9 - SÍNTESE DA ACETANILIDA

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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Instituto de Química ARARAQUARA / SP 9 - SÍNTESE DA ACETANILIDA Discentes: Grupo XXV + XIV Maraina Amaral Machado Marcelo Alves Fávaro Natália Tagliacozzi Galvão Thales Reggiani de Moura Profº. Dr. José Eduardo de Oliveira

2 Salix daphnoides Cinchona Ácido Acetilsalicílico: utilizado como antiinflamatório, antipirético, analgésico e também como antiplaquetar. Salicilatos*: àcido acetilsalicílico, glicosídeos fenólicos, salicortin, salicin, ésteres de ácido salicílico e seus derivados, taninos, e outras substâncias químicas que dependem da espécie do salgueiro. Quinina (C 20 H 24 N 2 O 2 ) alcalóide de gosto amargo descoberta pelos índios Incas, possui funções antérmicas, antimaláricas e analgésicas. As primeiras observações sobre as propriedades analgésicas e antipiréticas foram feitas ainda no século XIX, quando muitas drogas alternativas estavam sendo testadas no combate à febre e no tratamento de infecções. Das folhas da Cinchona eram extraídos as quininas; os salicilatos* eram extraídos da casca do Willow(salgueiro). Como as fontes naturais começaram a ser pequenas para a grande demanda de medicamentos, novos substitutos sintéticos começaram a ser experimentados.

3 Em 1886 a acetanilida e em 1887 a fenacetina (derivado do alcatrão): duas novas drogas foram introduzidas no mercado. Em 1893 um novo composto, paracetamol, foi sintetizado: este também tinha notáveis propriedades antipiréticas e analgésicas. Em 1895 foi constatado a presença de paracetamol em pacientes que haviam ingerido fenacetina; em 1889, em pacientes que haviam ingerido acetanilida. Em 1948 Brodie e Axelrod constataram que paracetamol era o maior metabólito da fenacetina e da acetanilida. Acetanilida:(C 8 H 9 NO)amida. Nome de mercado: febrina. Finalidade: substituir os derivados da morfina. Acetominofen: atualmente é utilizado pelas indústrias farmacêuticas. Fígado FENACETINA PARACETAMOL ACETANILIDA Fígado Fenacetina: ação antipirética e analgésica. Atualmente quase deixou de ser usado devido ao seus efeitos hematológicos e nefrotoxidade. Atualmente, seu derivado, o acetominofen (N-acetil-p-amino-fenol), é utilizado na preparação de analgésicos e antipiréticos líquidos. Seus efeitos no organismo são semelhantes ao Paracetamol.

4 A acetanilida causa sérios problemas no sistema de transporte de oxigênio, nas funções medulares, hiperglicemia, irritação (erupção na pele ou mucosa nasal), resfriado, pele úmida, pulso fraco, abatimento (depressão geral). Provoca cianose se for ingerida em doses altas, deprime o coração. Em 1948, Julius Axelrod e Bernard Brodie descobriram que acetanilida provoca meta hemoglobulinemia e danos ao fígado e aos rins.

5 METAHEMOGLOBINEMIA A metahemoglobina é uma forma de hemoglobina que não liga-se ao oxigênio. Quando sua concentração é elevada nas hemácias pode ocorrer uma anemia funcional e hipoxia em tecido. Níveis elevados de metahemoglobina no sangue são causados quando os mecanismos que protegem contra o stress oxidativo no interior das hemácias são desarmados e o oxigênio carregado de íon ferroso [Fe2+] do grupo hemo da molécula de hemoglobina é oxidado para o estado férrico [Fe3+].

6 ACETANILINA ANILINA FENACETINA PARACETAMOL

7 Pode-se sintetizar a acetanilida através de uma reação de acetilação (ácido base de Lewis) de uma amina (anilina), a partir do ataque nucleofílico do grupo amino sobre a carbonila do anidrido acético, seguido de eliminação do sub-produto ácido acético. Após sua síntese, a acetanilida pode ser purificada através de uma recristalização, usando carvão ativo. De modo geral, a acetilação é uma reação que resulta na introdução de um grupo acilo (R- C=O) em um composto orgânico. Nesta reação, pode-se utilizar vários reagentes (ácidos de Lewis), dentre eles o anidrido acético que é ideal para acetilação em soluções aquosas, devido à sua baixa velocidade de hidrólise, formando um produto de alta pureza e bom rendimento.

