hematuria in association with familiar history of chronic renal failure followed by microscopic hematuria in conjunction with familiar history of hematuria. Nineteen patients had weight and stature inside growth channel. Hypertension and anemia only were detected in patients that already had chronic renal failure. Neurosensorial hearing loss appeared at the mean age of 10 ± 4 years in 9/22, and all of them developed chronic renal failure (p=0.002). Nephrotic proteinuria appeared when children were between 8 and 12 year-old, and only in patients that developed chronic renal failure (p=0.002). The mean of creatinine clearance in ages from 4 to < 8 years, 8 to <12 years,12 to <16 years, and >= 16 yearswere respectively 123.0, 107.1, 84.8, and 69.7 ml/min/1.73 m 2. Twelve patients (six of each sex) developed class IV chronic renal failure, at a mean age of 15 ± 4 years. Conclusion: Macroscopic hematuria, neurosensorial hearing loss and nephrotic proteinuria were predictable of progression to chronic renal failure in childhood. (J Bras Nefrol 2006; 28(4):192-8) Keywords: Nephritis Hereditary. Alport. Children. Recebido em 20/07/06 / Aprovado em 18/09/06 Endereço para correspondência: Vera MS Belangero Rua Emílio Ribas 800, 1º andar , Campinas, SP Tel.: (19) vmsbelangero@sigmanet.com.br

2 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 4 - Dezembro de INTRODUÇÃO A descrição inicial da Síndrome de Alport foi feita em 1927 por A. Cecil Alport, em base a dados clínicos e epidemiológicos, estudando famílias com hematúria, insuficiência renal crônica (IRC) e surdez 1. Dentre os vários estudos sobre patogênese da SA, deve-se ressaltar o de Gerald S Spear, em 1975, que concluiu que a doença seria provavelmente causada por mutações em um gene estrutural que atuaria na composição da membrana basal do glomérulo, cristalino e ouvido médio 2. Esta idéia foi recentemente confirmada, com estudos de biologia molecular, demonstrando o envolvimento dos genes do colágeno 4 (col4). Kashtan & Michael em 1996 definiram a SA como uma alteração difusa de membranas basais 3 onde o col 4 estaria envolvido e, Jais JP et al mais recentemente (2000) a caracterizaram como uma nefrite hereditária progressiva, com alterações imuno-histoquímicas e ultraestruturais de membranas basais, associada à hipoacusia neuro-sensorial, envolvendo múltiplas mutações dos genes responsáveis pela formação das cadeias alfa 4,5. Cada molécula de col 4 é formada por um trímero de cadeias alfa, conhecendo-se 06 tipos de cadeia alfa, cujos genes se localizam no cromossomo 03 (cadeias alfa-1 e alfa-2); no cromossomo 02 (cadeias alfa-3 e alfa- 4) e no cromossomo X (cadeias alfa-5 e alfa-6) 3-6. Como todos os aspectos da molécula de colágeno são essenciais para que a membrana basal (mb) desempenhe suas funções adequadamente, a formação defeituosa do colágeno irá modificar a interação da mb com a rede de laminina, entactina, heparan sulfato e com outras glicoproteínas, promovendo defeitos de permeabilidade e estrutura da mb que podem levar à proteinúria intensa e perda da função renal 6,7. O tipo de herança mais freqüente na SA é o dominante ligado ao X (SALX), com mutações no gene da cadeia alfa 5, correspondendo de 65 a 90% dos casos em estatísticas internacionais Desde a primeira mutação descrita na SALX em 1990, até recentemente, mais de 300 tipos de mutações foram encontradas. Tanto a porcentagem de casos de SA com mutações diagnosticadas como a distribuição dos tipos de mutações têm variado bastante entre os estudos, refletindo provavelmente, características regionais, variedade na seleção dos casos, ou utilização de técnicas diversas na demonstração das mutações 4, 5, 11. Na SA autossômica-recessiva, as mutações ocorrem nos genes das cadeias alfa-3 e alfa-4. Deve-se suspeitar desta situação quando não existe história familiar de IRC e quando se observa acometimento grave e precoce no sexo feminino 6,11,12. As alterações moleculares na SA autossômica dominante ainda não estão bem esclarecidas, mas provavelmente sejam também nas cadeias alfa-3 e alfa-4 6. Clinicamente a SA se manifesta como hematúria dismórfica, macro ou microscópica associada ou não à síndrome nefrótica, insuficiência renal e com acometimento visual e auditivo, devendo-se suspeitar da doença pelos antecedentes familiares de insuficiência renal crônica e/ou hemátúria, havendo a confirmação do diagnóstico, em nosso meio, pela biópsia renal, que revela afilamento ou laminação da membrana basal glomerular na microscopia eletrônica 6,13. Fazer o diagnóstico da SA é importante não somente para a conduta do caso como para se indicar o aconselhamento genético familiar 4,5,8-10. A incidência da SA não é conhecida em nosso meio, mas dados indiretos sugerem que ela deva ser significativa, a ponto de ocorrer como causa não desprezível de IRC. A grande miscigenação, característica da formação da população brasileira, torna impredizível uma avaliação teórica. Assim, tendo em conta a falta de dados da Síndrome de Alport em nosso meio e a relevância destes encontros na prevenção da doença, o objetivo deste estudo é descrever a evolução de alguns aspectos clínicos e laboratoriais que norteiam a suspeita e o diagnóstico da síndrome, determinando os fatores de risco para a evolução para IRC. MATERIAIS E MÉTODOS Revisão de dados clínicos e laboratoriais dos prontuários de todos os pacientes com idade inicial de acompanhamento menor de 18 anos e com diagnóstico confirmado de S. Alport por biópsia com microscopia eletrônica, e que tivessem acompanhamento mínimo, no serviço, de 2 anos. Todos os pacientes foram seguidos de forma regular, com pelo menos três consultas por ano e pelo menos 2 avaliações laboratoriais por ano, com exceção da ultrassonografia abdominal para avaliação dos tamanhos renais que foi realizada de rotina, após o início da diminuição da função renal. Os dados antropométricos foram obtidos das consultas de rotina, sendo considerado para análise a evolução individual da curva de peso e estatura. Os dados laboratoriais seguiram a rotina estabelecida pelo Laboratório de Patologia Clínica do Hospital das Clínicas da FCM-Unicamp e incluíram: - Clearance de Creatinina amostra urinária de 24h e amostra sanguínea no final da coleta. A creatinina foi medida pela reação de Jaffé no Aparelho Hitachi 917 que realiza automaticamente as dosagens. - Proteinúria de 24h amostra urinária de 24h, com Método de Vermelho Pirogallol no Aparelho Cobas Mira Plus: Padrões utilizados: Proteinúria anormal maior que 150 mg/dia Proteinúria nefrótica maior que 50 mg/kg/dia As avaliações de audiometria foram realizadas pelo Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, seguindo metodologia clássica, anualmente. Foi considerado como sugestivo de lesão da Síndrome de Alport somente as perdas auditivas do tipo neuro-sensorial.

3 194 Síndrome de Alport em Crianças O tipo de herança foi determinado através da história clínica, pela realização do heredograma. As medidas da pressão arterial foram realizadas durante as consultas médicas, sendo a interpretação das medidas adequadas às proposições do Task Force de A Insuficiência Renal Crônica, classe IV é definida como aquela cujo clearance de creatinina está entre 15 e 29 ml/min/1.73m 2. O tamanho renal foi considerado pelo laudo da ultrassonografia. O projeto de pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Análise estatística Foram aplicados testes não paramétricos, sendo a Prova U de Mann-Whitney utilizada para a comparação entre os casos com e sem IRC e o teste de Wilcoxon-Gehan para as curvas de sobrevivência. Para todas as estatísticas o valor de alfa considerado foi de RESULTADOS Foram acompanhados 22 pacientes, correspondendo a 20 diferentes famílias, com idade inicial de 7 ± 6.5 anos, com tempo médio de acompanhamento de 8 ± 8 anos. Na tabela 1 são apresentadas as características gerais dos casos: Apresentação clínica e desenvolvimento pônderoestatural A queixa mais freqüente foi de hematúria macroscópica com antecedente familiar de IRC, seguida da de hematúria microscópica e antecedente familiar de hematúria, totalizando 86% de casos com antecedente familiar positivo. Todos os casos tiveram evolução pôndero-estatural dentro dos percentis de normalidade com exceção de duas meninas e um menino (protocolo 17, 18, e 19, todos com evolução precoce para IRC). (Figura 1) Evolução da função renal A média do clearance de creatinina nas faixas etárias de 4 a < 8; 8 a <12; 12 a <16 e em >= 16 anos foram respectivamente de 123.0; 107.1; 84.8 e 69.7 ml/min/1.73 m 2. Estes dados demonstram uma fase de