8 Sua ação fisiológica é de um antipirético, potente analgésico e antiespasmódico, diminui a ação reflexa, contração involuntária da medula espinhal e inibe a sensibilidade dos nervos; aumenta a pressão arterial e diminui proporcionalmente o ritmo cardíaco. Também possui uma ação diurética, estimulante cerebral, muscular e vaso-motor, seu efeito analgésico não difere da aspirina, possui apenas fraca atividade antiinflamatória É um poderoso diaforético (provoca transpiração), sedativo cerebral, o pulso se torna lento e frequentemente é seguido de um sono tranquilo. Em alguns casos há tendência para desmaio, calafrios e cianose durante o período de queda da temperatura. Ela é utilizada nas inflamações de todos os tipos, febre intermitente, enxaqueca e outras formas de neuralgia; coqueluche; influenza, dores lancinantes e contrações musculares da ataxia locomota reumatismo articular e muscular agudo, hipertermia na febre tifóide.

9 ANIDRIDO ACÉTICO (ácido de Lewis). ACETANILIDA ANILINA Amina primária (base de Lewis). ÁCIDO ACÉTICO

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12 bom rendimento (consumo quase que quantitativo da anilina); baixa velocidade de hidrólise; diacetilação; alto custo.

13 + + HCl bom rendimento; reação rápida; Ácido clorídrico como produto (sal de cloridrato); Reação violenta.

14 + + H 2 O Menor custo (grande interesse comercial); Longo tempo de aquecimento (devido a grande energia de ativação); Temperatura favorece reações paralelas; Menor rendimento.

15 (...primeiramente, Química Verde Química Ambiental.) Introduzida nos E.U.A, pelo centista Mark Harrison, da universidade de Lehigh (Bethlehem PA). Tem como objetivo a nãodegradação da natureza por substâncias químicas (gerada principalmente pela indústria química) e portanto, a interferência da sociedade (antrosfera). Um químico as vezes não observa seu papel nos danos ao meio ambiente, visto que sua preocupação primordial se dá ao processo custo, viabilidade, rendimento etc. A sociedade não abre mãos dos benefícios da química. A indústria não abre mão dos lucros. Há acordo?

16 Há um acordo: lidarmos melhor com os resíduos e evitá-los na medida do possível, sem que ocorra então desperdício. Geralmente acidentes/poluição são evitados por métodos de controle/segurança e/ou sistemas de tratamento de resíduos no final do processo.

17 Há impacto econômico gerado pelos resíduos? Sim! - Gasto indevido de reagentes. - Gasto no tratamento dos resíduos*; 80% dos problemas estão em 20% do processo Como químicos, devemos nos preocupar se nossos processos gerarão resíduos desnecessários, ou até mesmo se podemos reaproveitá-los, se for necessária essa informação: isso também gera lucros! *...lembrar que temos uma força motriz chamada Legislação!

18 1. PREVENÇÃO. É mais barato evitar a formação de resíduos tóxicos do que tratá-los depois que eles são produzidos; 2.EFICIÊNCIA ATÔMICA. As metodologias sintéticas devem ser desenvolvidas de modo a incorporar o maior número possível de átomos dos reagentes no produto final; 3.SÍNTESE SEGURA. Deve-se desenvolver metodologias sintéticas que utilizam e geram substâncias com pouca ou nenhuma toxicidade à saúde humana e ao ambiente; 4.DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS SEGUROS. Deve-se buscar o desenvolvimento de produtos que após realizarem a função desejada, não causem danos ao ambiente; 5. USO DE SOLVENTES E AUXILIARES SEGUROS. A utilização de substâncias auxiliares como solventes, agentes de purificação e secantes precisa ser evitada ao máximo; quando inevitável a sua utilização, estas substâncias devem ser inócuas ou facilmente reutilizadas; 6.BUSCA PELA EFICIÊNCIA DE ENERGIA. Os impactos ambientais e econômicos causados pela geração da energia utilizada em um processo químico precisam ser considerados. É necessário o desenvolvimento de processos que ocorram à temperatura e pressão ambientes;