hiperfiltração seguida de queda significativa da função Tabela 1. Apresentação dos casos de Síndrome de Alport, de acordo com o sexo, idade no início dos sintomas, queixa inicial, tipo da hematúria, tempo de seguimento, evolução para Insuficiência Renal crônica, anormalidade neuro-sensorial na audiometria e desenvolvimento de proteinúria nefrótica Paciente N do Sexo Idade de Queixa inicial Tipo de Seguimento IRC Audio- Proteiprotocolo M/F início hematúria (anos) (s/n) metria núria (anos) Nl/Anl nefrótica (s/n) AS 1 M 2 hema+afirc macro 13 S Nl S FL 2 F 3 hema saf macro 09 S Anl S SM 3 F 4 hemi+afhe micro 10 N Nl N LA 4 M 10 hema+afirc micro 05 S Anl S DA 5 F 4 hema+afirc micro 10 S Anl S AL 6 M 5 hema+afirc micro 14 S Anl S MS 7 F 11 hema+afhe micro 06 S Nl S FS 8 M 6 hemi+afirc macro 08 N Nl S JM 9 F 3 hemi saf macro 14 S Nl N LL 10 F 2 hemi+afirc macro 10 N Nl N JC 11 M 6 hemi+afhe macro 07 N Nl N CA 12 M 13 hemi+afhe macro 05 N Nl N FC 13 M 7 hema+afirc micro 11 S Anl S FO 14 M 3 hema saf micro 17 S Anl S SA 15 F 11 hemi+afhe macro 04 N Nl N CM 16 M 10 afhe macro 06 N Nl N RN 17 F 10 ed+hema+afirc macro 08 S Anl S SR 18 F 8 hema+afirc macro 09 S Anl S FL 19 M 9 ed hipoac +afir sem 11 S Anl S JS 20 M 1 hema+afirc macro 10 N Nl N AA 21 F 14 hemi+afhe micro 03 N Nl S CR 22 M 12 hemi+afirc micro 04 n Nl N Média ± SD 7 ± ± 8 M=masculino; F= Feminino; hema= hematúria macroscópica; hemi= hematúria microscópica; afir = antecedente familiar de insuficiência renal; afhe= antecedente familiar de hematúria; hema saf= hematúria sem antecedente familiar; ed=edema;hipoac=hipoacusia; Nl = normal; Anl = anormal

4 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 4 - Dezembro de após os 12 anos. A idade média de evolução para IRC classe IV foi de 15 ± 4 anos. A diminuição da função renal, presente somente durante a puberdade, foi corroborada pelo encontro de tamanho renal dentro dos parâmetros da normalidade, na ultrassonografia, até a instalação da IRC classe IV. Aparecimento de proteinúria Proteinúria anormal surgiu após os quatro anos de idade, mas de nível nefrótico somente acima dos 10 anos de idade e somente nos casos com evolução para IRC. Aparecimento da perda auditiva neuro-sensorial Perda auditiva neuro-sensorial foi encontrada ao longo do tempo em 09/22 casos, na idade de 10 ± 4 anos e somente nos casos com evolução para IRC. Aparecimento de Hipertensão arterial e Anemia Hipertensão arterial e anemia somente foram detectadas nos casos com evolução para IRC classe IV, e, somente após a sua instalação. Dados associados à evolução para IRC Dos casos que evoluíram para IRC (12/22), havia seis casos de cada sexo, não se demonstrando predomínio do sexo masculino. Aparecimento de proteinúria nefrótica, hematúria macroscópica e perda auditiva neuro-sensorial, foram significativamente associados à evolução para IRC. Não houve associação do tipo de herança com a evolução para IRC, visto que em um grande número de casos este dado não pode ser determinado (8/22): em um não havia conhecimento dos antecedentes (criança adotada); em outro não havia antecedentes sugestivos de SA e nos seis restantes poderia ser aventada a possibilidade de mais de um tipo de herança. (Figuras 3, 4 e 5) DISCUSSÃO A Síndrome de Alport não é patologia comum e os dados de incidência variam bastante na literatura internacional. Na Finlândia ocorre em 1: nascidos vivos 8, cifra bem menor que a referida em Utah onde a frequência do gene é de 1:5000 e na Suécia, de 1/17000 nascidos vivos para a SALX 9,10. A SA foi etiologia da IRC em 1 a 2% dos transplantes renais (Tx) na Europa; em 2.3% dos realizados nos EUA 1 5 e correspondeu a 2% de Tx pediátricos na Índia 1 6. Não foram encontrados dados na literatura nacional, mas a SA foi a causa da hematúria em 7% de uma casuística de 250 crianças investigadas para etiologia de hematúria 1 7. Nos registros de etiologia de transplantes renais realizados em nosso serviço no Hospital das Clínicas da FCM - Unicamp, correspondeu respectivamente a 7% e a 3% (3/76) dos transplantes renais em pacientes adultos e pediátricos, valores mais elevados Figura 1. À esquerda curva de evolução pôndero-estatural em crianças e adolescentes com S. de Alport, no sexo feminino e à direita para o sexo masculino, sendo que o círculo inclui os casos com menores percentis de estatura, utilizando-se como referências curvas de Marcondes RM, Marcondes E, Berquio R, Yunes J, 1982

5 196 Síndrome de Alport em Crianças Figura 2. Evolução da proteinúria à esquerda início de proteinúria acima de 150 mg/dia e à direita, aparecimento de proteinúria nefrótica (> 50 mg/kg/dia) em crianças e adolescentes com S. Alport, com e sem evolução para Insuficiência Renal Crônica. Figura 3. Distribuição dos casos de crianças e adolescentes com S. de Alport, de acordo com o tipo de hematúria na apresentação clínica da doença e evolução para Insuficiência Renal Crônica Figura 4. Distribuição dos casos de crianças e adolescentes com S. de Alport, de acordo com o aparecimento de perda neurosensorial e evolução para Insuficiência Renal Crônica que os relatados em outros países 9, 1 5, 1 6. Isto poderia ser justificado pela rotina do serviço em realizar microscopia eletrônica em biópsias renais, ou refletir uma incidência realmente maior da síndrome em nosso meio. É conhecido que as manifestações clínicas da SA variam desde casos com hematúria oligossintomática, mais comumente presente no sexo feminino, até casos com evolução para IRC terminal, mais freqüente no sexo masculino, devido a maior prevalência da doença com herança ligada ao cromossomo X 4-6,9-13. Na presente casuística, 12/22 casos evoluíram para IRC classe IV até a idade de 18 anos, não se observando a predominância do sexo masculino. De acordo com Jais et al o risco de haver IRC, na SA, no sexo feminino, antes da quarta década é de 12% e para o sexo masculino de 90% 4,5. No entanto estes últimos autores também salientam as grandes diferenças nos tipos de mutações e na relação fenótipogenótipo que existem entre os estudos realizados na Europa, nos EUA e no Japão, fortalecendo a idéia das diferenças regionais nas manifestações da SA. Desta forma, poder-se-ia levantar a hipótese de que em nosso meio possa existir um número menor de casos com herança ligada ao cromossomo X. Na apresentação clínica da SA houve predomínio da queixa de hematúria acrescida do antecedente familiar de IRC e/ou de hematúria, semelhante ao que é observado na literatura, devendo-se salientar a importância da pesquisa dos antecedentes familiares na investigação

6 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 4 - Dezembro de Figura 5. Distribuição dos casos de crianças e adolescentes com S. de Alport, em função da evolução para IRC e do tipo de herança rotineira de casos de hematúria, visto ser um dos dados de maior correlação com a etiologia, tanto em se tratando de hematúria glomerular como na não-glomerular 10,18. Outro aspecto relevante foi a correlação entre hematúria macroscópica e evolução para IRC, alertando para a gravidade deste sintoma, quando em presença de hematúria glomerular. Embora seja citado que hematúria macroscópica possa ocorrer em até 60% dos pacientes de sexo masculino 6, não encontramos dados sobre esta associação na SA. É importante enfatizar que as hematúrias glomerulares são frequentemente hereditárias, sendo essencial o diagnóstico etiológico para a conduta e aconselhamento genético 19. Na evolução dos casos chamou a atenção que, diferentemente da maioria das doenças renais hereditárias, que levam a retardo do desenvolvimento pônderoestatural, na SA, a maioria dos pacientes teve preservado o seu desenvolvimento, estando de acordo com a literatura 8,10. Duas meninas e um menino alcançaram valores dos percentis de peso e de estatura próximos ao P 3 e, corresponderam aos casos que tiveram IRC terminal antes da puberdade. Vale ressaltar que para os outros casos o desenvolvimento foi adequado, mesmo naqueles com proteinúria de nível nefrótico, semelhante ao observado por alguns autores 8. Proteinúria anormal foi observada em 18/22 pacientes ao longo da observação, sendo que os casos de protocolo nº -s 11, 15, 16 e 22, todos com evolução de mais de 4 anos, nunca apresentaram proteinúria anormal. Proteinúria de nível nefrótico somente foi observada a partir do 10º - ano de vida e correspondeu a um sinal preditivo de IRC. Embora haja escassos dados na literatura sobre a cronologia do aparecimento da proteinúria, proteinúria nefrótica foi associada a lesões histopatológicas mais graves 13 e risco de IRC 4-6. O aparecimento da deficiência auditiva