19 7. USO DE FONTES DE MATÉRIA-PRIMA RENOVÁVEIS. O uso de biomassa como matéria-prima deve ser priorizado no desenvolvimento de novas tecnologias e processos; 8.EVITAR A FORMAÇÃO DE DERIVADOS. Processos que envolvem intermediários com grupos bloqueadores, proteção/desproteção, ou qualquer modificação temporária da molécula por processos físicos e/ou químicos devem ser evitados; 9. CATÁLISE. O uso de catalisadores (tão seletivos quanto possível) deve ser escolhido em substituição aos reagentes estequiométricos; 10.PRODUTOS DEGRADÁVEIS. Os produtos químicos precisam ser projetados para a biocompatibilidade. Após sua utilização não deve permanecer no ambiente, degradando-se em produtos inócuos; 11.ANÁLISE EM TEMPO REAL PARA A PREVENÇÃO DA POLUIÇÃO. O monitoramento e controle em tempo real, dentro do processo, deverá ser viabilizado. A possibilidade de formação de substâncias tóxicas deverá ser detectada antes de sua geração; 12. QUÍMICA INTRINSICAMENTE SEGURA PARA A PREVENÇÃO DE ACIDENTES. A escolha das substâncias, bem como sua utilização em um processo químico, devem procurar a minimização dos riscos de acidentes, como vazamentos, incêndios e explosões.

20 Podemos ter uma ideia de qual processo é mais verde usando outras Figuras de Mérito, levando em consideração o rendimento (que também é uma figura de mérito: Economia atômica: desenvolvida de modo a incorporar o maior número possível de átomos dos reagentes no produto final. Ela concentra-se em diminuir a formação de resíduos, porem não leva em conta fatores como o solvente, riscos, consumo energético, excesso de reagentes (deslocamento do equilíbrio) e a toxicidade. Através da economia atômica e rendimento encontramos a Eficiência atômica: efic. atomica = (rendimento (%)/100) x economia

21 (Environment) E-Factor: Considera resíduos e solvente, porem o uso de grandes volumes de água compromete o valor. Deficiências do E-Factor e Economia Atômica: Não consideram toxicidade, consumo energético e Riscos EFICIÊNCIA DE CARBONO (EC): Visa o efeito estufa e aquecimento global.

22 O tampão realmente evita a protonação parcial da anilina e a subseqüente diacetilação da anilina, mas também é sabido que a diacetil anilina sofre decomposição em presença da água, formando a acetanilida e ácido acético. Os rendimentos alcançados na rota B foram comparáveis aos obtidos na rota A, no mesmo tempo de reação. Há então economia de reagentes (ácido acético glacial e acetato de sódio) e minimização de compostos no rejeito (prioritariamente ácido acético).

23 %A = P.M. do produto desejado/ P.M. das substâncias produzidas. (economia atômica) E = massas dos produtos secundários/massa do produto desejado. Quanto maior o fator E, maior a massa de rejeito gerada, e menos aceito o processo do ponto de vista ambiental. A% exprime quanto dos reagentes fora incorporado no produto segundo a equação estequiométrica, é também uma ferramenta bastante útil para uma avaliação rápida da quantidade de rejeitos que serão gerados pela reação. Os resultados obtidos indicam que é possível introduzir o conceito de economia atômica durante as aulas práticas de orgânica, podendo assim comparar as rotas de síntese na literatura e o rendimento dos processos.

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25 Acetanilida IUPAC: N-fenilacetamida Fórmula molecular: C 8 H 9 NO Características: Cristais brancos, inodoros, volátil a 95 C. Solúvel em água quente, álcool, éter, clorofórmio, acetona e benzeno. Toxicidade: Por ingestão: irritação das vias digestivas, náusea, vômito, dores abdominais, hipermotilidade intestinal, diarréia, possibilidade de hemorragia gástrica e distúrbios renais (nefrite). Por inalação: irritação das vias respiratórias, tosse, dispnéia, edemas pulmonares. Efeitos no sangue: cianose, metahemoglobinemia, possível ação anticoagulante no sangue. Poder irritante: deve ser considerado de poder irritante primário pela pele e contato com os olhos. Primeiros socorros: Contato com a pele ou olhos: Lavar com água abundante por pelo menos 10 minutos, depois deremover eventuais entes de contato. Ingestão: NÃO induza o vômito. Enxágue a boca com muita água, sem ingerir. Administre óleo de vaselina mineral medicinal, não administre leite ou gorduras. Inalação: Areje o ambiente. Remova rapidamente a vítima do local contaminado.

26 Ácido acético IUPAC: Ácido etanóico Fórmula molecular: CH 3 COOH Características: líquido incolor, de cheiro penetrante. Miscível com água, álcool, glicerol, éter, tetracloreto de carbono. Incompatível com óxidos, carbonatos, hidróxidos e fosfatos. Toxicidade: Por ingestão: pode causar corrosão da boca e do aparelho digestório. Por inalação: Exposição contínua a altas concentrações devapor do ácido pode produzir irritação no trato respiratório superior e bronquite crônica. Contato com olhos: pode causar sérios danos, culminando com a perda total da visão. Primeiros socorros: Em caso de inalação, conduzir a pessoa a um ambiente arejado. Se a respiração for Dificultada ou parar, fornecer oxigênio ou fazer respiração artificial. Não provocar o vômito. Se a vítima estiver consciente, dar clara de ovo batida para beber. Manter as pálpebras abertas e lavar bem os olhos com água. Remover roupas e sapatos contaminados e lavar o local afetado com água corrente.

27 Anidrido acético IUPAC: anidrido etanóico Fórmula molecular: C 4 H 6 O 3 Características: líquido muito refrativo, odor forte. Pouco solúvel em água, éter, álcool e clorofórmio. Toxicidade: Irritante para nariz, garganta e olhos. Causa náusea, vômito e dificuldade respiratória. Primeiros socorros: Contato com pele ou olhos: Lavar imediatamente por 15 minutos. Remover roupas, sapatos contaminados e, se possível, eventuais lentes de contato. Inalação: conduzir a pessoa a um ambiente arejado. Se a respiração for dificultada ou parar, dar oxigênio ou fazer respiração artificial. Ingestão: Não provocar o vômito. Se a vítima estiver consciente, dê um copo d água.

28 Anilina IUPAC: Aminobenzeno Fórmula molecular: C 6 H 7 N Características: Líquido oleoso, entre incolor e ligeiramente amarelo, ardente, de odor característico e volátil. Não se evapora facilmente à temperatura ambiente, sendo facilmente inflamável. É levemente solúvel em água e miscível com álcool, benzeno e clorofórmio. Toxicidade: Irritante em contato com a pele e os olhos. Venenoso se ingerida ou inalada, podendo causar náuseas e vômitos. Primeiros Socorros: Inalação: Remover para local arejado. Em caso de parada respiratória, proceder imediatamente com ventilação mecânica, eventualmente máscara de oxigênio. Contato com a pele: Lavar imediatamente com água corrente. Limpar com algodão embebido em polietilenoglicol 400. Retirar as roupas contaminadas. Contato com os olhos: Lavar imediatamente com água corrente por 15 min. Ingestão: beber muita água, provocar o vômito.

29 Tabela - Constantes físicas das substâncias SUBSTÂNCIA MASSA MOLAR (g.mol -1 ) DENSIDADE (g.ml -1 ) PONTO DE FUSÃO (ºC) PONTO DE EBULIÇÃO (ºC) Acetanilida (C 8 H 9 NO) 135,1 1, Anilina (C 6 H 7 N) 93,13 1, Anidrido Acético (C 4 H 6 O 3) 102,0 1, Ácido Acético (CH 3 COOH) 60,05 1, ,63 118

30 ATENÇÃO Anidrido acético: Deve ser neutralizado e diluído com água antes de ser descartado na pia. Anilina: Descarte em frasco específico, não podendo ser misturado com outras substâncias. Acetanilida: Descartar em um frasco especial. Para reuso em laboratório use a recristalização para purificação. Para descarte final, misture com solvente inflamável e encaminhe para incineração.

31 Filtração à pressão reduzida * Utilizada no experimento de Extração com Solventes II Secagem

32 VANTAGENS: Mais eficiente que a filtração simples, devido à maior velocidade Melhor rendimento Lavagem mais eficaz Precipitado com menos impurezas e menos solvente

33 PROCEDIMENTO: Lavar o precipitado com o menor volume possível de solvente frio (evitar solubilização) para remover possíveis traços da solução-mãe Cortar um círculo de papel de filtro (diâmetro 1 a 2 mm menor que o diâmetro interno do funil). Colocar o papel no funil para cobrir os orifícios e umedecê-lo com o solvente; Ligar a bomba de vácuo e iniciar a filtração. Terminada a filtração e antes de desligar a bomba de vácuo, abrir a torneira do frasco de segurança ou a entrada de ar entre o kitassato e o frasco de segurança.

34 Colocar o precipitado em papel de filtro absorvente sobre um vidro de relógio e cobri-lo com outro vidro, placa de Petri ou papel absorvente (para proteger de poeira). Deixar em repouso em ambiente seco (pode ser ao Sol). Levar o sólido no vidro de relógio, ainda sobre o papel, a uma estufa ou mufla (para P.F. maior que 100 C) por 30 minutos.

35 vagarosamente uma pequena porção do material em um aparato especial equipado com um termômetro. Anotar duas temperaturas: a primeira é o (a amostra começa a se liquefazer) e a segunda é o (amostra totalmente fundida). Ponto de fusão substâncias cristalinas puras: faixa estreita de temperatura (0,5-1,0ºC) Usada como critério de avaliação de pureza. Presença de impurezas alargamento dessa faixa, além de abaixar a temperatura de fusão.

36 NA CAPELA 19,40 g ( 18,00 ml ) de Anidrido Acético 120 ml de água e 15,50 g de Anilina ( em béquer de 500 ml) Adicionar Agitação constante magnética *CUIDADO Reação muito exotérmica e rápida!!! Líquido: Acetanilida (traços) + Ácido acético + Anilina (traços) Sólido : Acetanilida + impurezas Resfriar e filtrar à vácuo

37 Lavar o precipitado várias vezes com água gelada e/ou água mãe. Sólido: Acetanilida e Impurezas Filtrado: Ácido Acético, Anilina e água *Descartar em frasco específico Secar em estufa a 60 C (aproximadamente). Acetanilida seca + impurezas Pesar, determinar o rendimento e o ponto de fusão.

38 MM = 93,13 g/mol m = 15,50 g MM = 102,09 g/mol V = 18,00 ml d = 1,08 g/ml MM = 135,1 g/mol m =? MM = 60,05 g/mol Cálculo da massa de anidrido acético: d = m / V m = 1,08 x 18,00 m = 19,44 g Reagente em excesso: Reagente limitante: 93,13 g mol de Anilina 15,50 g n anilina n anilina = 0,166 mol 102,09 g mol de Anidrido 19,44 g n anidrido n anidrido = 0,190 mol

39 Cálculo do rendimento: n acetanilida = n anilina Para 100% de rendimento: n acetanilida = 0,166 mol m acetanilida = n x MM m acetanilida = 0,166 x 135,1 m acetanilida = 22,43 g 22,43 g % Massa pesada x x = % rendimento

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41 VOGEL, A. I.. Química Orgânica. 3.ed. Rio de Janeiro: USP, The Merck Index, 12º Edição. Quím. Nova, Vol. 26, No. 5, , INSERÇÃO DO CONCEITO DE ECONOMIA ATÔMICA NO PROGRAMA DE UMA DISCIPLINA DE QUÍMICA ORGÂNICA EXPERIMENTAL. Seminários dos anos anteriores; Morrison, R. T.; Boyd, R. N. Química Orgânica, 13. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, labjeduardo.iq.unesp.br Merck Index 14ª ed