neuro-sensorial, detectada pela audiometria, foi cronologicamente semelhante ao aparecimento da proteinúria nefrótica, surgindo aos 10 anos e também associada de forma significativa à evolução para IRC. Na literatura a respeito da especificidade da perda auditiva neuro-sensorial em indicar a evolução para IRC há autores que não aceitam esta a s s o c i a ç ã o 6 embora autores mais recentes a tenham citado 4,5. A função renal foi preservada na maioria dos casos até o final da adolescência, sendo que houve indícios de uma fase de hiperfiltração precedendo a IRC terminal (que se desenvolveu de forma abrupta, com queda média de 20 ml/min/ano). Seguindo esta mesma evolução, foi observado que hipertensão arterial e anemia somente ocorreram após o aparecimento da IRC, provavelmente como fatores secundários. Estes dados estão de acordo com uma série de casos avaliados na Finlândia por longo tempo, embora a seleção dos casos no estudo citado tenha sido feita sem biópsia renal com microscopia eletrônica 7. Os exames oftalmoscópicos de pesquisa de anormalidades foram realizados de forma muito irregular e por isto não foram computados. Pode-se concluir que o diagnóstico da SA deve ser sugerido pelos antecedentes familiares conforme é definido na literatura. Na evolução clínica, chama a atenção o elevado número de casos do sexo feminino com evolução para IRC, sugerindo um menor número de casos com herança ligada ao X, com implicações importantes quanto ao aconselhamento genético. Deve-se estar alerta para o aparecimento de hematúria macroscópica, proteinúria nefrótica e diminuição da acuidade auditiva neuro-sensorial, visto que estes sinais foram preditivos de evolução para IRC. REFERÊNCIAS 1. Feingold J, Bois E, Chompret A, Broyer M, et. al. Genetic heterogeneity of Alport syndrome. Kidney Intern 1985; 27: Spear GS. The pathology of the kidney in the Alport syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10: Kashtan CE, Michael AF. Alport Syndrome. Kidney Intern 1996; 50: Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, et al. X- linked Alport Sundrome: Natural History in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000; 11:

7 198 Síndrome de Alport em Crianças 5. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, et al. X- linked Alport syndrome: natural history and genotypephenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a European Community Alport Syndrome Concerted Action study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: Grünfeld JP, Knebelmann B, Davison AM, Cameron JS, et al. Inherited glomerular diseases: Alport s syndrome. Oxford. Oxford University Press 1998; Lemmink H, et al. Type IV collagen defects in Alport syndrome and familiar benign hematuria. Kidney Intern 1996; 50: Pajari H, et al. Alport syndrome in 78 patients: epidemiological and clinical study. Acta Paediatr ; 85: Pescucci C, Longo I, Mari F, Scala E, Bruttini M, et al. Clinical and genetic features of the Alport syndromes. G Ital Nefrol 2005; 22: Persson U, Hertz JM, Wieslander J, Segelmark M. Alport syndrome in southern Sweden. Clin Nephrol 2005; 64: Kawai S, Nomura S, Harano T, Harano K, et al. The COL4A5 gene in Japanese Alport Syndrome patients: Spectrum of mutations of all exons; The Japanese Alport Network. Kidney Intern 1996; 49: Slajpah M, Meglic A, Furlan P, Glavac D. The importance of non-invasive genetic analysis in the initial diagnostics of Alport syndrome in young patients. Pediatr Nephrol 2005; 20: White RH, Raafat F, Milford DV, Komianou F, Moghal NE. The Alport nephropathy: clinico-pathological correlations. Pediatr Nephrol 2005; 20: The Fourth Report on diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: Gregory MC, Terreros DA, Barker DF, Fain PN, et al. Alport syndrome clinical phenotypes, incidence, and pathology. Contrib Nephrol 1996; 117: Gulati S, Kumar A, Sharma RK, Gupta A, et al. Outcome of pediatric renal transplants in a developing country. Pediatr Nephrol 2004; 19: Epub 2003 Nov Perrone, HC, Moya, L, Martini Filho D, Moura LA, et al. Hematúria recorrente na infância: estudo de 250 casos. AMB Rev Assoc Med Bras 1989; 35: Libório N. Protocolo de investigação de hematúria. (Dissertação). FCM-UNICAMP Kashtan CE. Familial hematurias: what we know and what we don t. Pediatr Nephrol 2005; 20: